La maladie d’Alzheimer (MA) est une pathologie neurodégénérative communément caractérisée par une perte progressive de la mémoire. L’étiologie de la MA demeure incertaine à ce jour ce qui complique l’élaboration de stratégies thérapeutiques permettant de l’éradiquer. L’accumulation des échecs thérapeutiques pourrait en partie s’expliquer par le fait que l’hypothèse amyloïde, qui met en avant l’implication prépondérante du peptide bêta-amyloïde (Aβ) dans la physiopathologie de la MA, serait incomplète. En utilisant un modèle murin transgénique de la MA, la souris TgCRND8, j’ai pu compléter l’hypothèse amyloïde en proposant l’implication, en plus de l’Aβ, du fragment carboxy-terminal bêta (β-CTF). Ces deux métabolites amyloïdogéniques de l’APP seraient responsables de l’altération de formes différentes de mémoire. Le dosage de ces métabolites dans l’hippocampe, suite au traitement chronique des souris avec un inhibiteur de β ou de γ-secrétase, a mis en évidence que le β-CTF serait responsable de l’atteinte de la mémoire impliquée dans la détection du remplacement d’un objet, alors que l’Aβ perturberait la mémoire permettant la détection du déplacement d’un objet. Ces travaux suggèrent qu’il serait judicieux de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques qui diminuent à la fois les niveaux cérébraux des deux fragments amyloïdogéniques, le β-CTF et l’Aβ. / Alzheimer’s disease (AD) is a neurodegenerative pathology commonly characterized by a progressive memory loss. To these days, AD’s etiology has remained unclear which complicates the development of therapeutic strategies enabling to eradicate the pathology. The accumulation of therapeutic failures could partly be explained by the fact that the amyloid hypothesis, which highlights the leading involvement of the amyloid beta peptide (Aβ) in the physiopathology of AD, could be incomplete. Using a transgenic mouse model of AD, the TgCRND8 mice strain, I expanded the amyloid hypothesis, suggesting the involvement of the beta carboxy-terminal fragment (β-CTF), in addition to Aβ. These two amyloidogenic metabolites could be responsible for the alteration of different forms of memory. The dosage of these metabolites, after mice chronic treatment with either a β- or a γ-secretase inhibitor, highlighted the fact that β-CTF could be responsible for the deterioration of the memory involved in the detection of the replacement of an object. As for Aβ, it could disrupt the memory allowing the detection of the displacement of an object. This work suggests that it would be judicious to develop therapeutic strategies reducing brain levels of both amyloid fragments, β-CTF and Aβ.

L’objectif de ce travail était d’étudier la mémoire autobiographique (MAb) aux stades débutants de la maladie d’Alzheimer et d’analyser le lien avec le Self défini selon le modèle de Prebble et collaborateurs. (2013) et en investiguant les substrats neuro-anatomiques. Notre étude a confirmé qu’il existait une altération de la MAb chez les patients atteints de maladie d’Alzheimer, dans sa composante épisodique et émotionnelle, quelle que soit l’ancienneté des souvenirs. Nous avons pu rattacher ce déficit épisodique à l’atrophie des régions temporales internes et en suggérer l’implication de l’hippocampe gauche dans le contexte temporel des souvenirs et de l’amygdale droite dans la composante émotionnelle. En revanche, il existait une relative préservation du niveau des détails des souvenirs émotionnels résiduels, et surtout, des souvenirs sémantisés, ces derniers étant supportés par le néocortex temporal. Concernant le Self de façon plus générale, les résultats mettent en évidence un lien entre Self-conceptuel et MAb, par le biais des processus de sémantisation et d’intégration des souvenirs qui permettent de former des représentations abstraites à partir des expériences vécues. Par ailleurs, nous avons également montré que le sens subjectif de soi est inhérent à toutes les autres composantes du Self. Par l’étude d’un cas unique et d’imagerie volumétrique de groupe, le cortex préfrontal médian a été mis en évidence comme substrat commun à toutes les composantes du Self, suggérant un rôle clé de cette structure pour supporter le sens subjectif de soi. Ces résultats ouvrent des pistes de remédiation par la réminiscence basée sur les mécanismes de sémantisation, d’intégration et sur les aspects émotionnels, au centre desquels se trouvent les souvenirs définissant-le-soi. Aussi notre étude engage-t-elle à analyser ces composantes du Self au sein de réseaux, en connectivité fonctionnelle et anatomique. / The present study aimed at studying autobiographical memory (AbM) in patients at early stages of Alzheimer’s disease, as well as at analyzing the link between AbM and the Self components (as defined by Prebble et al., 2013), and finally, at investigating its neuro-anatomical correlates. The results we obtained confirmed AbM is damaged in patients with regards to episodic and emotional components, whatever the age of the memory. The deficit in episodic memory was associated with medial temporal lobe atrophy, with the left hippocampus seemingly involved in the temporal context of the memories and the right amygdala in the emotional component. Conversely, specificity of remaining emotional memories was relatively preserved, as well as semanticized memories, which rely on the temporal neocortex. In the context of the Self more generally, our results highlight a relationship between the conceptual-Self and autobiographical memories, through semanticization and integration processes, which allow the formation of the most abstracted forms of self-representations. Moreover, the subjective sense of Self appears as a prerequisite to all other Self components. Based upon a case study and a volumetric group study, we were able to show that the implication of the medial prefrontal cortex is common to all Self components, suggesting its key role for the subjective sense of Self. Our results point to a potential rehabilitation therapy based on reinforcing self-defining memories to strengthen the Self. This work will be completed by the study of functional and anatomical networks sustaining the Self.

La phosphorylation des protéines par les kinases est l’une plus importantes modification post-traductionnelle dans les processus cellulaires tels que la division, la différenciation, la prolifération et l’apoptose. Due à leur rôle clef, un dérèglement des protéines kinases peut entrainer de nombreuses pathologies proliférative telles que le cancer et non prolifératives telles que les maladies neurodégénératives. Le travail de thèse s’est construit autour de 2 séries d’inhibiteurs de protéine kinases comportant les noyaux imidazo[1,2-b]pyridazine et imidazo[4,5-b]pyridine. L’objectif est d’inhiber sélectivement les protéines kinases choisies, pour leurs implications dans les pathologies visées au laboratoire. Les imidazo[1,2-b]pyridazines ont été préparées pour identifier des inhibiteurs de CLK1 et DYRK1A, cibles potentielles dans la maladie d’Alzheimer. Parmi les imidazo[1,2-b]pyridazines synthétisées, plusieurs molécules se sont révélées particulièrement sélectives de DYRKs et CLKs, avec des IC50 < 100 nM. Une relation structure-activité basée sur la synthèse de 70 molécules, a permis de dégager des éléments structuraux de la sélectivité des molécules. L’évaluation des produits a également été portée sur les kinases de parasites. Il a ainsi été possible d’identifier quelques inhibiteurs actifs sur PfCLK1. La seconde partie de cette thèse avait pour objectif l’optimisation du protocole de synthèse imidazo[4,5-b]pyridines, analogue de la roscovitine. Des dérivés s’étaient révélés capables d’inhiber la formation de kystes, dans un modèle cellulaire de polykystose rénale. Une synthèse en sept étapes a conduit à plusieurs grammes d’imidazo[4,5-b]pyridine 3,5,7 trisubstitués, qui sont ainsi disponibles pour l’évaluation in vivo. / Phosphorylation by protein kinases is one of the most important post-translational modification in cellular processes such as division, differentiation, proliferation and apoptosis. Kinase deregulation is associated with numerous diseases such as cancer or neurodegenerative diseases. Imidazo[1,2-b]pyridazine and imidazo[4,5-b]pyridine were prepared to inhibit protein kinases involved in diseases targeted in the laboratory. The imidazo[1,2-b]pyridazines were synthesized to identify inhibitors of CLK1 and DYRK1A, potential targets in Alzheimer's disease. Among the imidazo[1,2-b]pyridazines synthesized, several molecules were found selective of DYRKs and CLKs, with IC50 < 100 nM. A structure-activity relationship based on the synthesis of 70 molecules, led to the identification of the structural bases of the selectivity. Products were also evaluated against parasite kinases. It was possible to identify some highly potent inhibitors on PfCLK1. The aim of second part of this thesis was to optimize the synthetic process to obtain imidazo[4,5-b]pyridines, which are close analogues of roscovitine. Derivatives had proved capable of inhibiting the formation of cysts in a cellular model of polycystic kidney disease. A seven-step synthesis has led to several grams of 3,5,7-trisubstituted imidazo[4,5-b]pyridine which is now available for evaluation in vivo.

The BOLD contrast employed in functional MRI studies is an ambiguous signal composed of changes in blood flow, blood volume and oxidative metabolism. In situations where the vasculature and metabolism may have been affected, such as in aging and in certain diseases, the dissociation of the more physiologically-specific components from the BOLD signal becomes crucial. The latest generation of calibrated functional MRI methods allows the estimation of both resting blood flow and absolute oxygen metabolism. The work presented here is based on one such proof-of-concept approach, dubbed QUO2, whereby taking into account, within a generalized model, both arbitrary changes in blood flow and blood O2 content during a combination of hypercapnia and hyperoxia breathing manipulations, yields voxel-wise estimates of resting oxygen extraction fraction and oxidative metabolism. In the first part of this thesis, the QUO2 acquisition protocol and data analysis were revisited in order to enhance the temporal stability of individual blood flow and BOLD responses, consequently improving reliability of the model-derived estimates. Thereafter, an assessment of the within and between-subject variability of the optimized QUO2 measurements was performed on a group of healthy volunteers. In parallel, an analysis was performed of the sensitivity of the model to different sources of random and systematic errors, respectively due to errors in measurements and choice of assumed parameters values. Moreover, the various impacts of the oxygen concentration administered during the hyperoxia manipulation were evaluated through a simulation and experimentally, indicating that a mild hyperoxia was beneficial. Finally, the influence of Alzheimer’s disease in vascular and metabolic changes was explored for the first time by applying the QUO2 approach in a cohort of probable Alzheimer’s disease patients and age-matched control group. Voxel-wise and region-wise differences in resting blood flow, oxygen extraction fraction, oxidative metabolism, transverse relaxation rate constant R2* and R2* changes during hypercapnia were identified. A series of limitations along with recommended solutions was given with regards to the delayed transit time, the susceptibility artifacts and the challenge of performing a hypercapnia manipulation in cohorts of elderly and Alzheimer’s patients. / Le contraste BOLD employé dans les études d’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) provient d’une combinaison ambigüe de changements du flux sanguin cérébral, du volume sanguin ainsi que du métabolisme oxydatif. Dans un contexte où les fonctions vasculaires ou métaboliques du cerveau ont pu être affectées, tel qu’avec l’âge ou certaines maladies, il est crucial d’effectuer une décomposition du signal BOLD en composantes physiologiquement plus spécifiques. La dernière génération de méthodes d’IRMf calibrée permet d’estimer à la fois le flux sanguin cérébral et le métabolisme oxydatif au repos. Le présent travail est basé sur une telle technique, appelée QUantitative O2 (QUO2), qui, via un model généralisé, prend en considération les changements du flux sanguin ainsi que ceux en concentrations sanguine d’O2 durant des périodes d’hypercapnie et d’hyperoxie, afin d’estimer, à chaque voxel, la fraction d’extraction d’oxygène et le métabolisme oxydatif au repos. Dans la première partie de cette thèse, le protocole d’acquisition ainsi que la stratégie d’analyse de l’approche QUO2 ont été revus afin d’améliorer la stabilité temporelle des réponses BOLD et du flux sanguin, conséquemment, afin d’accroître la fiabilité des paramètres estimés. Par la suite, une évaluation de la variabilité intra- et inter-sujet des différentes mesures QUO2 a été effectuée auprès d’un groupe de participants sains. En parallèle, une analyse de la sensibilité du model à différentes sources d’erreurs aléatoires (issues des mesures acquises) et systématiques (dues aux assomptions du model) a été réalisée. De plus, les impacts du niveau d’oxygène administré durant les périodes d’hyperoxie ont été évalués via une simulation puis expérimentalement, indiquant qu’une hyperoxie moyenne était bénéfique. Finalement, l’influence de la maladie d’Alzheimer sur les changements vasculaires et métaboliques a été explorée pour la première fois en appliquant le protocole QUO2 à une cohorte de patients Alzheimer et à un groupe témoin du même âge. Des différences en terme de flux sanguin, fraction d’oxygène extraite, métabolisme oxydatif, et taux de relaxation transverse R2* au repos comme en réponse à l’hypercapnie, ont été identifiées au niveau du voxel, ainsi qu’au niveau de régions cérébrales vulnérables à la maladie d’Alzheimer. Une liste de limitations accompagnées de recommandations a été dressée en ce qui a trait au temps de transit différé, aux artéfacts de susceptibilité magnétique, de même qu’au défi que représente l’hypercapnie chez les personnes âgées ou atteintes de la maladie d’Alzheimer.

Au niveau du cerveau et dans le plasma de malades atteints de maladie d’Alzheimer (MA), l’accumulation de C22:0 et d’acides gras à très longue chaîne (C24:0 ; C26:0), la diminution d’acide docosahexaenoique (C22:6 n-3) et les modifications quantitatives et qualitatives de plasmalogènes suggèrent l’implication de dysfonctions peroxysomales. En fonction de ces constatations, les activités biologiques de C22:0, C24:0 et C26:0 ont été recherchées sur des cellules neuronales humaines SK-N-BE. La lipotoxicité des acides gras (C22:0, C24:0 et C26:0) induit divers effets au niveau des mitochondries (modifications topographiques, morphologiques et fonctionnelles), conduit à une rupture de l’équilibre RedOx (surproduction d’espèces radicalaires de l’oxygène, modification de l’activité des enzymes anti-oxydantes : catalase, SOD, GPx), à une peroxydation lipidique et à une désorganisation du cytosquelette (microfilaments d’actine, tubuline, neurofilaments). Ces acides affectent aussi l’amyloïdogenèse et la tauopathie. L’amyloïde béta favorise aussi l’accumulation intracellulaire de C22:0, C24:0 et C26:0. A fortes concentrations, ces acides gras induisent une mort cellulaire non apoptotique. Par ailleurs, les données immunohistochimiques en relation avec l’expression de marqueurs peroxysomaux (ABCD1, ABCD2, ABCD3, ACOX1 et catalase) au niveau du cerveau de souris transgéniques APP PS1 ΔE9 ainsi que les profil d’acide gras obtenus sur le cerveau et le sang de ces souris suggèrent qu’elles pourraient constituer un bon modèle pour l’étude des relations entre MA et métabolisme peroxysomal. L’étude clinique réalisée sur plasma et érythrocytes de malades déments (MA, démences vasculaires, autres démences) montre une forte accumulation de C22:0, C24:0 et C26:0. Le C26:0 pourrait constituer un excellent biomarqueur de la MA. Le C18:0 à est aussi augmenté ainsi que les acides gras n-6. De forts indices de stress oxydant sont aussi révélés. Dans son ensemble, le travail réalisé suggère que les acides gras (C22:0, C24:0 et C26:0) ainsi que le métabolisme des acides gras en relation avec le métabolisme peroxysomal pourraient contribuer à la neurodégénéréscence associée aux démences incluant la MA / In the brain and in the plasma of patients with Alzheimer’s disease (AD), marked accumulation of C22:0 and of very long chain fatty acids (C24:0 ; C26:0) have been reported. Important decreases of docosahexaenoic acid (DHA; C22:6 n-3) have also been described as well as quantitative and qualitative modifications of plasmalogens. Altogether, these lipid modifications suggest an implication of peroxisomal metabolism disorders in the physiopathology of AD. Therefore, the biological activities of C22:0, C24:0 and C26:0 have been studied on human neuronal cells SK-N-BE. On these cells, the lipotoxicity of fatty acids (C22:0, C24:0 and C26:0) leads to various cellular modifications: topographical, morphological and functional changes at the mitochondrial level, rupture of RedOx equilibrium (overproduction of reactive oxygen species, modification of the activity of enzymes involved in anti-oxidant defenses: catalase, SOD, GPx), lipid peroxidation, cytoskeleton disorganization (actin microfilaments, tubulin, neurofilaments). These fatty acids also favor amyloidogenesis and tauopathy. At elevated concentrations, these fatty acids trigger a non apoptotic mode of cell death. Moreover, data obtained by immunohistochemistry with antibodies raised against peroxisomal components (ABCD1, ABCD2, ABCD3, ACOX1 and catalase) on histological tissue sections of the brain of transgenic mice APP PS1 ΔE9 as well as lipidomic analysis performed on the blood and the brain of these mice suggest that they could constitute interesting model to study the relationships between AD and peroxisomal metabolism. The clinical study performed on the plasma and on the erythrocytes of patients with dementia (AD, vascular dementia, other dementia) revealed an important accumulation of C22:0, C24:0 and C26:0. Hexacosanoic acid (C26:0) might constitute an excellent biomarker of AD. The fatty acid C18:0 and (n-6) fatty acids have also been found at increased concentrations. A strong oxidative stress has also been revealed. Altogether, our data support that the fatty acids (C22:0, C24:0 and C26:0) as well as the fatty acid metabolism depending on the peroxisome might contribute to neurodegeneration leading to various types of dementia including AD

Un des phénomènes sociétaux marquants de ces dernières années est le vieillissement de la population et en conséquence, une hausse considérable du nombre de personnes âgées. Dans ce contexte, la recrudescence des pathologies chroniques liées au vieillissement, dont la maladie d’Alzheimer, est devenue un enjeu majeur de santé publique. L’impact de nombreux facteurs environnementaux modulables, l’aspect chronique et évolutif des mécanismes pathogènes mis en jeu, doivent inciter à développer des interventions préventives permettant de minimiser les risques de développer ces maladies liées au vieillissement. Ce travail nous a permis de mettre en évidence l’importance d’utiliser des modèles d’étude et des modes d’expérimentation adaptés au vieillissement pour espérer en ralentir ou retarder les processus délétères. Nos résultats ont aussi permis d’identifier les membranes comme des éléments essentiels au bon fonctionnement cérébral. L’altération de la composition et de l’architecture des membranes neuronales chez la souris âgée perturbe leurs fonctionnalités et diminue les capacités de réponse neuroprotectrices recherchées notamment lors des thérapies anti-Alzheimer. Nous avons aussi observé des modifications membranaires comparables chez les souris rendues dyslipidémiques par un régime alimentaire excessif en lipides saturés auquel nous avons pu clairement attribuer un rôle pro-vieillissement. Nous avons finalement démontré le potentiel préventif d’une supplémentation alimentaire en acide docosahexaénoïque, l’acide gras polyinsaturé à longue chaîne majoritaire dans le cerveau, et pu conclure en sa capacité de restaurer une réponse neuroprotectrice altérée chez la souris âgée / One of the marked societal phenomena in recent decades is the aging of populations due to continually increasing lifespans and as a result, a considerable surge in the number and proportion of elderly, particularly in Western countries. In this demographic context, the rise of chronic diseases related to aging, including Alzheimer’s disease and other types of dementia, has become a major public health issue. The impact of modifiable environmental factors, evolution of the pathogenic mechanisms involved, and the lack of curative treatments illustrates the need for the development of interventions to prevent or delay the onset of these aging-related diseases. The present work demonstrates the importance of using age-adapted study models and experimental methods with the goal towards slowing or delaying age-related deleterious processes. Secondly, our results have identified membranes as an essential part for normal brain function. The composition and architectural changes in the neuronal membranes of elderly mice disrupt their functionality and reduce neuroprotective responsiveness such as those sought by anti-Alzheimer’s therapies. We also observed similar pro-aging-type changes in brain membranes of dyslipidemic mice fed a high-fat diet. Thus, disturbances of lipid homeostasis are correlated with an increased risk of developing aging-related cardiovascular and metabolic as well as neurodegenerative diseases. We finally demonstrated the preventive potential of dietary supplementation with docosahexaenoic acid, the most abundant long-chain polyunsaturated fatty acid in the brain, and observed its ability to restore a neuroprotective response that was impaired in older mice

Le rôle que pourrait jouer l’interaction des systèmes cholinergiques (ACh) et dopaminergiques (DA) semble crucial dans la physiopathologie de certaines maladies neurodégénératives, en particulier dans la démence à corps de Lewy (DCL). Ce travail de thèse se propose de valider un protocole d’imagerie moléculaire en tomographie d’émission monophotonique, consistant en un marquage de l’ACh et de la DA chez un même individu, afin de pouvoir étudier in vivo les interactions ACh/DA.Après avoir mis au point chez des sujets âgés et des patients atteints de maladie d’Alzheimer une méthode d’imagerie cérébrale quantitative des neurones ACh utilisant un radioligand sélectif du transporteur vésiculaire de l’ACh, le [123I]-IBVM, et basée sur une modélisation pharmacocinétique, nous avons montré le potentiel de cette méthode à mettre en évidence une atteinte différentielle des circuits ACh dans la Paralysie Supranucléaire Progressive et l’Atrophie Multisystématisée. Dans la dernière partie de ce travail de thèse, nous avons pour la première fois réalisé un double marquage des systèmes ACh et DA dans la DCL, en utilisant, en plus du [123I]-IBVM, un radioligand sélectif du transporteur de la dopamine et validé en routine clinique, le [123I]-FP-CIT. En parallèle, une étude comportementale évaluant la présence d’hallucinations, de fluctuations cognitives, d’altérations des rythmes circadiens ainsi qu’un bilan des performances neuropsychologiques, ont été menés. Cette étude est actuellement en cours de réalisation. Les tous premiers résultats montrent l’existence de liens cohérents entre les données d’imagerie moléculaire et les données cliniques. / The question of how acetylcholine (ACh) and dopamine (DA) could be involved together in the pathophysiology of some neurodegenerative disorders is essential, particularly in dementia with Lewy bodies (DLB). The present study aims at assessing an in vivo molecular imaging method of both ACh and DA brain systems using single photon emission computed tomography. In the first part of the present study, a method based on pharmacokinetic analysis making it possible to quantify ACh neurons in vivo, using [123I]-IBVM, a specific radioligand of vesicular acetylcholine transporter, was developed and validated in healthy subjects and Alzheimer’s disease patients. Then, we showed the ability of our method to demonstrate a differential alteration of ACh pathways in Progressive Supranuclear Palsy and Multiple System Atrophy patients. In the last part of this study, we imaged for the first time both ACh and DA systems in DLB patients, using not only [123I]-IBVM, but also [123I]-FP-CIT, a specific radioligand of dopamine transporter. Concomitantly, a behavioral exploration of hallucinations, fluctuating cognition and disturbances of circadian rhythms was achieved in these patients, as well as a neuropsychological examination. This study is currently in progress. The first results show consistent links between imaging and clinical data.

À l’heure où le numérique s’est totalement imposé dans notre quotidien, nous pouvons nous demander comment évolue notre bien-être. La réalité virtuelle hautement immersive permet de développer des environnements propices à la relaxation qui peuvent améliorer les capacités cognitives et la qualité de vie de nombreuses personnes. Le premier objectif de cette étude est de réduire les émotions négatives et améliorer les capacités cognitives des personnes souffrant de déclin cognitif subjectif (DCS). À cette fin, nous avons développé un environnement de réalité virtuelle appelé Savannah VR, où les participants ont suivi un avatar à travers une savane. Nous avons recruté dix-neuf personnes atteintes de DCS pour participer à l’expérience virtuelle de la savane. Le casque Emotiv Epoc a capturé les émotions des participants pendant toute l’expérience virtuelle. Les résultats montrent que l’immersion dans la savane virtuelle a réduit les émotions négatives des participants et que les effets positifs ont continué par la suite. Les participants ont également amélioré leur performance cognitive. La confusion se manifeste souvent au cours de l’apprentissage lorsque les élèves ne comprennent pas de nouvelles connaissances. C’est un état qui est également très présent chez les personnes atteintes de démence à cause du déclin de leurs capacités cognitives. Détecter et surmonter la confusion pourrait ainsi améliorer le bien-être et les performances cognitives des personnes atteintes de troubles cognitifs. Le deuxième objectif de ce mémoire est donc de développer un outil pour détecter la confusion. Nous avons mené deux expérimentations et obtenu un modèle d’apprentissage automatique basé sur les signaux du cerveau pour reconnaître quatre niveaux de confusion (90% de précision). De plus, nous avons créé un autre modèle pour reconnaître la fonction cognitive liée à la confusion (82 % de précision). / At a time when digital technology has become an integral part of our daily lives, we can ask ourselves how our well-being is evolving. Highly immersive virtual reality allows the development of environments that promote relaxation and can improve the cognitive abilities and quality of life of many people. The first aim of this study is to reduce the negative emotions and improve the cognitive abilities of people suffering from subjective cognitive decline (SCD). To this end, we have developed a virtual reality environment called Savannah VR, where participants followed an avatar across a savannah. We recruited nineteen people with SCD to participate in the virtual savannah experience. The Emotiv Epoc headset captured their emotions for the entire virtual experience. The results show that immersion in the virtual savannah reduced the negative emotions of the participants and that the positive effects continued afterward. Participants also improved their cognitive performance. Confusion often occurs during learning when students do not understand new knowledge. It is a state that is also very present in people with dementia because of the decline in their cognitive abilities. Detecting and overcoming confusion could thus improve the well-being and cognitive performance of people with cognitive impairment. The second objective of this paper is, therefore, to develop a tool to detect confusion. We conducted two experiments and obtained a machine learning model based on brain signals to recognize four levels of confusion (90% accuracy). In addition, we created another model to recognize the cognitive function related to the confusion (82% accuracy).

Des études soutiennent que l’entraînement cognitif est une méthode efficace pour ralentirle déclin cognitif chez les personnes âgées. Les jeux sérieux basés sur la réalité virtuelle(RV) ont trouvé une application dans ce domaine en raison du haut niveau d’immersionet d’interactivité offert par les environnements virtuels (EV). Ce projet implémente unjeu d’orientation 3D en réalité virtuelle entièrement immersif avec un système pour guiderl’utilisateur en temps réel. Le jeu d’orientation 3D est utilisé comme exercice pour entraînerles capacités cognitives des utilisateurs. Les effets immédiats du jeu d’orientation sur lescapacités de mémoire et d’attention ont été étudiés sur quinze personnes âgées présentant undéclin cognitif subjectif (DCS). Il a été observé que bien qu’il n’y ait pas eu d’améliorationsignificative des résultats pour les exercices d’attention, les participants ont obtenu demeilleurs résultats aux exercices de mémoire spécifiques après avoir joué au jeu d’orientation. Le manque de succès dans la réalisation de l’objectif requis peut parfois augmenter lesémotions négatives chez les êtres humains, et plus particulièrement chez les personnes quisouffrent de déclin cognitif. C’est pourquoi le jeu a été équipé d’un système de guidageavec indices de localisation en temps réel pour contrôler les émotions négatives et aiderles participants à accomplir leurs tâches. Le système de guidage est basé sur des règleslogiques; chaque indice est délivré si une condition spécifique est remplie. Le changement desémotions des participants a montré que les indices sont efficaces pour réduire la frustration,étant donné qu’ils sont facilement compréhensibles et conçus pour donner un retour positif. La dernière partie du projet se concentre sur le système de guidage et met en oeuvre unmoyen pour l’activer entièrement selon les émotions d’une personne. Le problème consisteà identifier l’état des émotions qui devraient déclencher l’activation du système de guidage.Ce problème prend la forme d’un processus de décision markovien (PDM), qui peut êtrerésolu via l’apprentissage par renforcement (AR). Le réseau profond Q (RPQ) avec relectured’expérience (ER), qui est l’un des algorithmes d’apprentissage par renforcement les plusavancés pour la prédiction d’actions dans un espace d’action discret, a été utilisé dans cecontexte. L’algorithme a été formé sur des données d’émotions simulées, et testé sur les données de quinze personnes âgées acquises lors d’expériences menées dans la première partiedu projet. On observe que la méthode basée sur l’AR est plus performante que la méthodebasée sur les règles pour identifier l’état mental d’une personne afin de lui fournir des indices. / Studies support cognitive training as an efficient method to slow the cognitive declinein older adults. Virtual reality (VR) based serious games have found application in thisfield due to the high level of immersion and interactivity offered by virtual environments(VE). This project implements a fully immersive 3D virtual reality orientation game with areal-time guidance system to be used as an exercise for cognitive training. The immediateaftereffects of playing the orientation game on memory and attention abilities were studiedon fifteen older adults with subjective cognitive decline (SCD). It was observed that whilethere was no significant improvement in attention exercises, the participants performedbetter in specific memory exercises after playing the orientation game. Sometimes lack of success in achieving the required objective may increase the negativeemotions in humans and more so in people who suffer from cognitive decline. Hence, thegame was equipped with a real-time guidance system with location hints to control negativeemotions and help participants to complete the tasks. The guidance system is based onlogical rules; each hint is delivered if a specific condition is met. Change in emotions ofparticipants showed that hints are effective in reducing frustration, given that the hints areeasily comprehensible and designed to give positive feedback. The final part of the project focuses on the guidance system and implements a way toactivate it entirely based on a person’s emotions. The problem calls for identifying the stateof the emotions that should trigger the guidance system’s activation. This problem takes theform of a Markov decision process (MDP), which can be solved by setting it in a reinforcementlearning framework. Deep Q-Learning network (DQN) with experience replay (ER),which is one of the state-of-the-art reinforcement learning algorithms for predicting actionsin discrete action space, was used in this context. The algorithm was trained on simulateddata of emotions and tested on the data of fifteen older adults acquired in experimentsconducted in the first part of the project. It is observed that the RL based method performsbetter than the rule-based method in identifying the mental state of a person to provide hints.

Des efforts importants ont été faits pour améliorer la précision de la détection des actions humaines à l’aide des articulations du squelette. Déterminer les actions dans un environnement bruyant reste une tâche difficile, car les coordonnées cartésiennes des articulations du squelette fournies par la caméra de détection à profondeur dépendent de la position de la caméra et de la position du squelette. Dans certaines applications d’interaction homme-machine, la position du squelette et la position de la caméra ne cessent de changer. La méthode proposée recommande d’utiliser des valeurs de position relatives plutôt que des valeurs de coordonnées cartésiennes réelles. Les récents progrès des réseaux de neurones à convolution (RNC) nous aident à obtenir une plus grande précision de prédiction en utilisant des entrées sous forme d’images. Pour représenter les articulations du squelette sous forme d’image, nous devons représenter les informations du squelette sous forme de matrice avec une hauteur et une largeur égale. Le nombre d’articulations du squelette fournit par certaines caméras de détection à profondeur est limité, et nous devons dépendre des valeurs de position relatives pour avoir une représentation matricielle des articulations du squelette. Avec la nouvelle représentation des articulations du squelette et le jeu de données MSR, nous pouvons obtenir des performances semblables à celles de l’état de l’art. Nous avons utilisé le décalage d’image au lieu de l’interpolation entre les images, ce qui nous aide également à obtenir des performances similaires à celle de l’état de l’art. / There have been significant efforts in the direction of improving accuracy in detecting human action using skeleton joints. Recognizing human activities in a noisy environment is still challenging since the cartesian coordinate of the skeleton joints provided by depth camera depends on camera position and skeleton position. In a few of the human-computer interaction applications, skeleton position, and camera position keep changing. The proposed method recommends using relative positional values instead of actual cartesian coordinate values. Recent advancements in CNN help us to achieve higher prediction accuracy using input in image format. To represent skeleton joints in image format, we need to represent skeleton information in matrix form with equal height and width. With some depth cameras, the number of skeleton joints provided is limited, and we need to depend on relative positional values to have a matrix representation of skeleton joints. We can show the state-of-the-art prediction accuracy on MSR data with the help of the new representation of skeleton joints. We have used frames shifting instead of interpolation between frames, which helps us achieve state-of-the-art performance.