This dissertation presents the results of a search for supersymmetry in protonantiproton collisions with a center of mass energy of 1.96 TeV studied with the Collider Detector at Fermilab. Our strategy is to select collisions with two photons in the nal state that have the properties of being the decays of very massive supersymmetric particles. This includes looking for large total energy from the decayed particles as well as for the presence of particles that leave the detector without interacting. We nd no events using 2.6 fb-1 of data collected during the 2004-2008 collider run of the Fermilab Tevatron which is consistent with the background estimate of 1.4 +/- 0.4 events. Since there is no evidence of new particles we set cross section limits in a gaugemediated supersymmetry model with e 01 ! eG, where the e 01 and eG are the lightest neutralino and the gravitino (the lightest supersymmetric particle), respectively. We set limits on models as a function of the e 01 mass and lifetime, producing the world's most sensitive search for e 01by excluding masses up to 149 GeV=c2 for e 01 lifetimes much less than 1 ns.

Over-expression of both hepatocyte growth factor (HGF) and its receptor Met frequently occurs in invasive human breast cancer, suggesting that the establishment of an HGF “autocrine loop” may be linked to breast tumour progression. We have recently shown a novel activating function of two signaling molecules, Src tyrosine kinase and the signal transducer and activator of transcription-3 factor (Stat3), on HGF expression in breast epithelial cells. Interestingly, Stat3 is also important in normal breast development,but this function does not require Src. In addition, β1-integrin adhesion occurs minimally in differentiated breast epithelium, but is upregulated during oncogenic progression and is required for transformation by Src. We therefore hypothesize that β1-integrin engagement is necessary for Src/Stat3-dependent activation of HGF transcription and breast tumourigensis. Using specific inhibitors of Src (Dasatinib) and Stat3 (CPA7) we demonstrated that autocrine HGF expression is linked to activation of Src/Stat3 in a malignant breast cell line. Phenotypic reversion (e.g., cell rounding and loss of filopodial extensions) and inhibition of pY705Stat3, HGF and pYMet expression as determined by immunofluorescence was achieved with both inhibitor treatments separately, and a synergistic effect was observed with combined treatment. Furthermore, β-catenin localization was nuclear in malignant cells, but shifted to cortical cytoplasmic following inhibitor treatment, similar to non-malignant mouse breast epithelial cells (EPH4). We are currently extrapolating these findings to a 3D Matrigel culture model in which EPH4 cells form acini-like spheroids with hollow lumen surrounded by a well-polarized outer layer of cells. Under these conditions, Stat3 levels are decreased followed by a reduction in cyclin D1 expression, while Src activation remains at a low baseline level. Interestingly,expression of Stat5, which has a reciprocal relationship with Stat3 in breast development and involution, is increased concomitant with elevated β-casein expression. Moreover, Fibronectin and HGF in combination stimulate tubular outgrowths with lumen filling. These findings suggest that aberrant changes in extracellular matrix milieu may stimulate integrin cross talk resulting in a switch of HGF/Met signaling to a transformation phenotype. Information from this study may lead to novel cancer therapies through targeting the HGF/Met and integrin signaling cascades. / Thesis (Master, Pathology & Molecular Medicine) -- Queen's University, 2008-09-19 18:19:22.744

Le gène ShcA code pour trois isoformes de protéines adaptatrices (p46, p52 et p66Shc), possédant entre eux une forte homologie structurelle. Les études antérieures ont attribué un rôle essentiel à l'isoforme p52Shc dans l'activation de la voie mitogénique des MAPK, ainsi que dans la transformation cellulaire en aval des récepteurs de type tyrosine kinase (RTK). L'activation des MAPK fait intervenir une liaison directe de p52Shc aux RTK suivant leur activation, ce qui permet la phosphorylation sur tyrosines de Shc et ainsi, le recrutement de la protéine adaptatrice Grb2. Pendant longtemps, ces fonctions ont été attribuées aux trois isoformes des protéines Shc. Cependant, il est maintenant évident que Pisciforme p66Shc joue des rôles distincts de p52Shc. En effet, l'expression de p66Shc n'induit pas la transformation cellulaire et inhibe l'activité des MAPK en aval des RTK. D'ailleurs, p66Shc induit l'apoptose en réponse aux stress oxydatifs, par le biais de la phosphorylation d'une sérine située dans son domaine unique en N-terminal. Bien que ces caractéristiques proposent un pouvoir anti-tumorigénique à p66Shc, son rôle dans la progression du cancer demeure controversé. Mes travaux de recherche démontrent que p66Shc est constitutivement associé au récepteur dii facteur de croissance des hépatocytes, le RTK Met, et diminue fortement l'interaction entre le récepteur Met actif et Grb2. Nos études in cellulo et in vivo dans un modèle de cellules épithéliales intestinales transformées par Tpr-Met (Tpr-Met-IEC-6), une forme oncogénique du récepteur Met, révèlent que l'expression de p66Shc induit l'apoptose à l'atteinte de la confluence et diminue la croissance tumorale, dépendamment de sa phosphorylation sur sérine. En revanche, p66Shc augmente la capacité de ces cellules à survivre sans ancrage à la matrice extracellulaire et favorise la formation de métastases. En conclusion, nous démontrons qu'une protéine Shc s'associe à un RTK indépendamment de son activation. Il s'agit de la première évidence que les modes d'interaction de p66Shc avec les RTK different de ceux caractérisés pour p52Shc. De plus, nos études permettent d'illustrer la dualité fonctionnelle de p66Shc, où son expression diminue la capacité tumorigénique des cellules en adhésion, mais augmente leur potentiel métastatique lorsqu'elles sont en suspension, dénotant le rôle controversé de p66Shc dans le cancer. Cette nouvelle compréhension des rôles distincts associés à p66Shc selon le contexte de la cellule cancéreuse permet de cibler différentes étapes du développement du cancer.

Proefskrif--PU vir CHO

Afscheidscollege--Utrecht. / Includes bibliographical references.

Afscheidscollege--Utrecht. / Includes bibliographical references.

Proefschrift Universiteit Maastricht. / Met lit. opg. - Met samenvatting in het Nederlands.

Proefschrift Universiteit Maastricht. / Auteursnaam op omslag: Ariane Tjeenk-Kalff. Met bibliogr., lit. opg. - Met samenvatting in het Nederlands.

Proefschrift Universiteit Maastricht. / Met lit. opg. - Met samenvatting in het Nederlands.

Les conduites primaires des centrales nucléaires REP (304L et 316L) sont protégées contre la corrosion par une couche d'oxyde. Ces conduites, qui forment une barrière entre le milieu primaire et l'extérieur, subissent des phénomènes liés à la corrosion sous contrainte (assisté ou non par irradiation) pouvant entrainer des dommages. L'objectif de cette étude est de comprendre les phénomènes régissant les stades initiaux de formation des couches d'oxydes sur ces alliages en tenant compte de l'orientation cristallographique des grains sous-jacents. En utilisant des techniques de caractérisation avancées comme GIXRD, spectroscopie Raman, XPS, MEB et MET (BF, HRTEM, Astar, EELS et HREELS), sur les toutes premières étapes de l'oxydation, une séquence d'oxydation a été proposée pour l'alliage 316L. / PWR primary pipes (304L & 316L) are protected against corrosion by an oxide layer. Pipes, which are forming a barrier between the PWR environment and outside, undergo stress corrosion cracking phenomena (assisted or not by irradiation) which can lead to damages. The purpose of this study is to understand the phenomena governing the first steps of the oxide layers formation on these alloys by taking acount the cristallographic orientation of the underlying grains. Using advanced caracterisations methods as GIXRD, Raman spectroscopy, XPS, SEM, TEM (BF, HRTEM, Astar, EELS and HREELS, on the very beginning of the oxidation, an oxidation process have been proposed for 316L alloy.