Le développement de nouveaux médicaments ou traitements contre le cancer requiert des années de travail préclinique avant de se rendre aux essais cliniques et ultimement le marché. Malheureusement, la grande majorité des composés ne réussiront pas cette transition et ne démontreront pas de bénéfices en essais cliniques. Dans le but de réduire l’attrition au long du processus de développement des médicaments, la modélisation mathématique est de plus en plus utilisée dans la recherche préclinique pour investiguer et optimiser les traitements pour améliorer les probabilités de succès de thérapies potentielles. Les modèles mécanistiques visent à incorporer les mécanismes d’action d’un médicament ainsi que les interactions physiologiques et cellulaires pour approfondir notre compréhension des systèmes et des effets thérapeutiques. La dissertation suivante traite de l’implémentation the modèles mécanistique hétérogènes dans des contextes précliniques pour la recherche contre le cancer. Le second chapitre discute du cancer des cellules granulosa ovarienne and du développement d’un modèle mathématique pour investiguer le potentiel d’une thérapie combinatoire qui inclut une chimiothérapie et une immunothérapie produisant une protéine en lien avec le facteur de nécrose tumorale (TRAIL) à l’aide d’un virus oncolytique (VO). Le modèle considère les cellules tumorales à travers les stades de la mitose, l’infection de ces cellules par le VO et la pression du système immunitaire inné sur la population de cellules tumorales. Le modèle incorpore aussi des modèles pharmacocinétique/pharmacodynamie (PK/PD) pour TRAIL et le médicament chimio thérapeutique, composé activateur de procaspase-1 (PAC-1). Cela inclue un modèle PK mécanistique décrivant la liaison de TRAIL à son récepteur ainsi qu’un modèle pharmacocinétique à deux compartiments pour PAC-1 dans le but d’intégrer les deux concentrations dans une fonction d’effets combinés affectant la population de cellules cancéreuses. À travers les simulations, nous avons déterminé les doses minimales requises et le schéma posologique optimal pour PAC-1 pour minimiser la croissance tumorale. Nous avons aussi établi un scénario permettant d’éradiquer la tumeur à l’aide d’un VO possédant un taux d’infection plus grand qu’initialement testé. 4 Dans le chapitre 3, nous présentons différentes approches pour inclure la variabilité inter-individuelle dans des modèles mécanistiques et discutons de leur bénéfices et désavantages. Nous décrivons comment les modèles PK de population (PopPK) informent sur la moyenne des paramètres d’une cohorte, la variation provenant des covariables et comment cette variabilité dans les paramètres permet d’étudier différentes dynamiques à travers une population. Dans une cohorte, la variabilité peut être généré par des algorithmes en assurant que les patients virtuels générés possèdent des paramètres et des résultats réalistiques. Nous discutons aussi des cohortes in silico pouvant prédire un intervalle de résultats and de scénarios potentiels d’un traitement. Ces essais cliniques virtuels sont très utiles en pharmacologie quantitative de systèmes (QSP). Enfin, nous présentons une application d’un modèle PopPK utilisant 300 patients virtuels dans un modèle QSP pour la différentiation des cellules souches mammaires affectées par des doses d’estrogène. Nous investiguons l’effet de cette thérapie hormonale sur la différentiation cellulaire pour son application potentiel pour traiter le cancer du sein triple négatif (TNBC) puisque la prolactine a été proposée dans des modèles expérimentaux pour forcer la différentiation cellulaire des cellules cancéreuses. Notre modèle et les résultats obtenus servent de preuve de concept pour continuer la recherche des méthode pharmacologiques pour induire la différentiation des cellules souches permettant de réduire la sévérité et la plasticité des cellules cancéreuses. / Developing novel cancer drugs or therapies requires years of preclinical work before translation to clinical trials and ultimately the market. Unfortunately, an overwhelming majority of compounds will fail to make this transition and will show no benefit in trials. To reduce attrition along the drug development pipeline, mathematical modelling is increasingly used in preclinical work to investigate and optimize treatment scenarios, in the hope of improving the success rate of potential therapies. Mechanistic models aim to incorporate the mechanisms of actions of drugs and physiological/cellular interactions to provide a deeper understanding of the system and rationally investigate therapeutic effectiveness. This thesis focuses on the implementation of heterogeneous, mechanistic mathematical models in preclinical contexts in cancer drug development. The first chapter of this thesis provides an overview of mathematical oncology and the drug discovery pipeline by presenting different tumour growth models and the integration of therapeutic effect through pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) models. The second chapter of this thesis discusses granulosa cell tumour (GCT) of the ovary and the development of a mathematical model to investigate the potential of a combination therapy using a chemotherapy and an immunotherapy that produces tumour necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) through an oncolytic virus (OV). The model considers tumour cells throughout the phases of the cell cycle, the infection of these cancer cells by the OV, and the innate-immune pressure from the body. It also incorporates detailed PK/PD models for TRAIL and the chemotherapeutic drug, procaspase activating compound-1 (PAC-1). This includes a mechanistic receptor binding PK model for TRAIL as well as a two-compartment PK model for PAC-1 to properly integrate the concentrations of both compounds in the combination effect function applied to the cancer cell populations. Through simulations and hypothesis testing, we determined the minimal doses and ideal dosing regimens for PAC-1 that best controlled tumour growth. We also established how to successfully eradicate the tumour under the assumption of a much higher infection rate of the OV. 6 In the third chapter, we present different approaches to include inter-individual variability into mechanistic mathematical models, each with their own benefits and challenges. We describe how population PKs (PopPK) inform on cohort averages and variability due to covariates, and how to use this heterogeneity to recover the dynamics of drug treatment in patient populations. Variability in cohorts can also be generated through algorithms ensuring that virtual patients have realistic parameters and outcomes. We also touch upon in silico trials that help to predict a range of outcomes and treatment scenarios. These in silico clinical trials are highly valuable in quantitative system pharmacology (QSP) due to their predictive nature. Lastly, we present an application of PopPK using 300 generated patients in a QSP model for mammary stem cell differentiation under treatment with estrogen (estradiol). We investigate the effect of hormone therapy on mammary cell differentiation due to its potential application in triple negative breast cancer (TNBC), as prolactin has been proposed in experimental models to induce differentiation in TNBC stem cells. Our model and results serve as proof of concept for the continued investigation into pharmacological means of inducing stem cell differentiation to reduce cancer plasticity and severity.

An der Interpretation extrazellulärer Signale beteiligte Regulationsnetzwerke sind von zentraler Bedeutung für alle Organismen. Extrazelluläre Signale werden gewöhnlich durch enzymatische Kaskaden innerhalb weniger Minuten in den Zellkern weitergeleitet, wo sie langsame Änderungen der Genexpression bewirken und so das Schicksal der Zelle beeinflussen. Im ersten Teil der Arbeit wird durch mathematische Modellierung untersucht, wie die MAPK Kaskade Signale von der Zellmembran in den Kern weiterleitet. Es wurden Netzwerkeigenschaften herausgearbeitet, die verhindern, dass die MAPK Kaskade fälschlicherweise durch genetische Mutationen aktiviert wird. Desweiteren wurde eine versteckte positive Rückkopplungsschleife identifiziert, welche die Aktivierung der MAPK Kaskade oberhalb eines gewissen Schwellwert-Stimulus verstärkt. Der zweite Teil der Arbeit konzentriert sich darauf, wie Änderungen der Genexpression auf langsamer Zeitskala in das Signalnetzwerk rückkoppeln. Eine systematische Genexpressionsdaten-Analyse ergab, dass transkriptionelle Rückkopplung in Eukaryoten generell über Induktion kurzlebiger Signalinhibitoren geschieht. Dynamische Modellierung und experimentelle Validierung von Modellvorhersagen ergab, dass das Inhibitorprotein SnoN als zentraler negativer Feedback Regulator im TGFbeta Signalweg fungiert. Der dritte Teil der Arbeit untersucht, wie die Genexpressionsmaschinerie intrazelluläre Signale interpretiert (“dekodiert“). Eine experimentelle und theoretische Analyse der cyanobakteriellen Eisenstress-Antwort ergab, dass IsrR, eine kleine regulatorische RNA, die Genexpression auf ausreichend starke und lange Stimulation beschränkt. Des Weiteren wurde ein “Reverse Engineering“-Algorithmus auf Hochdurchsatz-RNAi-Daten angewendet, um die Topologie eines krebsrelevanten Transkriptionsfaktornetzwerks abzuleiten. Zusammenfassend wurde in dieser Dissertation gezeigt, wie mathematische Modellierung die experimentelle Analyse biologischer Systeme unterstützen kann. / Intracellular regulatory networks involved in sensing extracellular cues are crucial to all living organisms. Extracellular signals are rapidly transmitted from the cell membrane to the nucleus by activation of enzymatic cascades which ultimately elicit slow changes in gene expression, and thereby affect the cell fate. In the first part of this thesis, the Ras-MAPK cascade transducing signals from the cell membrane to the nucleus is analyzed using mathematical modeling. Model analysis reveals network properties which prevent the MAPK cascade from being inappropriately activated by mutations. Moreover, the simulations unveil a hidden positive feedback loop which ensures strong amplification of MAPK signalling once extracellular stimulation exceeds a certain threshold. The second part of the thesis focuses on how slow gene expression responses feed back into the upstream signalling network. A systematic analysis of gene expression data gathered in mammalian cells demonstrates that such transcriptional feedback generally involves induction of highly unstable signalling inhibitors, thereby establishing negative feedback regulation. Dynamic data-based modelling identifies the SnoN oncoprotein as the central negative feedback regulator in the TGFbeta signalling pathway, and corresponding model predictions are verified experimentally in SnoN-depleted cells. The third part of the thesis focuses on how intracellular signals are decoded by the downstream gene expression machinery. A combined experimental and theoretical analysis of the cyanobacterial iron stress response reveals that small non-coding RNAs allow cells to selectively respond to sufficiently strong and sustained stimuli. Finally, a reverse engineering approach is applied to derive the topology of a complex mammalian transcription factor network from high-throughput knock-down data. In conclusion, this thesis demonstrates how mathematical modelling can support experimental analysis of biological systems.

Der Stoffwechsel der Zelle besteht aus chemischen Reaktionen und Transportprozessen, deren Umsatzraten (Stoffflüsse) das Ergebnis genetischer, translationaler und metabolischer Kontrolle sind. Stoffflüsse erlauben daher wertvolle Einblicke in das interne Zellgeschehen, sind jedoch -- wenn überhaupt -- nur unter großem Aufwand experimentell bestimmbar. Ihre Vorhersage mittels mathematischer Modelle ist ebenfalls komplex; vereinfachend wird angenommen, der Stoffwechsel unterliege einer optimalen Regulation, wobei Optimalität vielfältig interpretiert wird. Die in dieser Arbeit entwickelte Methode zur Flussvorhersage basiert auf der Annahme, dass sich die Synthesewege wichtiger Metabolite im Laufe der Evolution optimiert haben und unabhängig voneinander reguliert werden. Dies ermöglicht den Organismen: 1. sich einer variierenden Umgebung schnell anzupassen und 2. Störungen und Schäden auf kleinere Teilsysteme (Module) zu begrenzen. Kern der Methode ist die Vorhersage optimaler Synthese-Module: stationärer Flusszustände, die jeweils nur einen Metaboliten synthetisieren und dabei eine vorgegebene Zielfunktion minimieren oder maximieren. Diese minimalen Flussmoden (\textit{MinModen}) sind schnell und ohne Kenntnis enzymspezifischer Parameter zu berechnen, womit sie sich auch zur systematischen Überprüfung der Synthesekapazität großer Netzwerke eignen. Durch lineare Kombination der MinModen kann das Flussgeschehen komplexer Stoffwechselleistungen abgebildet werden. Hinsichtlich verfügbarer experimenteller Daten ist die Qualität der so gewonnenen Flussvorhersagen vergleichbar mit bisherigen Konzepten, und das, obwohl die Kombination optimaler Synthesen ein suboptimales Gesamtflussgeschehen ergibt. Vorteil der MinModen-Methode ist die flexible Integration zusätzlich verfügbarer Daten. So können beispielsweise durch Berücksichtigung Freier Gibbs-Energien und recherchierter Metabolitkonzentrationsbereiche thermodynamisch zulässige Flusszustände vorhergesagt werden. / The metabolism of a cell consists of chemical transformations and transport processes. Their rates (fluxes) are the result of genetic, translational and metabolic control and therefore carry valuable information about the internal state of a cell. However, metabolic fluxes are hard to determine by experiment and are therefore subject of mathematical prediction methods. In this work, a conceptually new method for the prediction of fluxes in large scale metabolic networks is developed. The method is based on the assumption of optimally evolved synthesis pathways that are regulated independently of each other. This enables organisms: (i) to quickly adapt to a varying and complex environment and (ii) to modularly organize its metabolism in order to restrict internal disturbances and damage to smaller subsystems. The core of this method is the prediction of optimal ``synthesis-modules'''': stationary flux modes, each of which synthesizes a single metabolite while minimizing or maximizing a so-called objective function. These so-called minimal flux modes (MinModes) are rapidly calculable without knowledge of enzyme kinetics. As such they are suited for the determination of the synthesis capacity and the set of blocked reactions of large networks. Linearly combined, they allow for the representation of complex metabolic tasks. In contrast to previous approaches that optimize for the concerted accomplishment of complex metabolic tasks (e.g. biomass formation), optimizing single syntheses results in a rather suboptimal total network flux. However, with respect to available experimental data the prediction quality is comparable to previous (FBA) approaches. As major benefit, the method relies on a flexible structure that allows for the integration of diverse experimentally observed data. Here, incorporating free Gibbs-energy and metabolite concentration values enabled the prediction of thermodynamically feasible flux modes without prior restriction of flux directions.

La presente tesis estudia el desarrollo de tecnologías de separación y recuperación de aromas. Se busca obtener dos clases distintas de productos, concentrados aromáticos y bebidas parcialmente desalcoholizadas. En ambos productos se requiere una alta calidad aromática.Distintos casos de estudio se han seleccionado:i) La separación concentración del 2,4-decadienoato de etilo, aroma impacto de la pera, y ii) la separación-concentración del trans-2-hexen-1-ol, aroma impacto de los arándanos. En ambos casos, se tratan corrientes acuosas de la etapa de concentración de zumos en la indsutria. Para el estudio de la separación /concentración del aroma de pera se aplica adsorción en Carbón Activo Granular y Destilación con Membranas a Vacío, y para el aroma del arándano se selecciona la Pervaporación. Para todos estos casos se analiza el rendimiento del proceso y se desarrolla el modelo matemático obteniéndose sus principales parámetros de transporte.iii) La reducción del contenido de etanol en vino mediante Destilación Osmótica. Se ha desarrollado el modelo matemático que describe el transporte del etanol y los compuestos aromáticos. La validación del modelo y el análisis sensorial se llevaron a cabo mediante vino real. / The thesis document deals with the development of technologies for the separation and recovery of aromatic compounds. Two different kind of products are sought, aroma concentrates from fruit juices and partially de-alcoholised beverages. On both products high aromatic quality is required.Several cases of study have been selected: i) The separation of separation-concentration of ethyl E-2, Z-4-decadienoato, pear impact aroma compound, and ii) separation-concentration of E-2-hexen-1-ol, bilberries impact aroma compound. In both cases, aqueous streams to be treated in the industry would come from the juice concentration stage. The study of the separation and concentration of the pear aroma compound was made by using Adsorption onto Granular Activated Carbon and Vacuum Membrane Distillation, and for the bilberry aroma compound, Pervaporation was selected. For all of these cases of study, the performance analysis and mathematical modeling have been performed and the main transport parameters.iii) The reduction of the alcohol content of wine by Osmotic Distillation. A mathematical model describing both the ethanol and aroma compounds transport was developed. Model validation and sensorial analysis on real wine were made.

科学研究費補助金 研究種目:基盤研究(A)(1) 課題番号: 研究代表者:三井 斌友 研究期間:1996-1998年度

This thesis presents a mathematical model of the nanoporous anode within a dyesensitised solar cell (DSC). The main purpose of this work is to investigate interfacial charge transfer and charge transport within the porous anode of the DSC under both illuminated and non-illuminated conditions. Within the porous anode we consider many of the charge transfer reactions associated with the electrolyte species, adsorbed dye molecules and semiconductor electrons at the semiconductor-dye- electrolyte interface. Each reaction at this interface is modelled explicitly via an electrochemical equation, resulting in an interfacial model that consists of a coupled system of non-linear algebraic equations. We develop a general model framework for charge transfer at the semiconductor-dye-electrolyte interface and simplify this framework to produce a model based on the available interfacial kinetic data. We account for the charge transport mechanisms within the porous semiconductor and the electrolyte filled pores that constitute the anode of the DSC, through a one- dimensional model developed under steady-state conditions. The governing transport equations account for the diffusion and migration of charge species within the porous anode. The transport model consists of a coupled system of non-linear differential equations, and is coupled to the interfacial model via reaction terms within the mass-flux balance equations. An equivalent circuit model is developed to account for those components of the DSC not explicitly included in the mathematical model of the anode. To obtain solutions for our DSC mathematical model we develop code in FORTRAN for the numerical simulation of the governing equations. We additionally employ regular perturbation analysis to obtain analytic approximations to the solutions of the interfacial charge transfer model. These approximations facilitate a reduction in computation time for the coupled mathematical model with no significant loss of accuracy. To obtain predictions of the current generated by the cell we source kinetic and transport parameter values from the literature and from experimental measurements associated with the DSC commissioned for this study. The model solutions we obtain with these values correspond very favourably with experimental data measured from standard DSC configurations consisting of titanium dioxide porous films with iodide/triiodide redox couples within the electrolyte. The mathematical model within this thesis enables thorough investigation of the interfacial reactions and charge transport within the DSC.We investigate the effects of modified cell configurations on the efficiency of the cell by varying associated parameter values in our model. We find, given our model and the DSC configuration investigated, that the efficiency of the DSC is improved with increasing electron diffusion, decreasing internal resistances and with decreasing dark current. We conclude that transport within the electrolyte, as described by the model, appears to have no limiting effect on the current predicted by the model until large positive voltages. Additionally, we observe that the ultrafast injection from the excited dye molecules limits the interfacial reactions that affect the DSC current.

Cette thèse est consacrée à la modélisation mathématique de la coagulation sanguine et de la formation de thrombus dans des conditions normales et pathologiques. La coagulation sanguine est un mécanisme défensif qui empêche la perte de sang suite à la rupture des tissus endothéliaux. C'est un processus complexe qui est règlementé par différents mécanismes mécaniques et biochimiques. La formation du caillot sanguin a lieu dans l'écoulement sanguin. Dans ce contexte, l'écoulement à faible taux de cisaillement stimule la croissance du caillot tandis que la circulation sanguine à fort taux de cisaillement la limite. Les désordres qui affectent le système de coagulation du sang peuvent provoquer différentes anomalies telles que la thrombose (coagulation exagérée) ou les saignements (insuffisance de coagulation). Dans la première partie de la thèse, nous présentons un modèle mathématique de coagulation sanguine. Le modèle capture la dynamique essentielle de la croissance du caillot dans le plasma et le flux sanguin quiescent. Ce modèle peut être réduit à un modèle qui consiste en une équation de génération de thrombine et qui donne approximativement les mêmes résultats. Nous avons utilisé des simulations numériques en plus de l'analyse mathématique pour montrer l'existence de différents régimes de coagulation sanguine. Nous spécifions les conditions pour ces régimes sur différents paramètres pathophysiologiques du modèle. Ensuite, nous quantifions les effets de divers mécanismes sur la croissance du caillot comme le flux sanguin et l'agrégation plaquettaire. La partie suivante de la thèse étudie certaines des anomalies du système de coagulation sanguine. Nous commençons par étudier le développement de la thrombose chez les patients présentant une carence en antihrombine ou l'une des maladies inflammatoires. Nous déterminons le seuil de l'antithrombine qui provoque la thrombose et nous quantifions l'effet des cytokines inflammatoires sur le processus de coagulation. Puis, nous étudions la compensation de la perte du sang après un saignement en utilisant un modèle multi-échelles qui décrit en particulier l'érythropoïèse et la production de l'hémoglobine. Ensuite, nous évaluons le risque de thrombose chez les patients atteints de cancer (le myélome multiple en particulier) et le VIH en combinant les résultats du modèle de coagulation sanguine avec les produits des modèles hybrides (discret-continues) multi-échelles des systèmes physiologiques correspondants. Finalement, quelques applications cliniques possibles de la modélisation de la coagulation sanguine sont présentées. En combinant le modèle de formation du caillot avec les modèles pharmacocinétiques pharmacodynamiques (PK-PD) des médicaments anticoagulants, nous quantifions l'action de ces traitements et nous prédisons leur effet sur des patients individuels / This thesis is devoted to the mathematical modelling of blood coagulation and clot formation under flow in normal and pathological conditions. Blood coagulation is a defensive mechanism that prevents the loss of blood upon the rupture of endothelial tissues. It is a complex process that is regulated by different mechanical and biochemical mechanisms. The formation of the blood clot takes place in blood flow. In this context, low-shear flow stimulates clot growth while high-shear blood circulation limits it. The disorders that affect the blood clotting system can provoke different abnormalities such thrombosis (exaggerated clotting) or bleeding (insufficient clotting). In the first part of the thesis, we introduce a mathematical model of blood coagulation. The model captures the essential dynamics of clot growth in quiescent plasma and blood flow. The model can be reduced to a one equation model of thrombin generation that gives approximately the same results. We used both numerical simulations and mathematical investigation to show the existence of different regimes of blood coagulation. We specify the conditions of these regimes on various pathophysiological parameters of the model. Then, we quantify the effects of various mechanisms on clot growth such as blood flow and platelet aggregation. The next part of the thesis studies some of the abnormalities of the blood clotting system. We begin by investigating the development of thrombosis in patients with antihrombin deficiency and inflammatory diseases. We determine the thrombosis threshold on antithrombin and quantify the effect of inflammatory cytokines on the coagulation process. Next, we study the recovery from blood loss following bleeding using a multiscale model which focuses on erythropoiesis and hemoglobin production. Then, we evaluate the risk of thrombosis in patients with cancer (multiple myeloma in particular) and HIV by combining the blood coagulation model results with the output of hybrid multiscale models of the corresponding physiological system. Finally, possible clinical applications of the blood coagulation modelling are provided. By combining clot formation model with pharmacokinetics-pharmacodynamics (PK-PD) models of anticoagulant drugs, we quantify the action of these treatments and predict their effect on individual patients

Cette thèse porte sur la résolution de problèmes de décision séquentielle sous incertitude,modélisés sous forme de processus décisionnels de Markov (PDM) dont l’espace d’étatet d’action sont tous les deux de grande dimension. La résolution de ces problèmes avecun bon compromis entre qualité de l’approximation et passage à l’échelle est encore unchallenge. Les algorithmes de résolution dédiés à ce type de problèmes sont rares quandla dimension des deux espaces excède 30, et imposent certaines limites sur la nature desproblèmes représentables.Nous avons proposé un nouveau cadre, appelé PDMF3, ainsi que des algorithmesde résolution approchée associés. Un PDMF3 est un processus décisionnel de Markov àespace d’état et d’action factorisés (PDMF-AF) dont non seulement l’espace d’état etd’action sont factorisés mais aussi dont les politiques solutions sont contraintes à unecertaine forme factorisée, et peuvent être stochastiques. Les algorithmes que nous avonsproposés appartiennent à la famille des algorithmes de type itération de la politique etexploitent des techniques d’optimisation continue et des méthodes d’inférence dans lesmodèles graphiques. Ces algorithmes de type itération de la politique ont été validés sur un grand nombre d’expériences numériques. Pour de petits PDMF3, pour lesquels la politique globale optimale est disponible, ils fournissent des politiques solutions proches de la politique globale optimale. Pour des problèmes plus grands de la sous-classe des processus décisionnels de Markov sur graphe (PDMG), ils sont compétitifs avec des algorithmes de résolution de l’état de l’art en termes de qualité. Nous montrons aussi que nos algorithmes permettent de traiter des PDMF3 de très grande taille en dehors de la sous-classe des PDMG, sur des problèmes jouets inspirés de problèmes réels en agronomie ou écologie. L’espace d’état et d’action sont alors tous les deux de dimension 100, et de taille 2100. Dans ce cas, nous comparons la qualité des politiques retournées à celle de politiques expertes. Dans la seconde partie de la thèse, nous avons appliqué le cadre et les algorithmesproposés pour déterminer des stratégies de gestion des services écosystémiques dans unpaysage agricole. Les adventices, plantes sauvages des milieux agricoles, présentent desfonctions antagonistes, étant à la fois en compétition pour les ressources avec la cultureet à la base de réseaux trophiques dans les agroécosystèmes. Nous cherchons à explorerquelles organisations du paysage (ici composé de colza, blé et prairie) dans l’espace etdans le temps permettent de fournir en même temps des services de production (rendementen céréales, fourrage et miel), des services de régulation (régulation des populationsd’espèces adventices et de pollinisateurs sauvages) et des services culturels (conservationd’espèces adventices et de pollinisateurs sauvages). Pour cela, nous avons développé unmodèle de la dynamique des adventices et des pollinisateurs et de la fonction de récompense pour différents objectifs (production, maintien de la biodiversité ou compromisentre les services). L’espace d’état de ce PDMF3 est de taille 32100, et l’espace d’actionde taille 3100, ce qui en fait un problème de taille conséquente. La résolution de ce PDMF3 a conduit à identifier différentes organisations du paysage permettant d’atteindre différents bouquets de services écosystémiques, qui diffèrent dans la magnitude de chacune des trois classes de services écosystémiques. / This PhD thesis focuses on the resolution of problems of sequential decision makingunder uncertainty, modelled as Markov decision processes (MDP) whose state and actionspaces are both of high dimension. Resolution of these problems with a good compromisebetween quality of approximation and scaling is still a challenge. Algorithms for solvingthis type of problems are rare when the dimension of both spaces exceed 30, and imposecertain limits on the nature of the problems that can be represented.We proposed a new framework, called F3MDP, as well as associated approximateresolution algorithms. A F3MDP is a Markov decision process with factored state andaction spaces (FA-FMDP) whose solution policies are constrained to be in a certainfactored form, and can be stochastic. The algorithms we proposed belong to the familyof approximate policy iteration algorithms and make use of continuous optimisationtechniques, and inference methods for graphical models.These policy iteration algorithms have been validated on a large number of numericalexperiments. For small F3MDPs, for which the optimal global policy is available, theyprovide policy solutions that are close to the optimal global policy. For larger problemsfrom the graph-based Markov decision processes (GMDP) subclass, they are competitivewith state-of-the-art algorithms in terms of quality. We also show that our algorithmsallow to deal with F3MDPs of very large size outside the GMDP subclass, on toy problemsinspired by real problems in agronomy or ecology. The state and action spaces arethen both of dimension 100, and of size 2100. In this case, we compare the quality of thereturned policies with the one of expert policies. In the second part of the thesis, we applied the framework and the proposed algorithms to determine ecosystem services management strategies in an agricultural landscape.Weed species, ie wild plants of agricultural environments, have antagonistic functions,being at the same time in competition with the crop for resources and keystonespecies in trophic networks of agroecosystems. We seek to explore which organizationsof the landscape (here composed of oilseed rape, wheat and pasture) in space and timeallow to provide at the same time production services (production of cereals, fodder andhoney), regulation services (regulation of weed populations and wild pollinators) andcultural services (conservation of weed species and wild pollinators). We developed amodel for weeds and pollinators dynamics and for reward functions modelling differentobjectives (production, conservation of biodiversity or trade-off between services). Thestate space of this F3MDP is of size 32100, and the action space of size 3100, which meansthis F3MDP has substantial size. By solving this F3MDP, we identified various landscapeorganizations that allow to provide different sets of ecosystem services which differ inthe magnitude of each of the three classes of ecosystem services.

À travers une approche de contrôle optimal, cette thèse de doctorat propose une étude des modèles et des techniques de résolution dans un domaine d'application propre à la gestion du trafic aérien. Motivés par la croissance des flux aériens d'une part, et les développements en théorie du contrôle optimal d'autre part, ces travaux portent sur l'analyse du problème d'évitement de conflits aériens. Cette étude permet le développement de nouvelles approches et algorithmes en vue d'aider les contrôleurs aériens dans leur tâche. Ainsi, dans le cadre du trafic aérien, afin de préserver des distances minimales de sécurité entre avions, lors de phases tactiques et de configurations des vols en-route, notre recherche se focalise sur une stratégie de régulation subliminale en vitesse (variations très réduites), pour assurer la séparation entre avions, tout en conservant leur trajectoire prédéfinie. D'une part, une méthode de résolution numérique en contrôle optimal telle que la méthode directe de tir, impliquant une discrétisation totale ou partielle du problème, transforme le problème initial en un problème en programmation non linéaire de grande taille. Ce type de méthodes peut générer des problèmes d'optimisation de grande taille numériquement di_ciles à résoudre. Suivant le nombre de variables du problème, elles peuvent s'avérer trop coûteuse en termes de temps de calculs. D'autre part, les contraintes sur les variables d'états du problème posent des di_cultés de résolution, par exemple, pour l'usage d'une méthode numérique indirecte de tir. Développant les informations caractéristiques des conflits aériens, une détection et une détermination a priori des zones de conflits permettent alors la décomposition du problème présenté de contrôle optimal en sous-problèmes plus aisés à résoudre. La résolution des sous-problèmes hors-zones peut être abordée en utilisant les conditions du principe du maximum de Pontryagin, ce qui en permet une résolution e_cace. Une combinaison de méthodes numériques directes de tir et d'application des conditions du principe du maximum de Pontryagin est proposée, et des implémentations numériques valident ce type d'approche. / The purpose of this doctoral thesis is to study models and solution techniques based on optimal control approaches to address air tra_c management problems. Motivated by the growth of air tra_c volume, and by the advances in optimal control theory, this research works focus on analysing aircraft conflict avoidance problem. This study allows development of new approaches and algorithms to help air tra_c controllers. In the framework of air tra_c management, to ensure the minimum safety distances between aircraft, in tactical phases and en-route flight configurations, this thesis focusses on a subliminal velocity regulation strategy to perform the separation, while preserving the aircraft predefined trajectories. A numerical optimal control solution approach as the direct shooting method, wherein involves a total or partial discretization of the problem, transforms the initial problem into a large scale nonlinear programming problem. This kind of methods could generate large-size optimization problems which are numerically di_cult to solve. Depending on the number of variables which involved, this approaches could be too expensive in terms of computation time. Moreover, the state-variables constraints of the problem lead to numerical di_culties, e.g., considering the indirect numerical shooting method. Tailored on aircraft conflict avoidance problems, a detection and a determination of a priori conflict zones allow the decomposition of the optimal control problem into sub-problems, easier to solve than the original one. Solving the o_-zones sub-problems can be addressed using the Pontryagin maximum principle, which allows in this case directly the solution. A combination of direct numerical shooting method and application of conditions of Pontryagin's maximum principle is proposed, and numerical experiments validate this approach.

In ischaemic stroke a disruption of cerebral blood flow leads to impaired metabolism and the formation of an ischaemic penumbra in which tissue at risk of infarction is sought for clinical intervention. In stroke trials, therapeutic intervention has largely been based on perfusion-weighted measures, but these have not been shown to be good predictors of tissue outcome. The aim of this thesis was to develop analysis techniques for magnetic resonance imaging (MRI) of chemical exchange saturation transfer (CEST) in order to quantify metabolic signals associated with tissue fate in patients with acute ischaemic stroke. This included addressing robustness for clinical application, and developing quantitative tools that allow exploration of the in-vivo complexity. Tissue-level analyses were performed on a dataset of 12 patients who had been admitted to the John Radcliffe Hospital in Oxford with acute ischaemic stroke and recruited into a clinical imaging study. Further characterisation of signals was performed on stroke models and tissue phantoms. A comparative study of CEST analysis techniques established a model-based approach, Bloch-McConnell model analysis, as the most robust for measuring pH-weighted signals in a clinical setting. Repeatability was improved by isolating non-CEST effects which attenuate signals of interest. The Bloch-McConnell model was developed further to explore whether more biologically-precise quantification of CEST effects was both possible and necessary. The additional model complexity, whilst more reflective of tissue biology, diminished contrast that distinguishes tissue fate, implying the biology is more complex than pH alone. The same model complexity could be used reveal signal patterns associated with tissue outcome that were otherwise obscured by competing CEST processes when observed through simpler models. Improved quantification techniques were demonstrated which were sufficiently robust to be used on clinical data, but also provided insight into the different biological processes at work in ischaemic tissue in the early stages of the disease. The complex array of competing processes in pathological tissue has underscored a need for analysis tools adequate for investigating these effects in the context of human imaging. The trends herein identified at the tissue level support the use of quantitative CEST MRI analysis as a clinical metabolic imaging tool in the investigation of ischaemic stroke.