La maladie d'Alzheimer (MA) constitue un problème majeur de santé publique. La clé pour diminuer le fardeau de la démence dans les prochaines décennies repose en grande partie sur la prévention primaire et secondaire. Les interventions de prévention ciblent les habitudes de vie et les facteurs de risque modifiables de la MA, dont l'inactivité physique. Des interventions en activité physique (AP) sont étudiées depuis quelques années chez les aînés ayant un trouble cognitif léger (TCL). Le TCL correspond au prodrome de la MA chez une large proportion d'aînés et constituerait une fenêtre d'action ciblée pour la prévention de la MA. Les interventions en AP auprès des personnes ayant un TCL sont prometteuses, mais les travaux sur le sujet sont limités, présentent des défis quant à l'adhésion des participants à l'intervention, s'intéressent peu aux effets psychologiques et excluent généralement les personnes présentant des symptômes dépressifs. Or, les symptômes dépressifs sont fréquents dans les cas de TCL et ils augmentent le risque de progresser vers la MA. Cette thèse vise à étudier une intervention en AP de 12 semaines auprès d'aînés ayant un TCL et des symptômes neuropsychiatriques (SNP, dont des symptômes dépressifs) concomitants. Le premier objectif de cette thèse est d'investiguer la faisabilité et la tolérance de cette intervention. Le taux d'attrition et le taux d'adhérence sont documentés à cet effet. Des entretiens de groupes focalisés (EGF) explorent comment la mise en œuvre du programme d'AP contribue à l'adhésion des aînés ayant un TCL et des SNP. Les données des EGF sont le sujet d'une analyse thématique. Le second objectif est de comparer de façon préliminaire les effets de deux programmes d'entraînement (cardiovasculaire, musculaire) chez cette population. Les effets de l'AP sont mesurés objectivement sur la cognition, l'état psychologique et la qualité de vie. Les variables d'efficacité sont soumises à une analyse par composantes principales (ACP) afin d'en dériver des scores composites. Une Anova à mesures répétées (Traitement x Temps) est effectuée pour chaque score composite. Des tailles d'effet (êta-carré partiel) sont calculées pour chaque résultat des Anovas. Dans l'ensemble, les résultats de cette thèse suggèrent qu'un programme d'AP présente un défi sur le plan du recrutement, mais qu'il est faisable et tolérable sur le plan de l'adhésion à l'intervention. L'analyse thématique des EGF permet d'identifier plusieurs facteurs de la mise en œuvre du programme qui peuvent contribuer à l'adhésion des participants. Les facteurs facilitant la participation regroupent les sous-thèmes suivants : (a) les relations sociales avec le groupe et les intervenants, (b) les services offerts ou recherchés concernant l'évaluation et l'intervention (c) les effets du programme d'entrainement sur l'état physique et psychocognitif, (d) les attitudes favorables et attentes réalistes envers l'étude et (e) l'horaire fixe et qui s'intègre facilement à l'emploi du temps. Les facteurs d'insatisfaction regroupent les sous-thèmes suivants : (a) la communication insuffisante d'informations, (b) la sollicitation difficile de leur mémoire et (c) les quantité et type d'AP imposés. En ce qui concerne les effets psychocognitifs préliminaires des deux programmes d'AP, il est à noter que la présente étude s'attarde avant tout aux tailles d'effet et non au seuil de signification. Les tailles d'effet suggèrent que le groupe cardiovasculaire montre une plus grande amélioration que le groupe musculaire entre le pré- et le post-test concernant : (a) les deux scores composites des fonctions exécutives (Composante 1, effet significatif, grande taille d'effet; Composte 2, moyenne taille d'effet) et (b) sur le score composite de mémoire épisodique (petite taille d'effet). Le groupe musculaire montre une plus grande amélioration que le groupe cardiovasculaire entre le pré- et le post-test concernant les deux scores composites des SNP et de la qualité de vie (Composante 1, moyenne taille d'effet; Composante 2, grande taille d'effet). Les conclusions à propos de l'effet des programmes sur l'attention sont limitées et discutées plus en détails dans cette thèse. En somme, ces résultats permettront d'ajuster les interventions en AP pour mener ultérieurement une étude à plus grande échelle pour démontrer les bénéfices de l'AP en matière de prévention secondaire de la MA. / Alzheimer's disease (AD) is a major public health issue. The key to reducing the burden of dementia in the coming decades lies in large part in primary and secondary prevention. Prevention interventions target lifestyle habits and modifiable risk factors for AD, including physical inactivity. Interventions in physical activity (PA) have been studied in the last few years in older aduts with mild cognitive impairment (MCI). For a high proportion of MCI cases, MCI is a prodromal phase of AD and could represent a favorable window of action to prevent AD. PA interventions in MCI are promising, but research on the subject is limited, presents challenges in terms of participants' adherence to the intervention, pays little attention to the psychological effects of these interventions and generally excludes people with depressive symptoms. Yet, depressive symptoms are frequent in MCI cases and they increase the risk of progressing to AD. This thesis aims to study a 12-week PA intervention in older adults with MCI and concomitant neuropsychiatric symptoms (NPS, including depressive symptoms). The first objective of this thesis is to investigate the feasibility and tolerance of this intervention. The attrition rate and adhesion rate are documented for this purpose. Focus group interviews explore how the implementation of the PA program contributes to adherence of seniors with MCI and NPS. These data are the subject of a thematic analysis. The second objective is to make a preliminary comparison of the effects of two PA programs (cardiovascular, resistance). The effects of PA are objectively measured on cognition, psychological state, and quality of life. The outcome variables are subjected to principal component analysis (PCA) in order to derive composite scores. A repeated measures Anova (Treatment x Time) is performed for each composite score. Effect sizes (partial eta-square) are calculated for each Anovas' result. The results of this thesis suggest that a PA program presents a challenge in terms of recruitment, but that the program is feasible and tolerable in terms of adherence to the intervention. The thematic analysis helps identify several factors that may contribute to participant adherence. The factors facilitating participation include the following sub-themes: (a) social relationships with the group and the instructors, (b) the services offered or sought regarding evaluation and intervention (c) the effects of the training program on physical and psychocognitive states, (d) favorable attitudes and realistic expectations towards the study and (e) a fixed PA schedule that fits easily into the weekly schedule. The dissatisfaction factors group together the following sub-themes: (a) insufficient communication of information, (b) difficult request upon their memory and (c) imposed quantity and type of PA. Regarding the preliminary psychocognitive effects of the two PA programs, it should be noted that the present study focuses primarily on effect sizes and not on the significance level. The effect sizes suggest that the cardiovascular training program leads to greater improvements than the resistance training program regarding: (a) the two composite scores of executive functions (Component 1, significant effect, large effect size; Component 2, moderate effect size) and (b) the composite score of episodic memory (small effect size). The resistance training program leads to greater improvements than the cardiovascular training program regarding the two composite scores of NPS and quality of life (Component 1, moderate effect size; Component 2, large effect size). Conclusions about the programs'effects on attention are limited and discussed in more details in this thesis. In sum, these results will allow adjustment of the PA interventions for a further large scale study with the aim of demonstrating the benefits of PA in secondary prevention of AD.

Dans cette thèse, l’impact du polymorphisme rs3846662 sur l’épissage alternatif de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl coenzyme A réductase (HMGCR) a été investigué in vivo, chez des patients atteints d’hypercholestérolémie familiale (HF) ou de maladie d’Alzheimer (MA). Le premier manuscrit adresse la problématique de la normalisation de la quantification relative des ARNm par PCR quantitative. Les découvertes présentées dans ce manuscrit nous ont permis de déterminer avec un haut niveau de confiance les gènes de référence à utiliser pour la quantification relative des niveaux d’ARNm de l’HMGCR dans des échantillons de sang (troisième manuscrit) et de tissus cérébraux post-mortem (quatrième manuscrit). Dans le deuxième manuscrit, nous démontrons grâce à l’emploi de trois cohortes de patients distinctes, soit la population canadienne française du Québec et les deux populations nord américaines « Alzheimer’s Disease Cooperative Study (ADCS) » et « Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (ADNI) », que le génotype AA au locus rs3846662 confère à ces porteurs une protection considérable contre la MA. Les femmes porteuses de ce génotype voient leur risque de MA diminuer de près de 50% et l’âge d’apparition de leurs premiers symptômes retarder de 3.6 ans. Les porteurs de l’allèle à risque APOE4 voient pour leur part leurs niveaux de plaques séniles et dégénérescences neurofibrillaires diminuer significativement en présence du génotype AA. Enfin, les individus atteints de déficit cognitif léger et porteurs à la fois de l’allèle APOE4 et du génotype protecteur AA voient leur risque de convertir vers la MA chuter de 76 à 27%. Dans le troisième manuscrit, nous constatons que les individus atteints d’HF et porteurs du génotype AA ont, contrairement au modèle établi chez les gens normaux, des niveaux plus élevés de cholestérol total et de LDL-C avant traitement comparativement aux porteurs de l’allèle G. Le fait que cette association n’est observée que chez les non porteurs de l’APOE4 et que les femmes porteuses du génotype AA présentent à la fois une augmentation des niveaux d’ARNm totaux et une résistance aux traitements par statines, nous indique que ce génotype influencerait non seulement l’épissage alternatif, mais également la transcription de l’HMGCR. Comme une revue exhaustive de la littérature ne révèle aucune étude abondant dans ce sens, nos résultats suggèrent l’existence de joueurs encore inconnus qui viennent influencer la relation entre le génotype AA, l’épissage alternatif et les niveaux d’ARNm de l’HMGCR. Dans le quatrième manuscrit, l’absence d’associations entre le génotype AA et les niveaux d’ARNm Δ13 ou de protéines HMGCR nous suggère fortement que ce polymorphisme est non fonctionnel dans le SNC affecté par la MA. Une étude approfondie de la littérature nous a permis d’étayer cette hypothèse puisque les niveaux de HNRNPA1, la ribonucléoprotéine influencée par l’allèle au locus rs3846662, sont considérablement réduits dans la MA et le vieillissement. Il est donc proposé que les effets protecteurs contre la MA associés au génotype AA soient le résultat d’une action indirecte sur le processus physiopathologique. / In this thesis, the impact of rs3846662 polymorphism on the alternative splicing of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase (HMGCR) was investigated in vivo, in patients with familial hypercholesterolemia (FH) or Alzheimer disease (AD). The first manuscript addresses the issue of normalization in relative quantification of mRNA by quantitative PCR. The findings presented in this manuscript have allowed us to determine with a high level of certainty the appropriate reference genes to use for the relative quantification of HMGCR mRNA levels in blood samples (third manuscript) and postmortem brain tissues (fourth manuscript). In the second manuscript, we demonstrate through the use of three independent cohorts, namely the French Canadian population of Quebec and the two North American populations named "Alzheimer's Disease Cooperative Study (ADCS)" and "Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (ADNI) ", that the AA genotype at locus rs3846662 confers significant protection against AD. Women carrying this genotype decrease their risk of AD by about 50%, and delay their age of onset of 3.6 years. For their part, individuals carrying both the APOE4 risk allele and the AA genotype have decreased levels of senile plaques and neurofibrillary tangles compared to individuals carrying both the APOE4 and HMGCR G alleles. Finally, individuals suffering from mild cognitive impairment and carrying both the APOE4 risk allele and the protective AA genotype see their risk of converting to AD drop from 76% to 27%. In the third manuscript, contrary to the model described in normal subjects, we discovered that individuals with FH carrying the AA genotype have higher levels of total cholesterol and LDL-C before treatment compared to the carriers of the G allele. This latter association is observed only in non-carriers of the APOE4 risk allele. Furthermore, women carrying the AA genotype have both an increase in total HMGCR mRNA levels and a decrease response to statin treatment. These results suggest the AA genotype has an impact not only on the alternative splicing, but also on the transcription of HMGCR. Since an exhaustive review of the literature has reveal no studies corroborating this hypothesis, our results suggest the existence of yet unknown players influencing the relationships between the AA genotype, alternative splicing and the mRNA levels of HMGCR. In the fourth manuscript, we uncovered no association between the AA genotype and Δ13 mRNA or HMGCR protein levels. This strongly suggests that the rs3846662 polymorphism is not functional in the CNS affected by AD. A thorough study of the literature enabled us to support this hypothesis since the levels of HNRNPA1, the ribonucleoprotein influenced by the allele status at rs3846662 locus, are significantly reduced in AD and aging. Accordingly, we propose that the protective effects of the AA genotype against AD may be mediated through indirect effects on the physiopathology of the disease.

À partir d'un modèle d’analyse alliant les apports théoriques des sociologies de l'aide familiale et des émotions, nous analysons l'expérience de la prise en charge familiale de la maladie d’Alzheimer à travers trois dilemmes : l’exercice de la toilette du malade, le recours aux structures d'accueil et d’hébergement et l’intervention dans sa vie privée. Ces dilemmes sont appréhendés au prisme de trois registres d'interprétation, d'action et de justification : un registre principiel, un registre relationnel et un registre émotionnel. Nos analyses éclairent ainsi la singularité plurielle des expériences et des implications des proches familiaux des malades. / From an analytical model, combining the theoretical contributions of the sociology of family support and the sociology of emotions, we analyze the experience of family care of Alzheimer’s disease through three dilemmas: the exercise of the patient’s toilet, the use of reception and housing structures by families and intervention in the patient’s private life. Theses dilemmas are understood through the prism of three registers of interpretation, action and justification: a register of principles, a relational register and an emotional register. Our analysis light up the plural singularity of experiences and implications of relatives of Alzheimer’s patients. / A partir de un modelo analítico que combina las contribuciones teóricas de las sociologías del apoyo familiar y de las emociones, se analiza la experiencia de la atención familiar de la enfermedad de Alzheimer a través de tres dilemas: el ejercicio del baño del enfermo, el uso de centros de día y residencias, y la intervención en su vida privada. Estos dilemas se entienden bajo el prisma de tres registros de interpretación, acción y justificación: un registro de principios, un registro relacional y un registro emocional. Nuestros análisis aclaran la singularidad plural de las experiencias e implicaciones de los familiares de los enfermos.

L'analyse automatique de différences anatomiques en neuroimagerie a de nombreuses applications pour la compréhension et l'aide au diagnostic de pathologies neurologiques. Récemment, il y a eu un intérêt croissant pour les méthodes de classification telles que les machines à vecteurs supports pour dépasser les limites des méthodes univariées traditionnelles. Cette thèse a pour thème l'apprentissage automatique pour l'analyse de populations et la classification de patients en neuroimagerie. Nous avons tout d'abord comparé les performances de différentes stratégies de classification, dans le cadre de la maladie d'Alzheimer à partir d'images IRM anatomiques de 509 sujets de la base de données ADNI. Ces différentes stratégies prennent insuffisamment en compte la distribution spatiale des \textit{features}. C'est pourquoi nous proposons un cadre original de régularisation spatiale et anatomique des machines à vecteurs supports pour des données de neuroimagerie volumiques ou surfaciques, dans le formalisme de la régularisation laplacienne. Cette méthode a été appliquée à deux problématiques cliniques: la maladie d'Alzheimer et les accidents vasculaires cérébraux. L'évaluation montre que la méthode permet d'obtenir des résultats cohérents anatomiquement et donc plus facilement interprétables, tout en maintenant des taux de classification élevés. / Brain image analyses have widely relied on univariate voxel-wise methods. In such analyses, brain images are first spatially registered to a common stereotaxic space, and then mass univariate statistical tests are performed in each voxel to detect significant group differences. However, the sensitivity of theses approaches is limited when the differences involve a combination of different brain structures. Recently, there has been a growing interest in support vector machines methods to overcome the limits of these analyses.This thesis focuses on machine learning methods for population analysis and patient classification in neuroimaging. We first evaluated the performances of different classification strategies for the identification of patients with Alzheimer's disease based on T1-weighted MRI of 509 subjects from the ADNI database. However, these methods do not take full advantage of the spatial distribution of the features. As a consequence, the optimal margin hyperplane is often scattered and lacks spatial coherence, making its anatomical interpretation difficult. Therefore, we introduced a framework to spatially regularize support vector machines for brain image analysis based on Laplacian regularization operators. The proposed framework was then applied to the analysis of stroke and of Alzheimer's disease. The results demonstrated that the proposed classifier generates less-noisy and consequently more interpretable feature maps with no loss of classification performance.

La maladie d’Alzheimer (AD) est la principale cause de démence neurodégénérative, caractérisée à 95% par des formes tardives (LOAD) qui présentent des troubles mnésiques et progressent lentement. Cependant, environ 5% des patients atteints d’AD présentent une forme précoce de la maladie (EOAD) débutant avant 65 ans. Bien que le substratum lésionnel soit identique à la LOAD, l’EOAD est caractérisée par une plus grande sévérité des dépôts de plaques amyloïdes, des enchevêtrements neurofibrillaires et de l’atrophie cérébrale. De plus, l’EOAD est plus hétérogène que la LOAD, car même si la majorité des troubles sont mnésiques il existe une proportion importante de formes atypiques affectées par des troubles du langage, visuospatiaux ou exécutifs. Bien que de nombreuses études en imagerie TEP 18F-FDG aient permis de caractériser métaboliquement l’EOAD par rapport à la LOAD ou à un groupe de contrôles sains, très peu différentiaient pas les formes typiques (mnésiques) des formes atypiques. Dans ce travail de thèse, nous avons examiné les données d’imagerie TEP 18F-FDG, complémentées par l’IRM structurelle, afin d’améliorer la caractérisation et la compréhension des formes typiques et atypiques d’EOAD. Suite à un premier travail d’harmonisation des reconstructions TEP 18F-FDG entre deux machines GE et Siemens ayant toutes deux servies à l’acquisition des données patients, notre second objectif a été d’étudier à l’inclusion sur le cerveau entier les patterns hypométaboliques caractéristiques des différentes formes d’EOAD et leurs corrélations potentielles avec la performance neuropsychologique. Cette étude a montré que chaque forme clinique d’EOAD était caractérisée par des patterns hypométaboliques spécifiques fortement corrélés aux symptômes cliniques et aux scores neuropsychologiques du domaine cognitif associé. Par la suite, nous nous sommes intéressés à la progression sur 3 ans de l’hypométabolisme sur la surface corticale en fonction des formes typiques ou atypiques d’EOAD. Bien que des patterns similaires d’évolution de l’hypométabolisme entre les formes typiques et atypiques aient été observés au niveau du cortex pariétal, seules les formes atypiques ont présenté une réduction du métabolisme bilatérale plus importante au niveau du cortex orbito-frontal latéral associée à des déclins cognitifs plus sévères. Temporellement, les résultats suggèrent que l’hypométabolisme chez les formes typiques progresserait selon un axe antérieur-vers-postérieur en cohérence avec les stades de Braak et Braak, alors que l’hypométabolisme chez les formes atypiques progresserait selon un axe postérieur-vers-antérieur. Pris ensemble, ces résultats confortent l’hypothèse d’une distribution différente de la pathologie tau en termes de charge et d’évolution temporelle entre ces deux formes d’EOAD. Notre dernier objectif a été de déterminer les capacités discriminatives des données TEP 18F-FDG, seules ou combinées aux données de l’IRM structurelle, afin de classifier de manière automatique et supervisée des patients atteints d’EOAD en forme typique ou atypique. Nous avons mis en application des algorithmes de machine learning combinés à des méthodes de validation croisée afin d’évaluer les influences de diverses composantes sur les performances de classification. Des précisions équilibrées maximales égales à 80,8% en imagerie monomodale TEP 18F-FDG et 92,4% en imagerie multimodale TEP 18F-FDG/IRM T1 ont été obtenues, validant ainsi la TEP 18F-FDG comme un biomarqueur sensible de l’EOAD et soulignant l’apport incontestable de la multimodalité. En conclusion, nos travaux ont permis une meilleure caractérisation et compréhension des formes cliniques d’EOAD, ouvrant la voie à un management personnalisé du patient et des traitements plus efficaces pour ces formes distinctes. / Alzheimer’s disease (AD) is the most common form of neurodegenerative dementia, characterized at 95% by late-onset forms (LOAD) which present episodic memory impairments and progress slowly. However, 5% of AD patients have an early-onset form (EOAD) of the disease whose onset begins before 65. Although the lesion substratum is similar between EOAD and LOAD, EOAD has more severe neuritic plaque deposits, neurofibrillary tangles and brain atrophy. Moreover, EOAD is more heterogeneous than LOAD, because even if most of the impairments are about episodic memory there is a high proportion of atypical forms impaired in language, visuospatial or executive functions. Although many 18F-FDG PET studies allowed to metabolically characterize EOAD compared to LOAD or healthy controls group, very few differentiated typical from atypical forms. In this thesis, we examined 18F-FDG PET data, complemented by structural MRI, in order to improve characterization and comprehension of typical and atypical forms of EOAD. Following a first harmonization work between 18F-FDG PET reconstructions from both GE and Siemens scanners used for the acquisition of patient data, our second aim was to study at baseline on the whole brain hypometabolic patterns characterizing the clinical forms of EOAD and their correlations with neuropsychological performance. This work showed that each clinical form of EOAD was characterized by specific hypometabolic patterns highly correlated with clinical symptoms and neuropsychological performance of the associated cognitive domain. Then, we focused on the 3-year hypometabolism progression on the cortical surface according typical or atypical forms of EOAD. Although similar patterns of hypometabolism evolution between typical and atypical forms were observed in parietal cortices, atypical only showed a more severe reduction of metabolism in lateral orbitofrontal cortices associated with more severe cognitive declines. Temporally, the results suggest that hypometabolism in typical forms would progress according to an anterior-to-posterior axis coherently with Braak and Braak stages, whereas in atypical forms hypometabolism would progress according a posterior-to-anterior axis. Taken together, results consolidate the hypothesis of a different tau distribution in terms of burden and temporal evolution between both forms of EOAD. Our last goal was to determine the discriminative power of 18F-FDG PET data, alone or combined to structural MRI data, in order to automatically classify in a supervised manner EOAD patients into typical or atypical form. We applied machine learning algorithms combined to cross-validation methods to assess influence of some components on classification performances. Maximum balanced accuracies equal to 80.8% in monomodal 18F-FDG PET and 92.4% in multimodal 18F-FDG PET/T1 MRI were obtained, validating 18F-FDG PET as a sensible biomarker of EOAD and highlighting the incontestable contribution of multimodality. In conclusion, our works allowed a better characterization and comprehension of clinical forms of EOAD, paving the way to personalized patient management and more effective treatments for these distinct clinical forms.

Il a été observé dans le cadre d'enquêtes épidémiologiques tentant d'expliquer le « French Paradox » qu'une consommation modérée et journalière de vin permet d'abaisser quantitativement les risques d'apparition d'accidents cardiovasculaires et/ou de cancer. La communauté scientifique s'est particulièrement intéressée aux vins rouges ou blancs, mais les études portant sur le vin de Champagne sont rares. Partant du Champagne en bouteille, il s'est donc agi dans un premier temps de préparer trois "blocs" représentant la totalité des constituants du Champagne en distinguant les Blancs de blanc des Blancs de noirs. Ils ont été séparés par Chromatographie de Partage Centrifuge, « bioguidée » en fonction des réponses des fractions à des tests d'activité biologique. Ainsi, en plus de celles connues jusque là, six nouvelles molécules ont pu être caractérisées par Résonance Magnétique Nucléaire et/ou spectrométries de masse et ultraviolette. Leurs propriétés biologiques ont alors été étudiées plus en détails, et en particulier dans les domaines de l'hémato-oncologie et de la neurobiologie. Des activités cytotoxiques et antiprolifératives sur des lignées cellulaires cancéreuses, un rôle protecteur sur des mitochondries isolées de cerveau de rat mises en anoxie et une inhibition de l'acétylcholinestérase, enzyme impliquée dans la maladie d'Alzheimer, ont clairement été identifiées in vitro pour les fractions issues des vins de Champagne. Leur pénétration au sein du cytoplasme de neurones, visualisée par des expériences de microscopie confocale de fluorescence, permet de faire l'hypothèse d'une action in vivo. L'analyse par cytométrie de flux des mécanismes biologiques impliqués dans les processus cytotoxiques et antiprolifératifs révèlent un phénomène apoptotique et une dérégulation du cycle cellulaire des lignées cancéreuses employées. De plus l'utilisation de puces à ADN nous a permis d'émettre des hypothèses quand aux voies de signalisation empruntées. En dehors de ces propriétés qui passent par des mécanismes moléculaires spécifiques, les constituants actifs du vin de champagne, assez largement représentés par des molécules polyphénoliques, ont fait l'objet de mesures de leurs propriétés rédox. L'étude menée in vivo sur la capacité antioxydante plasmatique de sujets sains après ingestion de deux coupes de Champagne démontre une contribution des substances naturelles des vins de Champagne dans la protection contre les espèces oxygénées réactives délétères pour l'organisme. Cette capacité antioxydante plasmatique est corrélée à une nette diminution du nombre de substances oxydantes plasmatiques, trente minutes après l'ingestion.

Au niveau du cerveau et dans le plasma de malades atteints de maladie d'Alzheimer (MA), l'accumulation de C22:0 et d'acides gras à très longue chaîne (C24:0 ; C26:0), la diminution d'acide docosahexaenoique (C22:6 n-3) et les modifications quantitatives et qualitatives de plasmalogènes suggèrent l'implication de dysfonctions peroxysomales. En fonction de ces constatations, les activités biologiques de C22:0, C24:0 et C26:0 ont été recherchées sur des cellules neuronales humaines SK-N-BE. La lipotoxicité des acides gras (C22:0, C24:0 et C26:0) induit divers effets au niveau des mitochondries (modifications topographiques, morphologiques et fonctionnelles), conduit à une rupture de l'équilibre RedOx (surproduction d'espèces radicalaires de l'oxygène, modification de l'activité des enzymes anti-oxydantes : catalase, SOD, GPx), à une peroxydation lipidique et à une désorganisation du cytosquelette (microfilaments d'actine, tubuline, neurofilaments). Ces acides affectent aussi l'amyloïdogenèse et la tauopathie. L'amyloïde béta favorise aussi l'accumulation intracellulaire de C22:0, C24:0 et C26:0. A fortes concentrations, ces acides gras induisent une mort cellulaire non apoptotique. Par ailleurs, les données immunohistochimiques en relation avec l'expression de marqueurs peroxysomaux (ABCD1, ABCD2, ABCD3, ACOX1 et catalase) au niveau du cerveau de souris transgéniques APP PS1 ΔE9 ainsi que les profil d'acide gras obtenus sur le cerveau et le sang de ces souris suggèrent qu'elles pourraient constituer un bon modèle pour l'étude des relations entre MA et métabolisme peroxysomal. L'étude clinique réalisée sur plasma et érythrocytes de malades déments (MA, démences vasculaires, autres démences) montre une forte accumulation de C22:0, C24:0 et C26:0. Le C26:0 pourrait constituer un excellent biomarqueur de la MA. Le C18:0 à est aussi augmenté ainsi que les acides gras n-6. De forts indices de stress oxydant sont aussi révélés. Dans son ensemble, le travail réalisé suggère que les acides gras (C22:0, C24:0 et C26:0) ainsi que le métabolisme des acides gras en relation avec le métabolisme peroxysomal pourraient contribuer à la neurodégénéréscence associée aux démences incluant la MA

La gestion de cas est une pratique professionnelle qui s'implante actuellement en France, en particulier dans le domaine des soins aux personnes âgées en perte d'autonomie. Les " gestionnaires de cas " interviennent auprès de personnes âgées vivant à domicile dont la situation est jugée particulièrement complexe sur le plan médical et social. Ils ont pour mission d'évaluer les besoins des personnes suivies, de mettre en place les soins et les aides nécessaires, et d'assurer un suivi à long terme. Ils participent au processus d'intégration de l'organisation des soins en identifiant les dysfonctionnements au niveau de leur territoire, dans le cadre du " dispositif MAIA ". L'apparition de cette nouvelle pratique professionnelle soulève des enjeux éthiques spécifiques, du fait du positionnement particulier des gestionnaires de cas vis-à-vis des personnes accompagnées et de leur rôle nouveau dans le système de soins. L'objectif de ce travail est de proposer un cadre cohérent pour penser l'éthique de la gestion de cas, à partir de l'analyse des valeurs, des attitudes et des pratiques des gestionnaires de cas. Notre approche méthodologique s'appuie sur une recherche qualitative permettant un dialogue permanent entre faits observés et constructions théoriques, selon les principes de l'éthique empirique intégrée. Notre recueil de données comprend des entretiens approfondis avec des gestionnaires de cas, des entretiens semi-structurés avec les " pilotes " qui les encadrent, des groupes de discussions et un questionnaire écrit. L'étude française est complétée par une étude de cas visant à évaluer les conséquences sur l'éthique des professionnels d'un contexte organisationnel différent, à partir de groupes de discussion réalisés au Québec (Sherbrooke) et en Allemagne (Greifswald). L'analyse des données nous a amené à reconnaitre l'individualisation de la relation comme une valeur phare de la gestion de cas. L'engagement des professionnels dans une relation soignante leur permet de faire face aux conflits de valeurs que crée leur double mission de protéger des personnes vulnérables et de respecter leurs choix. Les gestionnaires de cas s'appuient en effet sur cette relation pour négocier avec la personne accompagnée un projet de soin qui fasse sens dans son histoire de vie. Cette individualisation de la relation entre en tension avec la nécessaire à une organisation du système de soins juste et efficiente. Le développement d'une éthique professionnelle spécifique à la gestion de cas nécessite donc de penser conjointement le rôle clinique du gestionnaire de cas, vis-à-vis des personnes accompagnés, et son rôle institutionnel. L'équilibre entre ces deux rôles est à construire dans le cadre d'une éthique organisationnelle, compatible avec l'éthique des professionnels et garante des droits des personnes accompagnées, propre à chaque système de santé.

En médecine, les analyses de population à grande échelle ont pour but d'obtenir des informations statistiques pour mieux comprendre des maladies, identifier leurs facteurs de risque, développer des traitements préventifs et curatifs et améliorer la qualité de vie des patients. Dans cette thèse, nous présentons d'abord le contexte médical de la maladie d'Alzheimer, rappelons certains concepts d'apprentissage statistique et difficultés rencontrées lors de l'application en imagerie médicale. Dans la deuxième partie, nous nous intéressons aux analyses transversales, c-a-d ayant un seul point temporel. Nous présentons une méthode efficace basée sur les séparateurs à vaste marge (SVM) permettant de classifier des lésions dans la matière blanche. Ensuite, nous étudions les techniques d'apprentissage de variétés pour l'analyse de formes et d'images, et présentons deux extensions des Laplacian eigenmaps améliorant la représentation de patients en faible dimension grâce à la combinaison de données d'imagerie et cliniques. Dans la troisième partie, nous nous intéressons aux analyses longitudinales, c-a-d entre plusieurs points temporels. Nous quantifions les déformations des hippocampes de patients via le modèle des larges déformations par difféomorphismes pour classifier les évolutions de la maladie. Nous introduisons de nouvelles stratégies et des régularisations spatiales pour la classification et l'identification de marqueurs biologiques.

Une des caractéristiques histopathologiques de la maladie d'Alzheimer (AD) est la présence de plaques amyloïdes formées par les peptides amyloïdes β (Aβ) de 40 et 42 résidus, qui sont les produits de clivage par des protéases de l'APP. Afin de comprendre le rôle des variations structurelles du TM dans le traitement de l'APP, les peptides APP_TM4K ont été étudiés dans la bicouche lipidique en utilisant l’ATR-FTIR et ssNMR. Tandis que la structure secondaire globale du peptide APP_TM4K est hélicoidale, hétérogénéité de conformation et d'orientation a été observée pour le site de clivage γ et , que peuvent avoir des implications dans le mécanisme de clivage et donc dans la production d’Aβ. Les peptides Aβ s'agrègent pour produire des fibrilles et aussi de manière transitoire d'oligomères neurotoxiques. Nous avons constaté qu'en présence de Ca2+, l’Aβ (1-40) forme de préférence des oligomères, tandis qu'en absence de Ca2+ l'Aβ (1-40) s’agrège sous forme de fibrilles. Dans les échantillons sans Ca2+, l’ATR-FTIR révèle la conversion des oligomères en feuillets β antiparallèles en la conformation caractéristique des fibrilles en feuillets β parallèles. Ces résultats nous ont amené à conclure que les Ca2+ stimulent la formation d'oligomères d'Aβ (1-40), qui sont impliqués dans l’AD. Les positions et une orientation précise de deux nouveaux médicaments puissants modulateurs de la γ-sécrétase - le benzyl-carprofen et le sulfonyl-carprofen  dans la bicouche lipidique, ont été obtenus à partir des expériences des ssNMR. Ces résultats indiquent que le mécanisme probable de modulation du clivage par la y-sécrétase est une interaction directe avec le domaine TM de l’APP. / A histopathological characteristic of Alzheimer’s disease (AD) is the presence of amyloid plaques formed by amyloid β(A) peptides of 40 and 42 residues-long, which are the cleavage products of APP by proteases. To understand the role of structural changes in the TM domain of APP, APP_TM4K peptides were studied in the lipid bilayer using ATR-FTIR and ssNMR. While the overall secondary structure of the APP_TM4K peptide is helical, conformational and orientational heterogeneity was observed for the y- and for the -cleavage sites, which may have implications for the cleavage mechanism and therefore the production of Aβ. Starting from its monomeric form, Aβ peptides aggregate into fibrils and / or oligomers, the latter being the most neurotoxic. We found that in the presence of Ca2 +, Aβ (1-40) preferably forms oligomers, whereas in the absence of a2 + Aβ (1-40) aggregates into fibrils. In samples without Ca2 +, ATR-FTIR shows conversion from antiparallel β sheet conformation of oligomers into parallel β sheets, characteristic of fibrils. These results led us to conclude that Ca2 +stimulates the formation of oligomers of Aβ (1-40), that have been implicated in the pathogenesis of AD. Position and precise orientation of two new drugs  powerful modulators of γ-secretase  benzyl-carprofen and carprofen sulfonyl  in the lipid bilayer were obtained from neutron scattering and ssNMR experiments. These results indicate that carprofen-derivatives can directly interact with APP. Such interaction would interfere with proper APP-dimer formation, which is necessary for the sequential cleavage by β -secretase, diminishing or greatly reducing Aβ42 production.