Au cours du vieillissement normal et du vieillissement pathologique de type Alzheimer, des altérations olfactives surviennent. Très précoces dans la maladie d'Alzheimer, ces troubles pourraient être signe du développement de la maladie, bien avant l'apparition des signes de déclin cognitif. Il nous paraissait donc important de caractériser et de différencier de manière précise les troubles olfactifs associés au vieillissement normal de ceux associés au vieillissement pathologique et leurs corrélats cellulaires. Notre première étude a pour objectif de clarifier le vieillissement de la fonction olfactive et sa plasticité chez le rongeur. Dans ce travail, le vieillissement apparaît comme un processus complexe, qui n'est pas une simple dégradation générale de la fonction olfactive, mais un processus qui touche de manière hétérogène les différents aspects de la perception olfactive, et dont le signe le plus marquant semble être la perte de plasticité des performances olfactives, de la neurogenèse et du système noradrénergique en réponse à une stimulation. Nous montrons que la mémoire olfactive et sa modulation par l'enrichissement de l'environnement olfactif est plus sensible au vieillissement normal que la discrimination olfactive. Le fonctionnement basal (discrimination facile et mémoire à très court terme) persiste, bien que la neurogenèse soit altérée de manière drastique et cela malgré le rôle majeur des néo neurones pour la fonction olfactive chez l'animal jeune. Nos données mettent également en évidence une altération biphasique de la neurogenèse (réduction de prolifération, puis chez les animaux sénescents, une altération de la différenciation et de la survie des néo-neurones), et une réponse plastique du système noradrénergique qui persiste à âge moyen, alors que la neurogenèse ne réponds déjà plus à l'enrichissement olfactif. Ce travail apporte ainsi les bases nécessaires pour une comparaison des altérations olfactives liées à l'âge avec celles présentes dans la MA. Notre seconde étude nous a permis de confirmer l'existence de déficits olfactifs précoces chez le modèle murin APP/PS1 de maladie d'Alzheimer, ainsi que l'implication du système noradrénergique dans ces altérations. Induite par un traitement chronique au DSP4, la déplétion noradrénergique aggrave le phénotype amyloïde dans le BO, et accentue sévèrement les troubles olfactifs. Ces données contribuent à valider l'utilisation de modèle olfactif pour l'étude des altérations précoces observées dans la maladie d'Alzheimer, en combinant la déplétion noradrénergique pour modéliser les altérations observées dans la maladie humaine, et étudier les mécanismes physiopathologiques survenant dans la MA. / During normal aging and pathological aging like Alzheimer's disease appear olfactory deficits. These deficits occur very early in Alzheimer's disease and could be among the first signs of the disease. Thus, the definition, comparison of olfactory trouble appearing in normal aging versus Alzheimer's disease and their cellular correlates is a crucial step toward comprehension of the disease. The first study was aimed at clarifying olfactory function in aging and it's plasticity in normal mice. Aging appears as a very complex process, touching heterogenatly olfactory components. The major sign of aging is the lack of plasticity of olfactory performances, neurogenic processes and noradrenergic system in response to an olfactory enrichment. Our datas show that olfactory memory and it's modulation by olfactory enrichment is more sensible to aging than olfactory discrimination. Despite the strong impairment of neurogenesis in aging, and regardless to it's major role in olfactory processes in young animals, basal olfactory performances (easy discrimination and very short term memory) remains intact in aged animals. We also show that olfactory neurogenesis is impaired in a biphasic way during aging (first, reduction of proliferation, and then in senescent mice, impairment of differentiation and survival in the olfactory bulb). Noradrenergic system plasticity persists in middle aged animals, contrarily to neurogenesis which does not respond to olfactory enrichment. Thus, this work gives us the background necessary to compare olfactory deficits in normal and pathological aging. Our second study confirms that olfactory troubles occurs early in APP/PS1 mice, our Alzheimer's disease model, and confirms the implication of noradrenergic deficits. A chronic depletion in noradrenalin produced by treatments with DSP4 aggravates amyloïd deposition and olfactory deficits in our mice. These datas provide a strong support to the use of olfactory modality to study early signs of the disease, and to combine noradrenergic depletion to reproduce clinical and physiopatholocical signs of Alzheimer's disease in human.

Malgré le caractère multimodal du langage, peu de recherches se sont intéressées aux troubles langagiers verbaux et non-verbaux des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer, et encore moins à la prise en charge via la voix chantée de ces troubles. Pourtant, la remédiation de ces troubles langagiers permettrait de ralentir la progression symptomatique des troubles langagiers. Etant donné l’allongement de l’espérance de vie, la prévalence exponentielle des troubles neurocognitifs dès 65 ans – dont la cause la plus fréquente est la maladie d’Alzheimer pour laquelle il n’existe pas à l’heure actuelle de traitement curatif –, l’identification des facteurs pouvant ralentir la progression des symptômes est de première importance. Au vu de ces éléments, cette recherche s’est intéressée aux troubles de la communication verbale et non-verbale dans la maladie d’Alzheimer, ainsi qu’à l’impact de la voix chantée sur ces troubles. Pour ce faire, un protocole original a été mis en place consistant en une tâche de répétition en voix parlée ou voix chantée, avec ou sans gestes manuels communicatifs présentés. Ce protocole a permis d’évaluer les capacités de communication multimodale de personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer et de personnes au vieillissement dit ‘normal’. A T0, de nombreux troubles du langage verbal et non-verbal ont été observés. Dès le stade léger de la maladie, les participants du groupe Patient ont produit des erreurs linguistiques et des pause(s) et/ou allongement(s) vocalique(s) de types différents des participants du groupe Contrôle. La capacité de répétition des gestes manuels des participants du groupe Patient semble également impactée, tout comme la qualité de reproduction des gestes iconiques. Dès le stade modéré de la maladie, les participants du groupe Patient ont produit davantage d’erreurs linguistiques (sur des types différents d’unités lexicales), ainsi que plus de gestes co-verbaux spontanés que les participants du groupe Contrôle. Au stade sévère de la maladie, les participants du groupe Patient ont répété moins d’énoncés et produit plus de pause(s) et/ou allongement(s) vocalique(s) que ceux du groupe Contrôle. Un impact de la voix chantée n’a été observé qu’au niveau du taux de répétition d’énoncés, moins élevé en voix chantée qu’en voix parlée pour tous les participants, ce qui pourrait être dû à un effet de double tâche. Les résultats comparatifs des capacités langagières verbales et non-verbales montrent un impact positif des ateliers en voix chantée sur la production d’erreurs linguistiques et de la répétition des gestes manuels des participants du groupe Patient. Nos résultats ont été discutés au vu de la littérature afin de distinguer les troubles langagiers verbaux et non-verbaux liés au vieillissement dit ‘normal’ et ceux symptomatiques de la maladie d’Alzheimer, d’apporter des éléments aux débats sur les diverses origines possibles du langage dans sa multimodalité, ainsi que de proposer des pistes de recherches de l’impact de la voix chantée sur les troubles langagiers des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer. / Despite the multimodal character of language, few researches studied the verbal and non-verbal communication abilities of people with Alzheimer’s disease, and even less of remediation via singing voice of those disorders. However their remediation could help to slowing down the symptomatic progression of language disorders. Given life expectancy, the exponential prevalence of neurocognitive disorders from 65 years old – of which most frequent cause is Alzheimer’s disease for which no curative treatment exists at this time –, the identification of factors slowing the symptoms progression is of the utmost importance. In view of those elements, this research focuses on the impact of singing on verbal and non-verbal communication disorders in Alzheimer’s disease. To do so, an original protocol has been set up consisting in a repetition task in singing or in speech, with or without the presentation of communicative manual gestures. This protocol helped evaluating multimodal communication abilities of people with Alzheimer’s disease and with ‘normal’ ageing. At the pre-tests, many verbal and non-verbal language disorders have been found. From the mild stage of the disease, the participants of the Patient group have produced more linguistic errors (of different types) and pauses and/or vocalic lengthenings than Control group participants. The manual gestures repetition ability of the participants of the Patient group also seems impacted, as the quality of iconic gestures production. From the moderate stage of the disease, the participants of the Patient group have produced more linguistic errors and on different types of linguistic unities, as well as more spontaneous co-verbal gestures than Control group participants. From the severe stage of the disease, the participants of the Patient group have repeated less utterances and produced more pauses and/or vocalic lengthenings than Control group participants. An impact of singing voice has only been noted on the utterances’ repetition rate, less high in singing and speech for all participants, which could be cause by a double task effect. The comparative results of verbal and non-verbal linguistic abilities have showed a positive impact of workshops in singing on the production of linguistic errors and the communicative gestures repetition of the participants of the Patient group. Our results have been discussed in the light of literature in order to distinguish verbal and non-verbal language disorders linked to ‘normal’ ageing and those symptomatic of Alzheimer’s disease. These findings enable us to make progress and to bring contribution in the current debate on the diverse possible origins of language in its multimodality, as well as suggest a line of research of the impact of singing voice on language disorders of people with Alzheimer’s disease.

L’évaluation de biomarqueurs et de thérapies innovantes pour la maladie d’Alzheimer (MA) souffre de la mauvaise compréhension des phases initiales de la maladie mais également du manque de modèles animaux pertinents et proches de la physiopathologie humaine. La majorité des modèles rongeurs disponibles reproduisent en seulement quelques mois les lésions classiques de la MA telles que les plaques amyloïdes et les dégénérescences neurofibrillaires (DNF), alors que leur apparition prend des années chez l’Homme. L’objectif de mon travail de doctorat a été de développer une nouvelle stratégie de modélisation des phases précoces de la MA sans surexpression majeure de transgène. Pour cela, nous avons utilisé le co-transfert des gènes humains APPSL et PS1M146L à l’aide de vecteurs viraux dans l’hippocampe de souris et de rats de 8 semaines. Nous avons caractérisé ces modèles et montré une production de peptides, comme le betaCTF ou l’abeta?42 issus du clivage de l’APP, similaire à ce que l’on observe dans l’hippocampe de patients atteints de la MA. Nous avons également montré une hyperphosphorylation de Tau et une défaillance synaptique caractérisée par une diminution des niveaux de PSD-95 et GLT-1 ainsi que par une augmentation du courant tonique glutamatergique. Ces modifications ont enfin été associées à des défauts comportementaux. Mes résultats suggèrent que de nombreux évènements apparaissent bien avant la formation des plaques amyloïdes ou des DNFs et conduisent à une perturbation de la synapse et à l’apparition précoce de défauts comportementaux. Nous disposons donc d’outils relevants quant à la compréhension des premiers stades de la MA qui permettront à la fois de tester de nouveaux composés médicaments sur ces modèles à large fenêtre thérapeutique, et de découvrir de nouveaux biomarqueurs précoces dans le plasma et le liquide cérébro-spinal. / Evaluation of biomarkers and new innovative therapies for Alzheimer's disease (AD) suffers from a misunderstanding of early phases and lack of appropriate animal models close to the human physiopathology. Most available rodent models reproduce hallmarks of AD such as amyloid plaques and neurofibrillary tangles in a few months, while it takes many years to be achieved in human. My PhD work consisted to develop a new modelling strategy of AD early phases without major overexpression of transgenes. To do so, we used gene transfer of human APPSL and PS1M146L using viral vectors injection in the hippocampus of 8 weeks old mice and rats. We characterized these models and showed peptides production, such as betaCTF and abeta42 from APP processing, similar to what is observed in AD patients hippocampi. We also highlighted a hyperphosphorylation of Tau followed by a synaptic failure characterized by a decrease of PSD-95 and GLT-1 levels and by an increase of the tonic current mediated by glutamate. These changes have been finally associated with behavioral deficits. My results suggest that many events appear well before the formation of amyloid plaques or tangles and lead to the disruption of the synapse and the early onset of behavioral defects. Thus, we now have relevant tools to understand the early stages of AD, which will allow us to test new drug compounds on these models with a wide therapeutic window and discover new early biomarkers in plasma and cerebrospinal fluid.

En santé publique, l’étude de la progression d’une maladie chronique et de son mécanisme peut nécessiter la modélisation conjointe de plusieurs marqueurs longitudinaux et leur structure de dépendances. Des approches de modélisation existent dans la littérature pour répondre partiellement aux objectifs de modélisation. Ces approches deviennent rapidement coûteuses et difficiles à utiliser dans certaines maladies complexes à caractère latent, dynamique et multidimensionnel, comme la maladie d’Alzheimer. Dans un tel contexte, l’objectif de cette thèse était de proposer une méthodologie innovante pour modéliser la dynamique de plusieurs processus latents et leurs influences temporelles à des fins d’interprétations causales à partir d’observations répétées de marqueurs continus Gaussiens et non Gaussiens. L’approche proposée, centrée sur des processus latents, définit un modèle structurel pour la trajectoire des processus latents et un modèle d’observation pour lier les marqueurs longitudinaux aux processus qu’ils mesurent. Dans le modèle structurel, défini en temps discret, le niveau initial et le taux de variation des processus spécifiques aux individus sont modélisés par des modèles linéaires à effets mixtes. Le modèle du taux de variation comporte une composante auto-régressive d’ordre 1 qui permet de modéliser l’effet d’un processus sur un autre processus en tenant explicitement compte du temps. Le modèle structurel, tel que défini, bénéficie des mêmes interprétations causales que les modèles à équations différentielles (ODE) de l’approche mécaniste de la causalité tout en évitant les problèmes numériques de ces derniers. Le modèle d’observation utilise des fonctions de lien paramétrées pour que le modèle puisse être appliqué à des marqueurs longitudinaux possiblement non Gaussiens. La méthodologie a été validée par des études de simulations. Cette approche, appliquée à la maladie d’Alzheimer a permis de décrire conjointement la dynamique de l’atrophie de l’hippocampe, du déclin de la mémoire épisodique, du déclin de la fluence verbale et de la perte d’autonomie ainsi que les influences temporelles entre ces dimensions dans plusieurs phases de la maladie à partir des données ADNI. / In public health, the study of the progression of a chronic disease and its mechanisms may require the joint modeling of several longitudinal markers and their dependence structure. Modeling approaches exist in the literature to partially address these modeling objectives. But these approaches become rapidly numerically expensive and difficult to use in some complex diseases involving latent, dynamic and multidimensional aspects, such as in Alzheimer’s disease. The aim of this thesis was to propose an innovative methodology for modeling the dynamics of several latent processes and their temporal influences for the purpose of causal interpretations, from repeated observations of continuous Gaussian and non Gaussian markers. The proposed latent process approach defines a structural model in discrete time for the latent processes trajectories and an observation model to relate longitudinal markers to the process they measure. In the structural model, the initial level and the rate of change of individual-specific processes are modeled by mixedeffect linear models. The rate of change model has a first order auto-regressive component that can model the effect of a process on another process by explicitly accounting for time. The structural model as defined benefits from the same causal interpretations as the models with differential equations (ODE) of the mechanistic approach of the causality while avoiding major numerical problems. The observation model uses parameterized link functions to handle possibly non-Gaussian continuous markers. The consistency of the ML estimators and the accuracy of the inference of the influence structures between the latent processes have been validated by simulation studies. This approach, applied to Alzheimer’s disease, allowed to jointly describe the dynamics of hippocampus atrophy, the decline of episodic memory, the decline of verbal fluency, and loss of autonomy as well as the temporal influences between these dimensions in several stages of Alzheimer’s dementia from the data of the ADNI initiative.

La maladie d’Alzheimer est la première cause de démence chez les personnes âgées. Cette maladie est caractérisée par un déclin irréversible des fonctions cognitives. Les patients atteints par la maladie d’Alzheimer ont de sévères pertes de mémoire et ont de grandes difficultés à apprendre de nouvelles informations ce qui pose de gros problèmes dans leur vie quotidienne. À ce jour, cette maladie est diagnostiquée après que d’importantes altérations des structures du cerveaux apparaissent. De plus, aucune thérapie existe permettant de faire reculer ou de stopper la maladie. Le développement de nouvelles méthodes permettant la détection précoce de cette maladie est ainsi nécessaire. En effet, une détection précoce permettrait une meilleure prise en charge des patients atteints de cette maladie ainsi qu’une accélération de la recherche thérapeutique. Nos travaux de recherche portent sur l’utilisation de l’imagerie médicale, avec notamment l’imagerie par résonance magnétique (IRM) qui a démontrée ces dernières années son potentiel pour améliorer la détection et la prédiction de la maladie d’Alzheimer. Afin d’exploiter pleinement ce type d’imagerie, de nombreuses méthodes ont été proposées récemment. Au cours de nos recherches, nous nous sommes intéressés à un type de méthode en particulier qui est basé sur la correspondance de patchs dans de grandes bibliothèques d’images. Nous avons étudié ces méthodes à diverses échelles anatomiques c’est à dire, cerveaux entier, hippocampe, sous-champs de l’hippocampe) avec diverses modalités d’IRM (par exemple, IRM anatomique et imagerie de diffusion). Nous avons amélioré les performances de détection dans les stades les plus précoces avec l’imagerie par diffusion. Nous avons aussi proposé un nouveau schéma de fusion pour combiner IRM anatomique et imagerie de diffusion. De plus, nous avons montré que la correspondance de patchs était améliorée par l’utilisation de filtres dérivatifs. Enfin, nous avons proposé une méthode par graphe permettant de combiner les informations de similarité inter-sujet avec les informations apportées par la variabilité intra-sujet. Les résultats des expériences menées dans cette thèse ont montrées une amélioration des performances de diagnostique et de prognostique de la maladie d’Alzheimer comparé aux méthodes de l’état de l’art. / Alzheimer’s disease (AD) is the most common dementia leading to a neurodegenerative process and causing mental dysfunctions. According to the world health organization, the number of patients having AD will double in 20 years. Neuroimaging studies performed on AD patients revealed that structural brain alterations are advanced when the diagnosis is established. Indeed, the clinical symptoms of AD are preceded by brain changes. This stresses the need to develop new biomarkers to detect the first stages of the disease. The development of such biomarkers can make easier the design of clinical trials and therefore accelerate the development of new therapies. Over the past decades, the improvement of magnetic resonance imaging (MRI) has led to the development of new imaging biomarkers. Such biomarkers demonstrated their relevance for computer-aided diagnosis but have shown limited performances for AD prognosis. Recently, advanced biomarkers were proposed toimprove computer-aided prognosis. Among them, patch-based grading methods demonstrated competitive results to detect subtle modifications at the earliest stages of AD. Such methods have shown their ability to predict AD several years before the conversion to dementia. For these reasons, we have had a particular interest in patch-based grading methods. First, we studied patch-based grading methods for different anatomical scales (i.e., whole brain, hippocampus, and hippocampal subfields). We adapted patch-based grading method to different MRI modalities (i.e., anatomical MRI and diffusion-weighted MRI) and developed an adaptive fusion scheme. Then, we showed that patch comparisons are improved with the use of multi-directional derivative features. Finally, we proposed a new method based on a graph modeling that enables to combine information from inter-subjects’ similarities and intra-subjects’ variability. The conducted experiments demonstrate that our proposed method enable an improvement of AD detection and prediction.

Le vieillissement et la maladie d’Alzheimer (MA) sont caractérisés par des difficultés mnésiques associées à leurs altérations sensorielles et perceptives. Ces liens s’expliqueraient naturellement par les approches incarnées de la cognition qui définissent les connaissances comme ancrées dans leurs propriétés modales (sensori-motrices). Afin de tester ces approches incarnées, deux séries d’expériences ont été conduites auprès de jeunes adultes, personnes âgées saines et patient MA. Ces expériences combinaient une batterie complète de tests neuropsychologiques et un paradigme d’amorçage intersensoriel (audition vers vision). L’originalité fut l’ajout, pour la moitié des amorces auditives, d’un masque visuel sans signification. L’Expérience 1 était constituée deux phases distinctes, alors que dans l’Expérience 2, l’amorce et la cible étaient présentées dans un même essai. Les résultats démontrent un effet d’amorçage intersensoriel pour les jeunes adultes et les personnes âgées. Le masque a interféré avec cet effet d’amorçage, mais uniquement lorsque l’amorce et la cible correspondent à une même connaissance. Cette interférence et sa spécificité démontrent que les jeunes adultes comme les personnes âgées auraient des connaissances modales. En revanche, les patients MA ne présentent pas d’effet d’amorçage alors que celui-ci est de nature perceptive. Ces résultats supportent l’idée d’une déconnexion cérébrale dans la MA. L’ensemble des données permet de supposer que les difficultés mnésiques dans le vieillissement s’expliqueraient essentiellement par une dégradation de la qualité de leurs connaissances en lien avec leur perception. Les troubles mnésiques dans la MA proviendraient quant à eux d’un déficit d’intégration dynamique des différentes composantes des connaissances. Ces approches placent les interactions entre mémoire et perception au cœur du fonctionnement mnésique. / Normal aging as Alzheimer’s disease (AD) are characterized by memory disorders associated with the sensory and perceptive decline. These links may be easily explained in the embodied cognition theory, because in this one, knowledge remains grounded in its properties (mainly sensory-motor). The objective of the present research is to assess the embodied cognition theory applied to young adults, healthy elderly and patient with AD. In two experiments, a complete neuropsychological battery was associated with a cross-modal priming paradigm (audition to vision). The novelty of the paradigm was to present a visual meaningless mask for half of the sound primes. Experiment 1 was composed of two distinct phases, whereas the prime and the target were presented in the same trial in Experiment 2. The results demonstrated a significant cross-modal priming effect in young and healthy elderly adults. The mask has interfered with the priming effect only in the semantic congruent situations. The mask interference and its specificity demonstrate that young and elderly adults have modal knowledge. Reversely, the patients with AD did not show any priming effect while the effect is perceptual. This result supports the cerebral disconnection hypothesis in AD. The data taken together suggest that memory disorders in normal aging could be related to a degradation of the quality of their perception and thus of knowledge. Memory impairments in AD might come from an integration disorder to dynamically bind the different components of a memory. The present research support the embodied cognition theory and demonstrates the interest of this kind of approach to explore memory functioning in neuropsychology, such as in aging. These approaches put on the foreground the interactions between memory and perception.

La mémoire est définie comme une activité biologique et psychique qui permet d'emmagasiner, de conserver et restituer des informations. La formation de la mémoire à long terme a lieu en plusieurs étapes : acquisition, consolidation. Une fois consolidée, la mémoire peut être réactivée puis reconsolidée. C'est un processus dynamique qui au cours de la vie d'un individu peut subir des altérations physiologiques (vieillissement) ou pathologiques (maladies neurodégénératives, syndrome de stress post traumatique (PTSD)). Dans un premier temps nous avons caractérisé du point de vue comportemental les souris Werner (WRN), un modèle de vieillissement accéléré. Nos résultats ont montré que les souris WRN de différents âges (3, 5 et 8 mois) ne présentaient aucun problème moteur ni d'anxiété, deux paramètres altérés chez des souris âgées de 21 mois. Ces souris ne montrent pas non plus de déficit de mémoire non hippocampo-dépendante mais par contre présentent des déficits de mémoire hippocampo-dépendante. En termes d'intégrité fonctionnelle de l'hippocampe, les souris Werner sont capables de stocker l'information après un apprentissage mais à partir de 8 mois, elles présentent un déficit de flexibilité comportementale dans les tests de mémoire spatiale et contextuelle, un défaut caractéristique des animaux agés. Nos résultats montrent qu'au niveau comportemental, les souris WRN sont un bon modèle pour étudier le vieillissement car elles présentent dès 8 mois des déficits comparables à des souris normales âgées sans effets confondants liés à des troubles de la locomotion ou de l'anxiété. Dans un second temps nous avons évalué l'effet d'un système neuropeptidergique, le système nociceptine (peptide N/OFQ, récepteur NOP), sur la mémoire à long terme. Nous avons tout d'abord montré que différents agonistes du récepteur NOP inhibaient spécifiquement la reconsolidation de la mémoire aversive de type contextuelle dans le test du conditionnement de peur. Cet effet inhibiteur a également été observé dans un test hippocampo-dépendant non aversif, le test de localisation d'objet. Puisque l'activation des récepteurs NOP produit un effet amnésiant on peut émettre l'hypothèse que leur inhibition par des antagonistes pourrait favoriser l'apprentissage et la mémoire. Nos premiers résultats montrent en effet que l'injection d'un antagoniste NOP améliore les performances dans le test de localisation d'objet chez des souris Tg2576, modèles d'une forme familiale de la maladie d'Alzheimer. L'ensemble de ces résultats valident l'intérêt du système nociceptinergique en tant que cible thérapeutique pour atténuer les formes pathologiques de mémoire aversive comme dans le cas du PTSD ou au contraire améliorer les performances mnésiques chez les patients Alzheimer. / Memory can be defined as a biological and psychic activity that allows the acquisition, storage and retrieval of information. Long-term memory formation takes place in several stages: acquisition, consolidation. Once consolidated, the memory can be reactivated and then reconsolidated. Memory is a dynamic process that can undergo physiological (aging) or pathological alterations (neurodegenerative diseases, post-traumatic stress disorder (PTSD)) during the life of an individual. In a first step, we characterized the behavior of Werner mice (WRN), a model of accelerated aging. Our results showed that WRN mice of different ages (3, 5 and 8 months) showed no motor problems or anxiety, two parameters altered in 21-month-old mice. These mice also showed no non hippocampus-dependent memory deficit but showed hippocampus- dependent memory deficits. In terms of functional integrity of the hippocampus, Werner mice are able to store information after learning, but from 8 months onwards, they lack behavioral flexibility in spatial and contextual memory tests, a feature also observed in physiological aging. Our results show that at the behavioral level, WRN mice are a good model for studying aging because they show from 8 months deficits comparable to normal elderly mice without confounding effects related to locomotion or anxiety. Secondly, we evaluated the effect of a neuropeptidergic system, the nociceptin system (N/OFQ peptide, NOP receptor) on long-term memory. We first showed that differentagonists of the NOP receptor inhibit the reconsolidation of aversive memory in the fear conditioning paradigm.. This inhibitory effect was also observed in a non- aversive hippocampus-dependent task, the object location test. Since activation of NOP receptors produces an amnestic effect, it can be hypothesized that their inhibition by antagonists could promote learning and memory. Indeed, our first results show that the injection of a NOP antagonist improves the performance in the object location test in Tg2576 mice, a model of familial Alzheimer's disease. All these results validate the interest of the nociceptinergic system as a therapeutic target to attenuate pathological forms of aversive memory as in the case of PTSD, or on the contrary improve memory performance in Alzheimer patients.

Les situations cliniques associant des troubles moteurs et une détérioration cognitive sont fréquentes et déroutantes pour le clinicien, qui est confronté à la difficile question du diagnostic différentiel entre plusieurs cadres nosographiques dont la maladie de Parkinson avec démence (MPD) et la démence à corps de Lewy Diffus (DCLD). Dans ce travail, nous avons étudié les caractéristiques neuropsychologiques pouvant différencier les deux affections. Nous avons, dans une première étude, montré que la mémoire de reconnaissance visuelle était altérée de façon différente. Dans un second travail, nous avons spécifié les caractéristiques de ces altérations en les rapprochant des classiques profils « cortical » et « sous cortical » de démence. Nous avons ainsi montré que la MPD présentait une altération de la mémoire de reconnaissance visuelle intermédiaire entre la Maladie d’Alzheimer et la DCLD. Enfin, dans une dernière partie, nous proposons des perspectives de recherche dans la continuité de ces travaux. / Clinical manifestations associating motor and cognitive impairment are frequently encountered and difficult for the clinician who is required to address the problem of making the correct differential diagnosis, particularly to differentiate Parkinson's disease with dementia (PDD) from Lewy bodies dementia (LBD). In this study, we examined the neuropsychological characteristics which allow us to differentiate the two disorders. In the first study, we demonstrated that visual recognition memory is disturbed differently in the two cases. In a second study, we specified the characterisstics of the modifications encountered by using the classic "cortical" and "subcortical" dementia profiles. We also showed that, in PDD, the alteration in visual recognition memory is intermediary between Alzheimer's disease and LBD. Finally, in the last part of our study, we suggest future avenues of research needed to complete our work.

La maladie d'Azheimer (MA) est une pathologie neurodégénérative qui est liée dans ses stades précoces à un dysfonctionnement synaptique et une perte de synapses. De nombreuses données cliniques obtenues chez des patients mais également des données expérimentales obtenues sur des modèles murins de la MA montrent qu'il existe un dimorphisme sexuel s'exprimant par un dépôt de plaques amyloïdes supérieur et une apparition précoce de troubles mnésiques chez les souris femelles par rapport aux souris mâles. Dans ce travail, nous avons étudié les altérations moléculaires et cellulaires de la MA ainsi que les déficits cognitifs associés chez la souris femelle APP/PS1, un modèle murin double transgénique de la MA. En parallèle nous avons étudié les altérations de la transmission et de la plasticité synaptique dans le stratum moleculare, une couche proche du gyrus dentelé (DG) en raison de la forte densité de plaques amyloïdes dans cette région de l'hippocampe.Nous avons mis en évidence la présence de nombreuses plaques amyloïdes dans le DG en quantité supérieure chez les femelles âgées de 6 mois par rapport aux mâles du même âge ainsi qu'une forte activation des cellules gliales astrocytes et microglie. Ces altérations moléculaires et cellulaires s'accompagnent de déficits mnésiques hippocampo-dépendants (test du comportement de peur conditionné et test de la nouvelle localisation spatiale d'un objet) dès l'âge de 4 mois chez les femelles alors que les mâles ne présentent aucun déficit jusqu'à l'âge de 12 mois.Nous avons alors étudié les propriétés électriques des neurones du gyrus dentelé (DG), la transmission et la plasticité de la synapse voie perforante - neurones du gyrus dentelé (synapse PP-DG) chez la souris femelle âgée de 6 mois en comparant les deux génotypes APP/PS1 vs sauvage.Les neurones du DG présentent deux populations distinctes en terme de résistance d'entrée et de patron de décharge de potentiels d'action (PAs). A l'inverse, le potentiel membranaire de repos, la résistance d'entrée, le seuil d'activation et l'amplitude du potentiel d'action ne sont pas modifiés chez la souris APP/PS1 vs la souris sauvage. La fréquence de décharge des potentiels d'action est augmentée chez la souris APP/PS1 sans que la probabilité de décharge en fonction de la pente du pied du potentiel d'action (courbe E-S) soit différente entre la souris APP/PS1 et la souris sauvage. La transmission basale à la synapse PP-DG est modifiée chez la souris APP/PS1 vs la souris sauvage sans altérations du ratio AMPA/NMDA ni de l'index de rectification AMPA. La fréquence des courants miniatures NMDA est augmentée dans les neurones DG de la souris APP/PS1 vs la souris sauvage ce qui suggère le démasquage de synapses silencieuses qui n'expriment peu ou pas de récepteurs AMPA. La potentialisation à long terme (PLT) de l'amplitude des potentiels d'action synchrone est diminuée d'environ 50% chez la souris APP/PS1. La diminution de la PLT observée chez la souris APP/PS1 est en partie liée à des altérations des propriétés intrinsèques des neurones du DG comme le montre le déplacement des courbes E-S induit par la PLT qui traduit une augmentation d'excitabilité de la souris APP/PS1.En conclusion nos résultats montrent un dimorphisme sexuel important avec un dépôt des plaques amyloïdes et une activation neuroinflammatoire des cellules gliales plus précoce chez la souris femelle vs mâle. En parallèle, des déficits importants de la mémoire hippocampale-dépendante sont observés ainsi que des altérations de la transmission et de la plasticité synaptique à la synapse voie perforante - neurones du gyrus dentelé, une synapse clé de l'intégration des informations mnésiques en provenance du cortex enthorhinal. / Azheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disease that is linked in its early stage to synaptic dysfunction and loss of synapses. Numerous clinical data obtained from patients but also experimental data obtained on mouse models of AD show that there is a sexual dimorphism evidenced by a higher amyloid plaque deposition and an early onset of memory disorders in female mice compared to male mice.In this work, we investigated the molecular and cellular alterations of AD as well as the associated cognitive deficits in female APP/PS1 mice, a double transgenic murine model of AD. In parallel we studied the alterations of hippocampal synaptic transmission and plasticity in the stratum moleculare, a layer in the vicinity of the dentate gyrus (DG) which specifically displayed a high density of amyloid plaques. We showed the presence of numerous amyloid plaques in the DG in a larger amount in 6 month old females compared to age-matched males as well as a strong activation of astrocyte and microglia glial cells. These molecular and cellular alterations are accompanied by hippocampo-dependent memory deficits (contextual fear conditioning and novel object place recognition task) from the age of 4 months in females whereas males have no deficit until the age of 12 months. We then studied the electrical properties of DG neurons, the transmission and the plasticity of the perforant pathway - DG neurons (PP-DG synapse) in the 6-month old female mouse by comparing the two genotypes APP/PS1 vs wild type (WT).In both genotypes, DG neurons displayed two distinct populations in terms of input resistance and action potential discharge pattern (APs). In contrast, the resting membrane potential, the input resistance, the activation threshold and the amplitude PAs were not modified in APP/PS1 vs WT. The frequency of discharge of APs was increased in APP/PS1 without shift of E-S curve which relates EPSP-slopes to the associated AP firing probability.Basal transmission at the PP-DG synapse was altered in the APP/PS1 mouse vs WT without alterations in the AMPA/NMDA ratio or the AMPA rectification index. The frequency of the NMDA miniature currents was increased in APP/PS1 DG neurons vs WT which suggests the unmasking of silent synapses that express almost no AMPA receptors. The long term potentiation (LTP) of population spike amplitude was decreased by approximately 50% in APP/PS1 mice. The decrease in LTP observed in APP/PS1 was partly related to alterations in the intrinsic properties of DG neurons as evidenced by LTP-induced shifts of E-S curves, which reflects an increased excitability for APP/PS1 mice.In conclusion our results show a prominent sexual dimorphism with much earlier amyloid plaque deposition, neuroinflammatory glial activation in female vs male APP/PS1. In parallel, significant deficits in hippocampal-dependent memory are observed as well as alterations of synaptic transmission and plasticity at the PP-DG synapse, a key synapse of the integration of mnesic informations originated from the entorhinal cortex

Molécules du goût et odeurs se fixent sur des récepteurs dits gustatifs et olfactifs, présents dans la bouche et le nez. Ils sont donc en contact avec le monde environnant. Toutefois, on les trouve également dans des organes isolés de l’extérieur, comme le pancréas ou le cerveau, où ils ne sont plus impliqués dans la détection du non-soi. Ils y régulent la glycémie ou l’activation du système immunitaire. Dans le cerveau, leurs rôles demeurent mystérieux. Mon travail a consisté à déterminer: 1) si, et où les récepteurs gustatifs et olfactifs sont présents dans le cerveau humain, 2) quand, où et pourquoi les récepteurs olfactifs sont présents dans le cerveau de souris et 3) si une maladie comme Alzheimer peut modifier leur expression. Mes résultats montrent qu’ils sont présents dans l’ensemble du cerveau humain et particulièrement dans le «cerveau émotionnel». De plus, le cerveau de souris «Alzheimer» surexprime des récepteurs olfactifs, notamment dans les neurones. Le cerveau est donc capable de goûter et sentir son monde intérieur. On peut imaginer que ces récepteurs jouent un rôle dans la détection de la maladie et, qui sait, qu’ils participent à la lutte contre ses effets néfastes. / Taste molecules and odours bind to so-called gustatory and olfactory receptors present in the mouth and nose. They are therefore in contact with the surrounding world. However, they are also found in organs isolated from the outside, such as the pancreas or brain, where they are no longer involved in the detection of non-self. They regulate blood sugar levels or the activation of the immune system. In the brain, their roles remain mysterious. My work consisted in determining: 1) if, and where, taste and smell receptors are present in the human brain, 2) when, where and why smell receptors are present in the mouse brain, and 3) whether a disease like Alzheimer's can change their expression. My results show that they are present in the entire human brain and particularly in the "emotional brain". In addition, the brains of "Alzheimer" mice overexpress olfactory receptors, particularly in neurons. The brain is therefore able to taste and feel its inner world. It is conceivable that these receptors play a role in detecting the disease and, who knows, in combating its harmful effects.