Thesis (M.Phil.)--Hong Kong University of Science and Technology, 2006. / Includes bibliographical references (leaves 103-111). Also available in electronic version.

Thesis (Ph.D.) - University of Queensland, 2007. / Includes bibliography.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde. Programa de Pós-Graduação em Farmácia / Made available in DSpace on 2012-10-22T15:10:12Z (GMT). No. of bitstreams: 1 225676.pdf: 2090575 bytes, checksum: 89d83a62bc80ec2e3ce2d2bf1b7968a9 (MD5)

Orientador: Silvana Andrea Molina Lima / Resumo: HENRIQUES, V. S. Uso do ipilimumabe em pacientes com melanoma metastático. 2018. 24 f. Dissertação (Mestrado em Pesquisa Clínica) – Faculdade de Medicina de Botucatu, Universidade Estadual Paulista, Botucatu, 1999. O objetivo do estudo foi elaborar um parecer técnico-científico (PTC) sobre o medicamento ipilimumabe para pacientes com melanoma metastático (MM). Foi realizada busca em 3 de agosto de 2016 e atualizada em 13 de dezembro de 2017 nas bases de dados: Cochrane, Lilacs, Embase, PubMed e outras de avaliação de tecnologias em saúde (ATS). Os resultados das bases de dados foram agrupados e descartados os estudos em duplicatas. Posteriormente, foram aplicados os critérios de elegibilidade para títulos e resumos, sendo que 59 estudos foram selecionados. Após leitura dos artigos na íntegra, foram selecionados 3 ensaios clínicos randomizados. Não foram encontrados estudos avaliando isoladamente o ipilimumabe versus dacarbazina. Desta maneira, optou-se pela inclusão de três ensaios clínicos randomizados, sendo que um deles (Hersh, 2011) analisou a tecnologia ipilimumabe associada ao dacarbazina e ipilimumabe sozinho, e dois outros estudos (Robert, 2011 e Maio, 2015) analisaram a tecnologia ipilimumabe associada ao dacarbazina e dacarbazina associada ao placebo para até 3 anos de acompanhamento, e 5 anos para os desfechos de sobrevida, mortalidade e eventos adversos. Os autores não encontraram evidências científicas sobre o medicamento ipilimumabe isolado para tratamento do me... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: HENRIQUES, V. S. The use of ipilimumab in patients with metastatic melanoma. 2018. 24 f. Thesis (Master’s Program in Clinical Research) – Faculty of Medicine of Botucatu, Universidade Estadual Paulista, Botucatu, 1999. The objective of the study was to elaborate a technical-scientific opinion (PTC) on the drug ipilimumab for patients with metastatic melanoma (MM). A search was performed on August 3, 2016 and updated on December 13, 2017 in the databases: Cochrane, Lilacs, Embase, PubMed and other health technology assessment (ATS). The results of the databases were grouped and the duplicate studies were eliminated. Then the eligibility criteria for titles and abstracts were applied, remaining 59 studies for complete reading. After reading the articles in full, 3 randomized clinical trials were selected. No studies evaluating ipilimumab versus dacarbazine alone were found. Thus, we opted for the inclusion of three randomized clinical trials, one of which (Hersh, 2011) analyzed the ipilimumab technology associated with dacarbazine and ipilimumab alone, and two other studies (Robert, 2011 and May, 2015) analyzed the technology ipilimumab associated with dacarbazine and dacarbazine associated with placebo for up to 3 years of follow-up, and 5 years for survival, mortality and adverse event outcomes. The authors did not find scientific evidence on the drug ipilimumab alone for treatment of metastatic melanoma, which indicates the need for systematic review studies, randomized clin... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

Submitted by Vivian Saccomano Henriques (viviansh@uol.com.br) on 2018-08-09T13:56:18Z No. of bitstreams: 1 Dissertação sobre uso de ipilimumabe em pacientes com melanoma metastático.pdf: 732832 bytes, checksum: f2d61193bb7dcdfe0c9037b271819225 (MD5) / Approved for entry into archive by Sulamita Selma C Colnago null (sulamita@btu.unesp.br) on 2018-08-09T14:15:56Z (GMT) No. of bitstreams: 1 henriques_vs_me_bot.pdf: 732832 bytes, checksum: f2d61193bb7dcdfe0c9037b271819225 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-08-09T14:15:56Z (GMT). No. of bitstreams: 1 henriques_vs_me_bot.pdf: 732832 bytes, checksum: f2d61193bb7dcdfe0c9037b271819225 (MD5) Previous issue date: 2018-07-12 / HENRIQUES, V. S. Uso do ipilimumabe em pacientes com melanoma metastático. 2018. 24 f. Dissertação (Mestrado em Pesquisa Clínica) – Faculdade de Medicina de Botucatu, Universidade Estadual Paulista, Botucatu, 1999. O objetivo do estudo foi elaborar um parecer técnico-científico (PTC) sobre o medicamento ipilimumabe para pacientes com melanoma metastático (MM). Foi realizada busca em 3 de agosto de 2016 e atualizada em 13 de dezembro de 2017 nas bases de dados: Cochrane, Lilacs, Embase, PubMed e outras de avaliação de tecnologias em saúde (ATS). Os resultados das bases de dados foram agrupados e descartados os estudos em duplicatas. Posteriormente, foram aplicados os critérios de elegibilidade para títulos e resumos, sendo que 59 estudos foram selecionados. Após leitura dos artigos na íntegra, foram selecionados 3 ensaios clínicos randomizados. Não foram encontrados estudos avaliando isoladamente o ipilimumabe versus dacarbazina. Desta maneira, optou-se pela inclusão de três ensaios clínicos randomizados, sendo que um deles (Hersh, 2011) analisou a tecnologia ipilimumabe associada ao dacarbazina e ipilimumabe sozinho, e dois outros estudos (Robert, 2011 e Maio, 2015) analisaram a tecnologia ipilimumabe associada ao dacarbazina e dacarbazina associada ao placebo para até 3 anos de acompanhamento, e 5 anos para os desfechos de sobrevida, mortalidade e eventos adversos. Os autores não encontraram evidências científicas sobre o medicamento ipilimumabe isolado para tratamento do melanoma metastático, o que indica a necessidade de realização de estudos de revisão sistemática, ensaios clínicos randomizados e avaliação econômica sobre o assunto. / HENRIQUES, V. S. The use of ipilimumab in patients with metastatic melanoma. 2018. 24 f. Thesis (Master’s Program in Clinical Research) – Faculty of Medicine of Botucatu, Universidade Estadual Paulista, Botucatu, 1999. The objective of the study was to elaborate a technical-scientific opinion (PTC) on the drug ipilimumab for patients with metastatic melanoma (MM). A search was performed on August 3, 2016 and updated on December 13, 2017 in the databases: Cochrane, Lilacs, Embase, PubMed and other health technology assessment (ATS). The results of the databases were grouped and the duplicate studies were eliminated. Then the eligibility criteria for titles and abstracts were applied, remaining 59 studies for complete reading. After reading the articles in full, 3 randomized clinical trials were selected. No studies evaluating ipilimumab versus dacarbazine alone were found. Thus, we opted for the inclusion of three randomized clinical trials, one of which (Hersh, 2011) analyzed the ipilimumab technology associated with dacarbazine and ipilimumab alone, and two other studies (Robert, 2011 and May, 2015) analyzed the technology ipilimumab associated with dacarbazine and dacarbazine associated with placebo for up to 3 years of follow-up, and 5 years for survival, mortality and adverse event outcomes. The authors did not find scientific evidence on the drug ipilimumab alone for treatment of metastatic melanoma, which indicates the need for systematic review studies, randomized clinical trials and economic evaluation on the subject.

Human cutaneous malignant melanoma progresses through well-defined stages, culminating in metastatic melanoma. The underlying genetic changes have not be n identified. The aim of this work was to identify activated transforming genes in human melanoma samples. Transfection assays have been used to identify potential transforming genes in melanoma samples, and transmissable transforming activity was demonstrated in several cases. A secondary transfectant obtained following transfection of DNA from the cell line NKI4 retained a single human repeat sequence-containing EcoRI fragment of approximately 16 kb. This fragment was molecularly cloned and analysis revealed the presence of human sequences corresponding to a novel human gene, which was designated MEL. Homologous sequences were also present in mouse DNA. The MEL gene was expressed in human melanoma cell lines and NIH 3T3 mouse fibroblasts, and cDNA clones were isolated from a normal human fibroblast cDNA library. The human MEL gene was localised to a region of chromosome 19 (p13. 2) implicated in some human malignancies. However the clone isolated from the secondary transfectant lacked transforming activity, and was not retained in either tertiary transformants or additional primary transformants. A related sequence was isolated from the cell line NKI4, which was capable of transforming NIH 3T3 cells. This sequence also detected a restriction fragment length polymorphism in human melanoma cell lines. To conclusively identify the transforming gene in NKI4, transfectant DNA was "tagged" with a selectable marker, G418 resistance (neo). The sequences adjacent to the "tag" on one side were cloned and analysed, from which it was deduced that the transforming gene must lie on the other side of the "tag". Melanoma cell lines and tumour biopsies were analysed for the presence of activated RAS genes, using a combination of biological (transfection) and biochemical (restriction enzyme polymorphisms, PCR and sequence specific oligonucleotide hybridisation) assays. Mutations were detected in all three RAS genes (K12, H12, N61), at all stages of melanoma development, including benign naevi.

Resumo não disponível.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Físicas e Matemáticas. Programa de Pós-Graduação em Química. / Made available in DSpace on 2012-10-24T11:28:04Z (GMT). No. of bitstreams: 1 266100.pdf: 3169938 bytes, checksum: 7b159c354287b4c1172b65085e661ccc (MD5) / Chalconas são compostos intermediários essenciais para a biossíntese dos flavonóides em plantas e têm demonstrado uma grande variedade de efeitos farmacológicos. Em vista disso, um dos objetivos deste trabalho foi estudar a atividade antitumoral das hidroxichalconas em células murinas de melanoma B16-F10. Foi analisada a viabilidade celular em células tumorais e em células não-tumorais (VERO), bem como, o mecanismo de morte celular. Observou-se que as hidroxichalconas 1, 3 e 13 reduziram a viabilidade celular da B16-F10, em 98%, 75% e 50%, e das células VERO em 83%, 39% e 30%, respectivamente, quando comparadas com o grupo controle. Apenas as hidroxichalconas 1 e 3 induziram a fragmentação do DNA e a hidroxichalcona 1 mostrou o menor valor de IC50 em 24 e em 72 horas, nas concentrações de 57µM e 12µM, respectivamente. A hidroxichalcona 3 apresentou o menor valor de IC50 em 48h, 28µM. Através de ensaios anteriores com análogos metoxilados no anel A, pode-se sugerir que os grupos hidroxila, presentes somente neste anel, sejam responsáveis pela citotoxicidade dos compostos 1 e 3. Desta forma, estas hidroxichalconas mostram-se promissoras para a continuidade dos estudos de mecanismo de ação. Outra proposta deste trabalho foi a busca por compostos anti-tuberculose, através do estudo da atividade de 22 naftilchalconas sobre a proteína tirosina fosfatase A de Mycobacterium tuberculosis - PtpA, que está relacionada com a virulência da bactéria. Os compostos mais ativos apresentaram valores de IC50 de 8,4±0,9 M (22), 23,1±1,6 M (29) e 39,5±1,1 M (14). A análise da estrutura-atividade revelou que o fator predominante para a atividade dessas moléculas é a posição e a natureza dos substituintes no anel A, e o padrão de substituição do anel B pelos grupos 1 ou 2-naftil. O estudo cinético desta família de compostos indicou que o mecanismo de inibição ocorre de forma competitiva no sítio ativo e, através de modelagem molecular, verificamos como ocorre o reconhecimento dos inibidores pela proteína, através de estudos de docking da PtpA com os inibidores. Estes estudos revelaram que a posição das metoxilas presentes no anel A são essenciais para a atividade das moléculas, pois estas fazem ligação hidrogênio com os resíduos de aminoácidos Arg17, His49 e Thr12; e o anel B contendo o grupo 2-naftil faz interações hidrofóbicas com o Trp48, do tipo p stacking, mais fortes se comparadas ao grupo 1-naftil como anel B. Considerando o conjunto de resultados obtidos, estas naftilchalconas mostraram ação específica como inibidoras da MPtpA.

Submitted by Reginaldo Soares de Freitas (reginaldo.freitas@ufv.br) on 2017-10-24T16:46:45Z No. of bitstreams: 1 texto completo.pdf: 3010478 bytes, checksum: c953b9a8602522d88d48e1e83ade32bb (MD5) / Made available in DSpace on 2017-10-24T16:46:45Z (GMT). No. of bitstreams: 1 texto completo.pdf: 3010478 bytes, checksum: c953b9a8602522d88d48e1e83ade32bb (MD5) Previous issue date: 2017-07-26 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Melanoma é um câncer altamente agressivo e letal. Os tratamentos convencionais para esse câncer ainda são ineficazes e geram inúmeros efeitos colaterais. Portanto, tratamentos novos e mais específicos são necessários. As Serine Arginine Protein Kinases (SRPKs), que fazem parte da maquinaria de splicing da célula, têm expressão aumentada no melanona, o que é associado à agressividade desse tumor. SRPKs são interessantes alvos moleculares para compostos antitumorais. O composto SRVIC30 é um inibidor de SRPKs e já foram relatadas suas características antitumorais in vitro e em modelo de metástase pulmonar in vivo. Diante disso, o presente estudo avaliou o efeito da inibição de SRPKs em modelo de melanoma murino subcutâneo. O primeiro experimento buscou padronizar a concentração de células de melanoma murino B16-F10 a serem inoculadas pela via subcutânea em camundongos C57BL/6, a fim de utilizar esse modelo animal padronizado nos próximos experimentos. Células B16-F10 nas concentrações de 1x10 5 , 2x10 5 e 4x10 5 células foram inoculadas no dorso de camundongos, além de um grupo controle sem células inoculadas (n=13/grupo). Ensaios de sobrevivência animal e análise do volume tumoral, bem como análises biométricas e histológicas, permitiram concluir que a concentração de 2x10 5 células formou o tumor mais adequado para experimentos com compostos antitumorais. Posteriormente, estudos com a inibição de SRPKs foram prosseguidos. Vinte camundongos machos C57BL/6 foram inoculados com 2x10 5 células B16-F10. Após o estabelecimento do tumor, os animais foram divididos em quatro grupos experimentais (n=5/grupo). Os dois primeiros grupos foram tratados pela via tópica, onde o grupo controle recebeu 40 mg da pomada sem o SRVIC30, e o grupo tratado recebeu 40 mg da pomada acrescida do SRVIC30. Os dois últimos grupos foram tratados por via peritumoral, sendo o grupo controle o que recebeu 150 μl de DMSO 1% e o grupo tratado o que recebeu 150 μl de SRVIC30 diluído em DMSO 1%. O tratamento foi administrado cinco vezes por semana, no decorrer de 14 dias. Análises histológicas de tumor e fígado, assim como análises sorológicas, biométricas e imunomarcações foram feitas. Os resultados mostraram que, embora o SRVIC30 não tenha sido efetivo em reduzir o volume tumoral, houve aumento das áreas de morte celular nos tumores tratados com o SRVIC30, por ambas as vias de administração. Imunomarcações para peroxidase também foram feitas e animais tratados com SRVIC30, por via tópica, tiveram mais marcações para peroxidase que os animais do grupo controle. Além disso, houve presença de infiltrado inflamatório na pele dos animais tratados, indicando o possível recrutamento de células do sistema imune para combater o tumor localmente. Por fim, o composto não foi tóxico, na concentração e tempo testados. Assim, é possível concluir que a inibição farmacológica de SRPKs é capaz de influenciar processos cruciais da inibição tumoral como apoptose e recrutamento de células do sistema imune. / Melanoma is a highly aggressive and lethal cancer. Conventional treatments for this cancer are still ineffective and generate numerous side effects. Therefore, new and more specific treatments are needed. Serine Arginine Protein Kinases (SRPKs) that are part of the cell splicing machinery have increased expression in melanoma, which is associated with the aggressiveness of this tumor. SRPKs are interesting molecular targets for antitumor compounds. SRVIC30 is an inhibitor of SRPKs and its antitumor characteristics in vitro and in lung metastasis model in vivo have been reported. Therefore, the present study evaluated the effect of SRPKs inhibition in murine subcutaneous melanoma model. The first experiment sought to standardize a concentration of B16-F10 murine melanoma cells to be inoculated subcutaneously in C57BL/6 mice, in order to use this standardized animal model in the next experiments. B16-F10 cells at concentrations of 1x10 5 , 2x10 5 and 4x10 5 cells were inoculated on the back of the mice, in addition to a control group without inoculated cells (n=13/group). Animal survival assays and tumor volume analysis, as well as biometric and histological analysis, led to the conclusion that a concentration of 2x10 5 cells formed the most suitable tumor for experiments with antitumor compounds. Subsequently, studies with the inhibition of SRPKs were pursued. Twenty male C57BL/6 mice were inoculated with 2x10 5 B16-F10 cells. After tumor establishment, the animals were divided into four experimental groups (n= 5/group). The first two groups were treated topically, where the control group received 40 mg of the ointment without SRVIC30 and the treated group received 40 mg of ointment with SRVIC30. The last two groups were treated by peritumoral route, being the control group the one that received 150 μl of DMSO 1% and the treated group the one that received 150 μl of SRVIC30 diluted in DMSO 1%. The treatment was administered five times a week, during 14 days. Histological analysis of tumor and liver, as well as serological, biometric and immunostaining analyses were performed. The results showed that although SRVIC30 was not effective reducing the tumor volume, there was an increase in cell death areas in animals treated with SRVIC30, by both routes of administration. Immunostaining for peroxidase was also made and animals treated with SRVIC30, by topical route, had more labelling for peroxidase than animals in control group. In addition, inflammatory infiltrate was present on the skin of treated animals, indicating the possible recruitment of immune system cells to fight the tumor locally. Finally, the compound was non-toxic at the concentration and time tested. Thus, it can be concluded that the pharmacological inhibition of SRPKs is able to influence the crucial processes of tumor inhibition such as apoptosis and recruitment of immune system cells.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Farmácia, Florianópolis, 2014. / Made available in DSpace on 2014-08-06T18:10:14Z (GMT). No. of bitstreams: 1 326970.pdf: 2559263 bytes, checksum: f6ddabd021001d36d6d6bc050fdafe9c (MD5) Previous issue date: 2014 / O câncer é caracterizado pelo crescimento descontrolado de células que invadem o tecido circundante e podem produzir metástases em locais distantes do órgão afetado. Entre os tipos de câncer destaca-se o melanoma que é caracterizado pela proliferação anormal dos melanócitos e possui predominância em indivíduos de pele e olhos claros. O melanoma representa 4% das neoplasias malignas da pele, considerado grave devido à elevada propensão para produzir metástases. Tem sido relatado que a enzima ácido graxo sintase (FASN), responsável pela síntese endógena do ácido graxo palmitato, está superexpressa em células de melanoma e esta alta expressão está associada a um pior prognóstico. Também é relatado que o aumento desta enzima parece ser necessário para a proliferação e sobrevivência das células tumorais. Recentemente demonstramos que as imidas cíclicas, mais especificamente as maleimidas e seus derivados, possuem relevante atividade antitumoral in vivo e que esta atividade parece estar relacionada a modulação adipogênica e portanto, pode exercer influência na atividade da enzima FASN. Neste contexto, o objetivo deste trabalho foi avaliar a citotoxicidade dos derivados maleimídicos em diferentes linhagens celulares de melanoma humano (SK-MEL-19, SK-MEL-28, SK-MEL-147) como também a atividade antiadipogênica em pré-adipócitos murinos 3T3-L1. Como resultados, observou-se que os derivados do ácido N-fenil-maleâmico apresentaram uma concentração citotóxica que promove a morte em 50% das células, CC50 = 200, enquanto que os derivados da N-fenilmaleimida mostraram uma CC50 de 10 a 32 µM para todas as linhagens de melanoma analisadas, sugerindo que o anel imídico é responsável pela referida atividade. Além disso, os compostos denominados M2 e M7, maleimidas com susbstituintes -H e -OCH3, respectivamente, mostraram-se três vezes mais seletivos para a linhagem SK-MEL-147 do que na linhagem não-tumoral de melanócitos. Ainda, o M2 e o M7 induziram a fragmentação de DNA na SK-MEL-28 e na SK-MEL-147, com maior expressão na segunda linhagem, sugerindo morte celular por apoptose. Na linhagem SK-MEL-147 os compostos M2 e M7 induziram a apoptose, como também a diminuição da expressão da FASN. Com relação a atividade antiadipogênica, o M2 e o M7 diminuíram a diferenciação celular de pré-adipócitos evidenciado pela diminuição de lipídios intracelulares. A partir destes resultados, conclui-se que os derivados da N-fenilmaleimida M2 e M7 foram capazes de induzir a apoptose em células de melanoma humano e que este efeito pode estar relacionado, em parte, com a inibição da expressão gênica da enzima FASN.<br> / Abstract : Cancer is characterized by uncontrolled growth of cells that might invade surrounding tissues and metastasize to distant sites of the affected organ. Among cancers, melanoma is well known for abnormal proliferation that arises in melanocytes, which susceptibility correlates to a large degree with light skin, and eyes color. Melanoma represents 4 % of malignancies of the skin and is considered a severe disease due to intrinsic propensity to metastasize. It has been reported that the enzyme fatty acid synthase (FASN), responsible for the endogenous synthesis of fatty acids palmitate, is overexpressed in melanoma and this overexpression is generally correlated with poor prognosis. It is also reported that the increased expression of this enzyme seems to be necessary for the proliferation and survival of tumor cells. Recently, we demonstrated that cyclic imides, more specifically maleimides and derivatives, exerted important in vivo antitumoral activity. Likewise, we suggested that this activity seems to be related to modulations in adipogenic pathways and therefore, could alter the FASN activity. In view of this scenario, the aim of this study was to evaluate the cytotoxicity and the effect of the maleimides derivatives on FASN expression in different human melanoma cell lines (SK-MEL-19, SK-MEL-28, SK-MEL-147), as well as, a possible anti-adipogenic activity in murine preadipocytes 3T3-L1. As results, it was observed that derivatives of N-phenyl-maleamic acids showed CC50s = 200 while the derivatives of N- phenylmaleimide showed CC50s from 10 to 32 µM for all melanoma cell lines, suggesting that the imidic ring is responsible for that activity. Likewise, the compounds M2 and M7, derivatives with substituent -H and -OCH3 respectively, showed three-fold increment in selectivity for SKMEL-147 when compared with non-tumoral melanocytes. Furthermore, M2 and M7 induced DNA fragmentation in SK- MEL-28 and SK-MEL -147, more expressively in the last one, suggesting cell death by apoptosis. M2 and M7 also induced apoptosis in SK-MEL-147 cell line, as well as a decrease in FASN gene expression. Regarding anti-adipogenic activity, M2 and M7 decreased cell differentiation of pre-adipocytes by reducing the intracellular lipids amount. Taken together, we concluded that the derivatives M2 and M7 were capable to induce apoptosis in melanoma cell line and this activity is related, in part, to the inhibition FASN expression.