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Introdução: A rinite alérgica (RA) tem vindo a ser apontada como uma causa de disfunção olfativa. Para além dos sintomas clássicos, a RA também foi associada a alterações do padrão normal de sono, diminuição do desempenho cognitivo e maior probabilidade de depressão e ansiedade. Apesar dos mecanismos subjacentes a estas associações permanecerem indeterminados, a via olfativa tem sido proposta como possível ligação entre a inflamação nasal crónica e a ocorrência de alterações no sistema nervoso central. Assim, este trabalho tem como objetivo investigar a influência da RA na atividade da sinaptofisina na via olfativa e no córtex pré-frontal (CPF), por imuno-histoquímica, num modelo animal de RA. Pretendemos ainda avaliar a influência da RA na função olfativa e em comportamentos de agressividade, em ratos com RA. Métodos: Foi replicado um modelo de RA em ratos machos Wistar, por sensibilização com a ovalbumina (OVA). Após os testes olfativos e comportamentais, estudamos a estrutura sináptica do bolbo olfativo (BO), núcleo olfativo anterior (NOA), CPir e CPF, através da deteção da marcação de sinaptofisina (Syn) por imunofluorescência. Resultados: Verificou-se uma diminuição significativa da marcação de Syn na camada glomerular (CG) do BO e no CPF, em ratos com RA. Além disso, a avaliação olfativa revelou disfunção olfativa significativa no grupo da RA. Os testes comportamentais demonstraram um predomínio de comportamentos defensivos em ratos com RA. Conclusões: Neste trabalho verificou-se que a RA influencia a atividade da Syn na via olfativa e no CPF, levando a diminuição da função olfativa e alterando o comportamento de agressividade dos ratos com RA. Palavras-chave: Rinite alérgica, sinaptofisina, hiposmia, agressividade, bolbo olfativo, córtex pré-frontal. / ABSTRACT Introduction: Allergic rhinitis (AR) has been pointed out as a cause of olfactory dysfunction. In addition to the classic symptoms, AR has also been associated with alterations in the normal sleep pattern, decreased cognitive performance and increased likelihood of depression and anxiety. Although the mechanisms underlying these associations remain undetermined, the olfactory pathway has been proposed as a possible link between chronic nasal inflammation and the occurrence of changes in the central nervous system. Thus, this study aims to investigate the influence of AR on synaptophysin activity in the olfactory pathway and prefrontal cortex, by immunohistochemistry, in an animal model of AR. We also aimed to evaluate the influence of AR on olfactory function and aggressive behaviors in mice with AR. Methods: An AR model was replicated in male Wistar rats by sensitization with ovalbumin. After olfactory and behavioral tests, we studied the synaptic structure of the olfactory bulb, anterior olfactory nucleus, piriform cortex, and prefrontal cortex, by detecting synaptophysin (Syn) labeling by immunofluorescence. Results: There was a significant decrease in Syn labeling in the glomerular layer of the olfactory bulb and in the prefrontal cortex, in rats with AR. Moreover, olfactory evaluation revealed significant olfactory dysfunction in the AR group. Behavioral tests showed a predominance of defensive behaviors in AR rats. Conclusions: In this study we found that AR influences the activity of Syn in the olfactory pathway and CPF, leading to decreased olfactory function and altering the aggressive behavior of rats with AR. Keywords: Allergic rhinitis, synaptophysin, hyposmia, aggressive behavior, olfactory bulb, prefrontal cortex.

A neuropatia induzida pela quimioterapia (Chemotherapy-induced neuropathy; CIN) é um efeito secundário comum da terapêutica de neoplasias, sendo frequentemente acompanhada de dor. O paclitaxel, um dos citostáticos mais comuns, gera uma lesão nervosa periférica bem estabelecida, que se pode reproduzir/replicar usando modelos animais. Em linha com os nossos estudos anteriores sobre CIN induzida por paclitaxel, realizámos uma revisão sistemática da literatura, analisando a estrutura e os objetivos dos estudos em animais que usam CIN induzida por paclitaxel, para identificar os mecanismos em estudo, bem como a representatividade e reprodutibilidade dos estudos. Selecionámos estudos publicados na Pubmed e no Scopus entre 1 de janeiro de 2018 e 3 de dezembro de 2022. De acordo com uma terminologia de pesquisa, foram analisados 70 estudos originais. Os mecanismos em estudo incidiram sobretudo na neuroinflamação à periferia (nervo ciático e gânglios raquidianos). A maioria dos estudos utilizou ratos Sprague-Dawley, machos, para induzir CIN induzida por paclitaxel, com doses baixas de paclitaxel, com uma duração entre 14 e 28 dias. Os testes comportamentais nociceptivos avaliaram sobretudo a modalidade mecânica. A qualidade metodológica geral foi considerada moderada e o risco de viés foi classificado como pouco claro. Esta revisão sistemática indica que existem várias falhas no desenho experimental que podem comprometer a reprodutibilidade dos estudos em modelos animais de CIN. Além disso, ao criar um modelo experimental com animais, é importante considerar as implicações clínicas do mesmo. Apesar do número crescente de estudos experimentais de CIN induzida por paclitaxel, alguns trabalhos revelam estrutura e qualidade científica que merecem análise. Palavras-Chave: Quimioterapia; modelos animais; reprodutibilidade; translação clínica / Chemotherapy-induced neuropathy (CIN) is a common side effect of cancer therapy and is frequently accompanied by pain. Paclitaxel, one of the most common cytostatic drugs, generates a well-described peripheral nerve injury, which may be experimen-tally mimicked in animal models. In line with our previous studies in paclitax-el-induced CIN models, we conducted a systematic review analyzing the structure and aims of animal studies using paclitaxel-induced CIN to analyze the design and structure of the studies in order to discuss their putative representativity and repro-ducibility and identify the mechanisms under investigation. We elected studies pub-lished in Pubmed and Scopus between 1 January 2018 and 3 December 2022. Ac-cording to a defined mesh of search, 70 original studies were screened. The mecha-nisms under study were mainly neuroinflammation at the periphery. Most studies used male Sprague-Dawley rats to induce paclitaxel-induced CIN at low doses of paclitaxel, and the analyses studies focused at 14-28 days of CIN. Mechanical noci-ceptive tests were preferred in the behavioral evaluation. The overall methodological quality was considered moderate, and the risk of bias was considered unclear. This review supports the perception that there are several flaws in the experimental design that frustrate the reproducibility of studies. In addition, clinical considerations should be considered when designing animal experiments, such as sex and age rep-resentativity. In this way the increasing number of experimental studies describing the mechanisms of CIN and repurposing drugs or developing new molecules for paclitaxel-induced CIN may increase their translation.

Estima-se que a mortalidade por cancro do pâncreas irá aumentar nas próximas décadas. Este cancro agressivo tem um mau prognóstico devido ao diagnóstico tardio e resistência ao tratamento. Evidência crescente indica que as interações entre o hospedeiro e o microbioma desempenham um papel fulcral no desenvolvimento do cancro do pâncreas, sugerindo que utilizar o microbioma pode oferecer oportunidades promissoras para diagnóstico e tratamento. Nesta revisão, abordamos as associações entre o cancro do pâncreas e os microbiomas intratumoral, intestinal e oral. Exploramos também os mecanismos pelos quais os microrganismos influenciam o desenvolvimento do cancro e a resposta ao tratamento. Discutimos ainda os potenciais e limitações de usar o microbioma como alvo para intervenções terapêuticas, de forma a melhorar o prognóstico dos pacientes com cancro do pâncreas. / Pancreatic cancer mortality is expected to rise in the next decades. This aggressive malignancy has a dismal prognosis due to late diagnosis and resistance to treatment. Growing evidence indicates that host-microbiome interactions play an integral role in pancreatic cancer development, suggesting that harnessing the microbiome might offer promising opportunities for diagnostic and therapeutic interventions. Herein, we review the associations between pancreatic cancer and the intratumoral, gut and oral microbiomes. We also explore the mechanisms by which microbes influence cancer development and response to treatment. We further discuss the potentials and limitations of using the microbiome as target for therapeutic interventions, in order to improve pancreatic cancer patient outcomes.

Introdução: A doença óssea associada à Fibrose Quística (FQ) cursa com redução da massa óssea e consequente aumento do risco de fraturas de baixo impacto, com importantes condicionantes na qualidade de vida e longevidade destes doentes. Entre as múltiplas causas de perda de massa óssea nos doentes com FQ, as recorrentes exacerbações infeciosas correlacionam-se com o aumento da degradação óssea. Em estudos prévios, identificamos que a infeção crónica induzia a produção de fatores solúveis com ação catabólica no osso, como a proteína Amilóide A. Baseado nestas observações, formulamos a hipótese que estado inflamatório sustentado provocado pela infeção crónica nos doentes com FQ contribui para a redução da massa óssea. Neste trabalho, averiguamos o potencial da proteína Amilóide A e de outros mediadores imunológicos servirem como biomarcadores para monitorizar a massa óssea em doentes com FQ. Métodos: Neste estudo transversal, os níveis séricos de vários marcadores de homeostasia óssea, citocinas e quimiocinas foram medidos e correlacionados com a densidade mineral óssea (DMO) na coluna lombar ou no fémur de vinte e seis adultos com FQ que são seguidos no Centro de Referência para a FQ do Centro Hospitalar Universitário de São João. Resultados: De acordo com a última densitometria óssea realizada, verificamos treze doentes (50% dos participantes) possuíam um Z score na coluna lombar ou no fémur menor que -1, apresentando, portanto, osteopenia secundária à FQ. Os níveis plasmáticos de SAA não diferiram entre os doentes com osteopenia secundária à FQ e os doentes com FQ com normal massa óssea. Porém, os níveis de SAA correlacionaram-se negativamente com a função pulmonar (indicada pela percentagem esperada de volume expiratório forçado no primeiro segundo, %FEV1). Adicionalmente, a %FEV1 correlacionou-se positivamente com a DMO. Nos doentes com FQ, a DMO correlacionou-se positivamente com os níveis de IL1b e negativamente com os níveis de osteoprotegerina e mediadores imunológicos como MCP-3, M-CSF e TNFa. Conclusões: Este estudo demonstrou que um estado inflamatório persistente dos indivíduos com FQ correlacionou-se com alterações na massa óssea. Adicionalmente, identificamos potenciais moléculas para monitorizar a perda de massa óssea nestes doentes. Tal alicerça a realização de futuros estudos para estabelecer o impacto destas moléculas no metabolismo ósseo nos indivíduos com FQ. / Background: Cystic Fibrosis (CF) Bone Disease (CFBD), accompanied by bone mass reduction, is a common but not well-understood complication in adult patients, with devastating consequences to their quality of life and longevity. Amongst the possible etiologies for CFBD, recurrent infective exacerbations correlate with increased bone degradation. We previously found in the murine model that soluble bone catabolic mediators, such as Serum Amyloid A (SAA), increase in response to infection. Therefore, we hypothesize that sustained inflammatory status induced by chronic infections substantially contributes to decreased bone mass. Here, we aimed to understand whether SAA or other immune mediators may be used as novel biomarkers to monitor bone mass in CF patients. Methods: This was a transversal observational study at a single CF care center consisting of twenty-six adult CF patients. Circulating levels of several bone turnover biomarkers, cytokines and chemokines were measured in the plasma and correlated with bone mineral density (BMD). Results: We found that SAA were increased in CF patients with normal and low BMD and did not correlate with BMD in lumbar spine and femur. Circulating SAA levels in CF patients positively correlated with pulmonary function (as measured by the percentage of predicted forced expiratory volume, %FEV1). On the other hand, BMD positively correlated with %FEV1 and IL1 and negatively with osteoprotegerin and immune mediators such as MCP-3, M-CSF, TNF. Conclusions: This pilot study showed that the persistent inflammatory status of CF patients correlates with decreased bone mass. Furthermore, we identified potential candidates to monitor bone loss in these patients, laying the ground for future investigations on the mechanisms that modulate the impact of these immune mediators on bone metabolism.

Neurogenic detrusor overactivity (NDO) is a severe lower urinary tract disorder, characterized by urinary urgency, retention, and incontinence, as a result of a neurologic lesion that results in damage in neuronal pathways controlling micturition. The purpose of this review is to provide a comprehensive framework of the currently used animal models for the investigation of this disorder, focusing on the molecular mechanisms of NDO. An electronic search was performed with PubMed and Scopus for literature describing animal models of NDO used in the last 10 years. The search retrieved 648 articles, of which reviews and non-original articles were excluded. After careful selection, 51 studies were included for analysis. Spinal cord injury (SCI) was the most frequently used model to study NDO, followed by animal models of neurodegenerative disorders, meningomyelocele, and stroke. Rats were the most commonly used animal, particularly females. Most studies evaluated bladder function through urodynamic methods, with awake cystometry being particularly preferred. Several molecular mechanisms have been identified, including changes in inflammatory processes, regulation of cell survival, and neuronal receptors. In the NDO bladder, inflammatory markers, apoptosis-related factors, and ischemia- and fibrosis-related molecules were found to be upregulated. Purinergic, cholinergic, and adrenergic receptors were downregulated, as most neuronal markers. In neuronal tissue, neurotrophic factors, apoptosis-related factors, and ischemia-associated molecules are increased, as well as markers of microglial and astrocytes at lesion sites. Animal models of NDO have been crucial for understanding the pathophysiology of lower urinary tract (LUT) dysfunction. Despite the heterogeneity of animal models for NDO onset, most studies rely on traumatic SCI models rather than other NDO driven pathologies, which may result in some issues when translating pre-clinical observations to clinical settings other than SCI.

Objetivo: A ventriculostomia endoscópica do terceiro ventrículo é um procedimento cirúrgico que pode levar a complicações e requer um planeamento pré-operatório detalhado. Este estudo teve como objetivo providenciar uma melhor compreensão da anatomia do terceiro ventrículo e da localização de estruturas importantes, de maneira a promover a segurança e o sucesso da técnica. Métodos: Os investigadores mediram as coordenadas estereotáxicas de seis pontos de interesse relativamente a um ponto de referência estereotáxico predefinido em 23 hemisférios cerebrais cadavéricos, 200 ressonâncias magnéticas cranioencefálicas e 24 ressonâncias magnéticas cranioencefálicas de indivíduos com hidrocefalia. Resultados: Diferenças estatisticamente significativas entre géneros foram encontradas em ressonâncias magnéticas de indivíduos saudáveis. Adicionalmente, foram encontradas diferenças estatisticamente significativas entre ressonâncias magnéticas de indivíduos saudáveis e tanto cérebros cadavéricos como ressonâncias magnéticas de indivíduos com hidrocefalia, apesar de a sua magnitude ser reduzida e clinicamente irrelevante. Alguns pontos estereotáxicos localizaram-se mais posterior e inferiormente em cérebros cadavéricos, em particular o recesso infundibular e a artéria basilar. Todos os pontos estereotáxicos estudados revelaram uma posição mais posterior em cérebros com hidrocefalia. Conclusões: O estudo descreve estruturas periventriculares em cérebros cadavéricos e ressonâncias magnéticas de indivíduos saudáveis e indivíduos com hidrocefalia, o que pode ser um auxílio para neurocirurgiões no planeamento de abordagens cirúrgicas ao terceiro ventrículo. Assim, o estudo contribui para um melhor entendimento da ventriculostomia endoscópica do terceiro ventrículo e fornece informação para uma melhoria da sua segurança e eficácia. Os resultados apoiam também a prática em cérebros cadavéricos enquanto fonte de informação de valor e para o estudo e treino de neurocirurgiões menos familiarizados com a técnica. / Purpose: Endoscopic third ventriculostomy (ETV) is a surgical procedure that can lead to complications and requires detailed preoperative planning. This study aimed to provide a more accurate understanding of the anatomy of the third ventricle and the location of important structures to improve the safety and success of ETV. Methods: The researchers measured the stereotactic coordinates of six points of interest relative to a predefined stereotactic reference point in 23 cadaver brain hemispheres, 200 normal brain magnetic resonance imaging (MRI) scans, and 24 hydrocephalic brain MRI scans. The measurements were statistically analyzed, and comparisons were made. Results: We found some statistically significant differences between genders in MRIs from healthy subjects. We also found statistically significant differences between MRIs from healthy subjects and both cadaver brains and MRIs with hydrocephalus, though their magnitude is very small and not clinically relevant. Some stereotactic points were more posteriorly and inferiorly located in cadaver brains, particularly the infundibular recess and the basilar artery. It was found that all stereotactic points studied were more posteriorly located in brains with hydrocephalus. Conclusions: The study describes periventricular structures in cadaver brains and MRI scans from healthy and hydrocephalic subjects, which can guide neurosurgeons in planning surgical approaches to the third ventricle. Overall, the study contributes to understanding ETV and provides insights for improving its safety and efficacy. The findings also support that practicing on cadaveric brains can still provide valuable information and is valid for study and training of neurosurgeons unfamiliar with the ETV technique.

Os antipsicóticos atípicos são fármacos amplamente prescritos para o tratamento da esquizofrenia, doença bipolar e outras doenças mentais com características psicóticas. Embora o uso de antipsicóticos atípicos esteja associado a efeitos benéficos nestes doentes, eles estão também associados a efeitos laterais metabólicos de relevo - o chamado síndrome metabólico - que é definido pela presença de anormalidades metabólicas como o aumento do perímetro abdominal, dislipidemia, hiperglicemia em jejum e hipertensão arterial, o que aumenta o risco de diabetes mellitus tipo 2 e de doença cardiovascular. Nesta revisão, descreveremos os mecanismos moleculares e celulares envolvidos nos efeitos metabólicos dos antipsicóticos atípicos. Estes mecanismos são complexos, pois os antipsicóticos atípicos têm como alvo muitos receptores, outras proteínas e influenciam significativamente a atividade de muitas hormonas e neuromoduladores. Adicionalmente estes mecanismos envolvem praticamente todos os órgãos metabólicos relevantes, nomeadamente o fígado, o pâncreas, o tecido adiposo, o músculo esquelético e o intestino, bem como o sistema nervoso central e periférico. É necessário um melhor conhecimento dos alvos moleculares dos antipsicóticos atípicos relacionados com os seus efeitos metabólicos e dos mecanismos responsáveis pelas diferenças clínicas, de forma a desenvolver novos fármacos com menos efeitos laterais e desenvolver terapêutica adjuvante para os doentes que necessitam de medicação antipsicótica. / Atypical antipsychotics (AAPs) are commonly prescribed drugs for treating schizophrenia, bipolar disorder and other mental diseases characterized by psychotic features. Although the use of AAPs is associated with beneficial effects in these patients, they are also associated with relevant metabolic side effects - the so-called metabolic syndrome (MetS) - which is defined by the presence of metabolic abnormalities such as large waist circumference, dyslipidemia, fasting hyperglycemia and elevated blood pressure, which increase the risk for development of type 2 diabetes (T2D) and cardiovascular disease. In this review, we will describe the molecular and cellular mechanisms involved in the metabolic effects of AAPs. These mechanisms are complex, as AAPs target many receptors and other proteins, and significantly affect the activities of many hormones and neuromodulators. Additionally, these mechanisms involve practically all the relevant metabolic organs, namely the liver, pancreas, adipose tissue, skeletal muscle and intestine, and the central and peripheral nervous system as well. A better knowledge of the molecular targets linking AAPs with MetS and of the mechanisms responsible for clinical differences among AAPs is necessary in order to develop novel AAPs with less adverse effects, and to develop adjuvant therapies to patients receiving antipsychotic medication.