Ce programme de recherche vise à améliorer la compréhension de l'expression génique de la glande mammaire sous l'effet de la dihydrotestostérone ou de l'oestradiol, dont elle dépend pour exercer ses rôles physiologiques. Cependant, une dysrégulation hormonale peut favoriser la formation de tumeurs cancéreuses dans les glandes mammaires. Par l'usage de la méthode d'analyse sérielle d'expression génique, l'identification des transcrits régulés par ces hormones démontrent la contribution de gènes spécifiques aussi bien d'un point de vue physiologique au niveau de la différenciation cellulaire, la régulation du cycle cellulaire, l'homéostasie, l'immunité, le cytosquelette et d'autres, que pathologique, en ce sens qu'ils peuvent susciter des suggestions selon le cas de la pathogénicité qui pourrait découler suite à un dérèglement hormonal. Compte tenu des résultats obtenus, des cibles thérapeutiques intéressantes sont envisageables.

Suite à un traumatisme cérébral, l'activation des astrocytes est impliquée dans la réponse cellulaire inflammatoire. Le passage de la forme quiescente à la forme activée des astrocytes est associé à l'augmentation marquée du filament intermédiaire de type GFAP (glial fibrillary acidic protein). Des études utilisent la protéine GFAP comme marqueur indirect des dommages neuronaux sans toutefois connaître l'implication réelle des astrocytes dans le processus inflammatoire suite à une ischémie cérébrale. C'est pourquoi ce projet a pour but de clarifier la dynamique et le rôle de l'activation des astrocytes suite à une ischémie cérébrale. Pour ce faire, nous avons mis au point un modèle murin pour étudier de façon longitudinale la réponse inflammatoire in-vivo. / Cerebral ischemia is associated with strong inflammatory and glial responses that may contribute to neuronal damage and/or provide trophic support to injured neurons. Reactive astrogliosis is one of the key components of the cellular responses to CNS injuries and the passage from the quiescent to reactive astrocytes is associated with an upregulation of the intermediate filament, glial fibrillary acidic protein (GFAP). Although upregulation of the GFAP has been widely used as an alternative marker of neuronal damage, the functional significance and the dynamics of the astrocytic response surrounding focal cerebral infarcts is still unclear. Therefore, to further clarify the role of astrocytes in cerebral ischemia we developed a model system for in vivo, non-invasive analysis of astrocytes activation in the brain.

Le monoxyde d'azote (NO) est une molécule produite par notre organisme lors de la pneumonie à Streptococcus pneumoniae. Le NO participe la pathogenèse de la pneumonie en étant bénéfique ou délétère pour l'hôte, dépendamment de la prévalence de ses effets vasodilatateurs, bactéricides ou cytotoxiques. Le but de ce projet était de vérifier l'effet du NO exogène, via l'administration de donneurs de NO, sur le taux de survie de souris infectées à S. pneumoniae et d'éclaircir les mécanismes associés à cette éventuelle protection. Le donneur de NO nitroprusside de sodium (SNP), bactéricide in vitro, a amélioré la survie de souris infectées tout en améliorant l'élimination sanguine des bactéries et l'oxygénation, et en réduisant significativement l'inflammation et l'œdème pulmonaire. Les autres donneurs de NO testés n'ont démontré aucun effet favorable sur la survie ni sur les différents paramètres inflammatoires mesurés, suggérant que le NO n'est possiblement pas responsable des effets bactéricides du SNP. / Nitric oxide (NO) is a molecule synthesized by our organism during pneumococcal pneumonia. NO plays a role in the outcome of pneumonia in beneficial or detrimental ways, based on the prevalence of its vasodilator, bactericidal or cytotoxic effects. The goal of our study was to assess the influence of exogenous administration of NO (through pharmacological NO donors) on the survival rate of mice infected with Streptococcus pneumoniae, and to identify the mechanisms responsible for the potential protection. We found that the NO donor sodium nitroprusside (SNP) was bactericidal in vitro, and enhanced survival rate of infected mice by facilitating bacterial clearance from blood and by improving blood oxygenation, as well as by reducing pulmonary inflammation and edema. Other tested NO donors didn't protect mice from the deleterious effects of the disease, suggesting that the NO moiety from SNP is likely not responsible for the pneumococcal killing observed with this compound.

L’induction de la tolérance orale est une des stratégies intéressantes pour prévenir les allergies alimentaires chez les enfants classés à risque. D’autre part, la composition de la microflore intestinale des enfants est un facteur important pour le développement de la tolérance. L’effet des bactéries probiotiques sur la tolérance orale a été très peu étudié et leurs mécanismes d’action sont mal documentés. Nous avons comparé l’effet de trois souches probiotiques sur l’induction et le maintien de la tolérance orale à la β-lactoglobuline chez la souris. Il a été observé que l’effet des probiotiques dépend de la souche utilisée et que la tolérance orale est bien induite et maintenue, aux niveaux humoral et cellulaire, en présence de Lactobacillus paracasei NCC2461. Les mécanismes d’action des probiotiques semblent être reliés à leur activité métabolique puisque des peptides issus de la β-lactoglobuline bovine, et libérés par L. paracasei ou Bifidobacterium lactis NCC362, modulent la réponse immune. Par contre, la stimulation de la voie de la cyclooxygénase-2 par les probiotiques n’a pas été observée, alors que l’implication de cette enzyme dans les mécanismes de la tolérance orale a clairement été démontrée. / Inducing oral tolerance to commonly allergenic food proteins is seen as a promising means to prevent food allergy in newborn population diagnosed as at risk of allergy. The intestinal microbiota has been shown to play a key role in oral tolerance development. Recently, a great interest has been focused on probiotic bacteria for their purported beneficial effects on human health but their effects on oral tolerance induction have been poorly investigated. The effect of three probiotic strains (Lactobacillus paracasei NCC2461, Lactobacillus johnsonii NCC533 and Bifidobacterium lactis NCC362) has been investigated and oral tolerance to bovine β-lactoglobulin (BLG) has been better induced and maintained in mice mono-colonized with L. paracasei. B. lactis and L. paracasei might induce oral tolerance through the hydrolysis of BLG and releasing of peptides with modified immunological properties. L. paracasei enzymes mainly hydrolyze acidic BLG-derived peptides and release smaller ones, which suppress splenocyte proliferation, down-regulate IFN-γ and IL-4 production and up-regulate IL-10 secretion. In contrast, hydrolysis of acidic BLG-derived peptides by B. lactis enzymes releases peptides, which stimulate splenocyte proliferation, IFN-γ and IL-10 production and down-regulate IL-4. Moreover, the residual allergenicity of released peptides is significantly reduced after B. lactis hydrolysis. These results suggest that L. paracasei and B. lactis might promote oral tolerance by activating different cellular mechanisms: L. paracasei stimulating the active suppression pathway, whereas B. lactis stimulating T helper type 1 lymphocytes downregulating T helper type 2 lymphocytes, implicated in allergy. On the other side, neither L. paracasei nor B. lactis was shown to stimulate the cyclooxygenase-2 pathway while its implication in oral tolerance induction has been clearly demonstrated.

La méiose des ovocytes de mammifères débute au stade fœtal puis s’arrête temporairement au stade dictié de la prophase-1. Cet arrêt sera maintenu pendant plusieurs années. In vivo, la méiose des ovocytes ne reprendra que suite au pic de LH (hormone lutéinisante) endogène. Lorsque les ovocytes sont retirés de leur follicule et cultivés in vitro, ils reprennent spontanément leur méiose. Une concentration élevée d’AMPc les maintient en arrêt méiotique caractérisé par le stade de vésicule germinale (GV ou dictié), tandis qu’une diminution de la concentration d’AMPc par l’action des phosphodiestérases (PDEs) permet la reprise méiotique. Cet ouvrage comporte deux volets qui investiguent le rôle joué par deux enzymes, la phosphodiestérase de type 3 et l’AMPK (5’adenosine monophosphate activated protein kinase), dans le mécanisme de la reprise méiotique des complexes-ovocytes-cumulus (COCs) et des ovocytes dénudés (DOs) porcins. / The meiosis of mammalian oocytes begins during fœtal life and stops at the dictyate stage. This stop would be maintained for severals years. LH surge in vivo or culturing oocytes in vitro allows spontaneous meiotic resumption. High intracellular levels of cAMP maintain meiotic arrest, characterized by the germinal vesicle (GV stage), while decreased levels induce meiotic resumption. This study was undertaken to assess the role of phosphodiesterase types 3 and 5’adenosine monophosphate activated protein kinase (AMPK) in controlling meiotic resumption in both porcine cumulus-oocytes complexes (COC) and denuded oocytes (DO).

L'Insuffisance aortique (IA) est une maladie valvulaire de surcharge de volume, caractérisée par un retour du sang de l'aorte vers le ventricule gauche (VG) pendant la diastole. Le VG pour s'adapter, il va se dilater (hypertrophie excentrique) pour créer de l'espace. Cette dilatation sera accompagnée à long terme d'une baisse des fonctions systolique et diastolique du coeur, ce qui va mener à l'insuffisance cardiaque. Aucun traitement pharmacologique n'est présentement reconnu efficace pour traiter cette maladie. La seule option thérapeutique est la chirurgie de remplacement valvulaire. Il a été démontré dans plusieurs études que le système adrénergique serait suractivé dans, la surcharge de volume chronique. Notre objectif était de tester l'efficacité du Carvédilol (antagoniste β-adrénergique non sélectif/antagoniste α1-adrénergique sélectif) pour traiter cette pathologie et/ou retarder le recours à la chirurgie de remplacement valvulaire. Nous avons démontré que le Carvédilol a diminué l'hypertrophie ventriculaire gauche et a amélioré la fonction cardiaque chez les rats insuffisants aortiques.

La consommation d'une diète riche en lipides et en sucre et à base de protéines de saumon hydrolysées améliore la sensibilité à l'insuline des rats Wistar comparativement aux rats consommant une diète à base de caséine. Cette amélioration de la sensibilité à l'insuline pourrait être expliquée par un plus faible gain de poids des animaux consommant la diète avec la protéine de saumon hydrolysée comparativement à l'autre diète diabétogénique. Comme aucune variation au niveau du poids des tissus adipeux viscéraux n'est remarquée chez ces animaux, l'hypothèse d'une augmentation de la dépense énergétique, due à la présence de composés tels que la calcitonine du saumon et les sels biliaires, pourrait être une explication possible à ce gain inférieur de poids corporel. Malgré un effet positif de cette protéine sur la sensibilité à l'insuline, cet effet n'est pas aussi remarquable que celui observé avec la protéine de morue dans une diète riche en lipides et en sucre, une étude réalisée précédemment dans notre laboratoire. Une explication possible de cette différence dans la protection de la sensibilité à l'insuline entre les deux diètes pourrait être la qualité de la protéine utilisée. Une partie de la protéine de saumon hydrolysée provient des viscères tandis que la protéine de morue provient entièrement de muscles. Par ailleurs, la consommation d'une diète riche en lipides et en sucre où 6% des lipides ont été remplacés par de l'huile de menhaden a démontré que ces rats ont une amélioration du profil glucidique et insulinémique comparativement aux animaux consommant la diète sans remplacement. La diminution de la phosphorylation de la protéine AKT sur le résidu serine 473 des foies de ces animaux comparativement aux animaux consommant une diète chow démontre que le foie n'est pas le tissu cible de cette amélioration du profil glucidique et insulinémique observée chez ces animaux. La baisse de poids des tissus adipeux viscéraux suggère que cette amélioration observée au niveau du métabolisme pourrait s'expliquer par l'implication des tissus périphériques. D'autre part, la consommation d'une diète riche en lipides et en sucre chez des rats Wistar où 6% des lipides ont été remplacés par de l'huile d'argan a démontré que cette huile n'exerce pas d'effet positif sur la sensibilité à l'insuline. De plus, les huiles d'argan et de menhaden n'ont pas d'effet notable sur la voie des MAPK.

Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2006-2007 / La séparation maternelle néonatale (SMN) est une forme de stress qui perturbe le développement de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HHS) et induit des conséquences à long terme sur l'activité de ce dernier. L'activation de l'axe HHS est contrôlée par le noyau paraventriculaire de l'hypothalamus (PVH) qui est toniquement inhibé au repos. De plus, le PVH est un important modulateur de l'activité respiratoire. Ainsi, cette thèse avait pour objectif de déterminer si la séparation maternelle néonatale avait des effets persistants sur le système de contrôle respiratoire. Premièrement, des rats mâles et femelles SMN ont été exposés à l'hypoxie à l'âge adulte. La SMN a amplifié la réponse ventilatoire à l'hypoxie chez les mâles alors qu'elle a atténué la réponse chez les femelles, suggérant que la sensibilité aux variations d'02 est augmentée chez les mâles. De surcroît, la SMN a rendu les rats mâles hypertendus. Lors de l'étude du chémoréflexe à l'hypercapnie, les effets de la SMN se sont avérés une fois de plus spécifiques au sexe. La SMN a induit une atténuation de la réponse ventilatoire à l'hypercapnie chez les rats mâles alors que chez les femelles, la réponse a été augmentée, suggérant une sensibilité au CO2 accrue chez celles-ci. De plus, le marquage de PARNm de c-fos a révélé une activation des raphés magnus et pallidus, du groupe parapyramidal et du locus coeruleus chez les mâles SMN seulement. La SMN semble donc agir par des mécanismes différents du chémoréflexe à l'hypoxie bien que ses effets soient toujours spécifiques au sexe. La dernière étude a démontré que l'inhibition entourant le PVH était augmentée chez les rats mâles SMN. Les microinjections de GABA, muscimol et bicuculline avaient des effets plus importants sur la réponse ventilatoire à l'hypoxie des rats SMN. De plus, la SMN a augmenté le nombre de récepteurs GABAA au niveau du PVH. Bien que l'inhibition du PVH soit amplifiée chez les rats SMN, elle n'est pas suffisante pour maintenir une réponse ventilatoire à l'hypoxie normale, suggérant une augmentation des afférences excitatrices directes au PVH. Ces résultats indiquent qu'un stress non respiratoire en période néonatale perturbe de façon persistente une fonction aussi importante que la régulation de la respiration.

La tyrosinémie héréditaire de type I, un désordre autosomique récessif, aboutit à des lésions du foie et des reins avec un développement de carcinomes hépatocellulaires. Cette maladie est due à une déficience de la fumarylacétoacétate hydrolase menant à l'accumulation du fumarylacétoacétate qui peut être empêchée par l'administration de NTBC. L'objectif du travail est d'étudier les changements physiopathologiques et moléculaires qui peuvent survenir si le patient cesse de prendre le NTBC pour une raison et un temps donnés. Des souris FAH ~'~ ont été soumises à un protocole à deux interruptions de NTBC séparées par une reprise du traitement pendant un mois. Sans NTBC soit au premier ou au deuxième arrêt, ces souris subissent une diminution du poids corporel avec une hépatomégalie et une néphromégalie et montrent une induction de l'expression de protéines anti-apoptotiques, de PKC, MEK1/2 et ERK1/2. Une réversibilité de ces modifications a été observée en présence du NTBC de façon précoce et rapide.

Une blessure à la moelle épinière (BME) est un traumatisme qui endommage les fibres nerveuses permettant la communication entre le cerveau et le reste du corps. La prévalence d'une BME est d'environ 1.3 million de Nord-Américains. Il n'existe malheureusement aucune cure pour réparer la moelle épinière lésée. La principale conséquence d'une BME est une perte des fonctions sensorielles et motrices volontaires, sous le niveau de la lésion (ex, lésion thoracique entraîne paraplégie). Les patients souffrent également de problèmes de santé qui se développent progressivement. Des problèmes immunitaires, métaboliques, hormonaux, cardiovasculaires, musculaires, osseux et mentaux apparaîtront chez une majorité de patients. Le manque de connaissance lié au développement de ces troubles de santé constitue la problématique de recherche au coeur de cette thèse. Le but de cette thèse est de mieux comprendre l'étendue de ces problèmes de santé, et de concevoir un traitement novateur pour diminuer, voire prévenir, certains de ces problèmes. En se sens, les objectifs sont : 1) De terminer la caractérisation des ces problèmes chez notre modèle animal. 2) De bien établir les conséquences fonctionnelles de la plasticité neuronale sous-lésionnelle sur le système moteur et locomoteur. 3) D'établir le rôle précis des récepteurs 5-HT2 dans l'activation pharmacologique des circuits spinaux locomoteurs in vivo. 4) De déterminer les effets de substances aux propriétés anaboliques sur le système musculaire et locomoteur. 5) D'évaluer les effets de d'un entraînement seul, puis d'une approche multidisciplinaire combinant l'entraînement locomoteur, l'administration d'agents aux propriétés anaboliques et d'activateurs des réseaux locomoteurs spinaux, sur les dérèglements des systèmes locomoteur, musculaire et osseux.