Les cellules gliales, notamment les astrocytes, interviennent dans l'homéostasie potassique en limitant entre autres les excès de potassium dans le milieu extracellulaire. C'est le tamponnage potassique glial. Les canaux gliaux Kir4.1, principaux responsables de la haute conductance potassique de ces cellules au potentiel de repos, semblent être les candidats idéaux pour assurer un rôle important dans le tamponnage potassique. Cependant, leur contribution effective et l'importance de cette participation dans la recapture de potassium sont encore peu claires. Notre étude s'est appuyée sur le modèle de la souris transgénique knock-out pour le gène Kir4.1 dans les cellules gliales GFAP+ (cKG: knock-out conditionnel). Le but principal était d'étudier l'impact de cette déplétion génétique sur la recapture du potassium extracellulaire. Les expériences ont été faites in vivo dans l'hippocampe de souris juvéniles, maintenues sous anesthésie (kétamine-xylasine). Nous avons utilisé des pipettes sensibles au potassium pour enregistrer les variations de concentration de potassium extracellulaire ([K+]extra), simultanément avec des enregistrements de potentiels de champ DC. Nous avons évalué les différences de dynamisme du [K+]extra suite à des stimulations (chapitre 1) ou lors de l'activité spontanée hippocampique, caractérisée par de lents épisodes périodiques d'activité, occasionnant de conséquentes augmentations de [K+]extra (~ 0.5 mM) (chapitre 2). En parallèle, nous avons aussi effectué des enregistrements intracellulaires gliaux (chapitre 1) pour évaluer l'effet de la déplétion sur leurs propriétés membranaires. Nous avons mis en évidence que les souris cKG Kir4.1: 1) présentaient des glies dépolarisées de près de 20 m V, avec une perméabilité potassique altérée; 2) présentaient un retour plus lent du [K+]extra suite des stimulations induisant un excès modéré de [K+]extra <2mM), ou suite à l'activité spontanée lente hippocampique ; 3) présentait une activité spontanée moins intense, associée à un dynamisme de [K+]extra plus lent. Nous montrons donc dans cette étude que les canaux Kir4.1 gliaux confèrent une importante conductance potassique aux cellules gliales, et par conséquent ont un rôle essentiel dans le maintien du potentiel de membrane des cellules gliales proche du potentiel d'équilibre du potassium. De plus, nous apportons des évidences en faveur de l'implication de ces canaux dans une recapture efficace du potassium extracellulaire.

L'altération des fonctions des cellules épithéliales dans l'asthme a été démontrée par plusieurs études. Afin de mieux comprendre l'implication des cellules épithéliales dans la cascade asthmatique, des cellules épithéliales bronchiques ont été isolées de rats Brown Norway (un modèle murin d'asthme) naïfs (NBE), sensibilisés (SBE) et sensibilisés/challenges avec l'allergène (ABE). Différentes fonctions des cellules épithéliales ont ensuite été analysées pour les différentes lignées. L'expression des protéines des jonctions cellulaires a été mesurée par immunobuvardage, la sécrétion de cytokines par ELISA et l'expression d'une molécule de surface immunomodulatrice, CD200, par cytométrie en flux. Les cellules épithéliales NBE, SBE et ABE présentent des phénotypes distincts et ces phénotypes sont maintenus en culture sur une longue période. De plus, les ABE ont un phénotype semblable à ce qui a été observé chez les sujets asthmatiques. Il semble donc que ce modèle d'étude soit un bon outil afin de mieux comprendre le rôle des cellules épithéliales dans l'asthme.

L'asthme est une maladie inflammatoire des voies respiratoires caractérisée par une contraction réversible des voies aériennes, une hyperactivité bronchique, ainsi qu'une inflammation. L'asthme allergique est le phénotype le plus répandu et se distingue par une réponse de type Th2. Plusieurs cellules immunitaires, dont les cellules dendritiques et les lymphocytes B, jouent un rôle important dans la réponse inflammatoire. De plus, la pathogenèse de l'asthme comprend aussi une dérégulation des voies anti-inflammatoires, telles que la voie du CD200/CD200R. Le but de ce mémoire était de vérifier si l'apport exogène de CD200Fc, un agoniste du CD200R, pouvait altérer la progression de l'asthme chronique. En utilisant un modèle murin d'asthme expérimental, nous avons démontré que l'exposition chronique à du HDM (House Dust mite) a altéré l'expression du CD200 et du CD200R sur les populations de cellules immunitaires pulmonaires. Le CD200Fc n'a pas modifié la réponse Th2, mais il a diminué l'activation des lymphocytes B et des cellules dendritiques conventionnelles (cDC). Nous avons confirmé que le CD200Fc peut moduler l'activation des cDC in vitro en utilisant des cellules dendritiques dérivées de la moelle osseuse. Ces résultats ont permis d'évaluer les effets bénéfiques de l'administration de CD200Fc et suggèrent son utilité comme complément thérapeutique potentielle chez les asthmatiques. / Asthma is an inflammatory disease of the airways characterized by reversible contraction of the airways, airway hyperreactivity, and inflammation. Allergic asthma is the most common phenotype and is characterized by a Th2 response. Several immune cells, including dendritic cells and B cells, play an important role in the inflammatory response. In addition, the pathogenesis of asthma also includes dysregulation of anti-inflammatory pathways, such as the CD200/CD200R pathway. The aim of this master's thesis was to verify whether a CD200R agonist, CD200Fc, could alter the progression of chronic asthma. Using an experimental model of asthma, we demonstrated that chronic exposure to HDM (House Dust mite) altered the expression of CD200 and CD200R on lung immune cell populations. CD200Fc did not modify the Th2 response, but it decreased the activation of B cells and conventional dendritic cells (cDC). We confirmed that CD200Fc can modulate cDC activation in vitro using bone marrow derived dendritic cells. These results demonstrate the beneficial impact of CD200Fc and suggest its potential add-on therapeutic effect in the context of asthma.

Les inhibiteurs de point de contrôle (ICI) ont révolutionné le traitement du cancer du poumon. Toutefois, plusieurs patients n'y répondent pas, suggérant qu'un mécanisme en aval, tel que l'activation des LyT par les cellules dendritiques (DC), pourrait être altéré. Or, le cancer du poumon altère la réponse des DC en réduisant la proportion de DC conventionnelles de type 1 (cDC1) et en induisant des processus régulatoires chez toutes les populations de cDC. Notre équipe a d'ailleurs identifié, dans un modèle de métastases pulmonaires B16F10, une population inhabituelle de DC CD103[exposant lo] CD11b⁺ au fort potentiel régulateur. Notre hypothèse était qu'il s'agit d'une sous-population de cDC2 acquérant un phénotype régulateur sous l'influence des cellules cancéreuses et qu'elles sont impliquées dans la physiopathologie du cancer. Nous avons vérifié la présence des DC CD103[exposant lo] CD11b⁺ et caractérisé leur accumulation dans deux modèles de tumeurs pulmonaires. Nous avons également déterminé leur origine et les facteurs menant à leur différenciation dans le cancer du poumon. Nos résultats montrent que les DC CD103[exposant lo] CD11b⁺ sont présentes dans les modèles d'adénocarcinome CMT167 et de tumeurs primaires KRASP-53. Cette population n'origine pas des DC1 et est une population de DC conventionnelles (cDC). Finalement, nous avons démontré que le contact direct avec les cellules cancéreuses est nécessaire à l'induction de l'expression des molécules régulatrices sur les cDC1 CD103⁺ et les cDC CD103[exposant lo] CD11b⁺, et que ce phénomène peut être bloqué en inhibant la voie Axl. Nous avons également tenté de développer un modèle de souris ne développant pas la sous-population de cDC2, sans succès. En bref, l'accumulation des cDC2 CD103[exposant lo] CD11b⁺ dans le cancer du poumon pourrait expliquer en partie la résistance aux ICI. La voie Axl pourrait également être une cible potentielle pour renverser le phénotype régulateur des cDC et améliorer le traitement du cancer du poumon. / Immune checkpoint inhibitors (ICIs) revolutionized lung cancer treatment. However, many patients don't respond to it or develop resistance, suggesting that a mechanism happening prior to T cell cytotoxic activity, such as T cell activation by dendritic cells (DCs), might be altered. Moreover, lung cancer alters DC antitumor response by reducing the proportion of highly specialized anti-cancer type 1 classical DCs (cDC1s) and inducing regulatory processes in all cDC populations. Our team identified, in a murine model of B16F10 lung metastasis, an unusual population of CD103[superscript lo] CD11b⁺ DCs expressing high levels of regulatory molecules. Our hypothesis was that these DCs are a subpopulation of cDC2 acquiring a regulatory phenotype under the influence of cancer cells and that they are involved in lung cancer physiopathology. In this memoir, we verified the presence and accumulation of the CD103[superscript lo] CD11b⁺ DCs in two models of lung tumors. We also determined their origin and factors leading to their accumulation in lung cancer. Our results show that CD103[superscript lo] CD11b⁺ DCs are present in a model of CMT167 orthotopic adenocarcinoma and in a KRAS-P53 mutation-based primary tumors model. This population also does not belong to the DC1 sub-population and are classical DCs (cDCs). Finally, we showed that direct contact with cancer cells is required to induce the expression of regulatory molecules on CD103[superscript lo] CD11b⁺ cDC2s and CD103⁺ cDC1s, and that this phenomenon can be blocked using an Axl pathway inhibitor. We also unsuccessfully tried to develop a mouse model lacking the cDC2 sub-population. The accumulation of CD103[superscript lo] CD11b⁺ cDC2s induced by lung cancer could explain at least part of the resistance to ICIs. Moreover, we identified the Axl pathway as a potential target to inhibit the DC regulatory phenotype induction, and this could be used in new therapies to improve lung cancer treatment.

L'exposition de souris au lipopolysaccharide (LPS) par le poumon est une intervention couramment utilisée à plusieurs fins dans la recherche expérimentale sur les poumons. Cependant, le spectre complet des altérations pulmonaires physiologiques causées par le LPS n'est pas défini. Ici, nous avons utilisé le flexiVent pour caractériser les changements dans la mécanique respiratoire induits par une seule exposition intranasale à une solution saline ou au LPS à 1 ou 3 mg/Kg chez des souris mâles C57BL/6. Ils ont été étudiés 24, 48 ou 96 h après l'exposition. Le système respiratoire a été sondé à la fois dans une petite plage de faibles volumes en utilisant l'oscillométrie et dans une large plage qui comprend des volumes élevés en utilisant des inspirations profondes et des manœuvres pression-volume. L'inflammation et les altérations histologiques ont également été examinées. Le LPS a provoqué une inflammation neutrophilique dans les lavages broncho-alvéolaires (BAL) et des infiltrations de cellules inflammatoires dans le tissu pulmonaire. Il a également augmenté la concentration de protéines totales dans les fluides des BAL et le nombre de cellules caliciformes dans l'épithélium. La mécanique respiratoire évaluée par oscillométrie a été légèrement affectée par le LPS, le changement le plus évident étant une augmentation de l'élastance. Le LPS affectait de manière plus marquée les lectures obtenues en sondant le système respiratoire dans une large plage comprenant des volumes élevés. En particulier, il a diminué la compliance et tous les volumes pulmonaires, y compris la capacité inspiratoire, la capacité pulmonaire totale, le volume résiduel et la capacité vitale. La plupart des altérations se sont produites tôt (24 h) et la plupart étaient initialement d'une ampleur similaire entre les deux doses de LPS. Ces altérations se sont ensuite souvent aggravées de 24 à 48 h, et cette aggravation était généralement plus importante et plus persistante (96 h) chez les souris exposées à 3 versus 1 mg/Kg. Nous soutenons que la plupart des altérations mécaniques causées par le LPS proviennent principalement de la consolidation pulmonaire. / Exposing mice to lipopolysaccharide (LPS) through the lung is an intervention commonly used for several purposes in experimental lung research. However, the full spectrum of physiological lung alterations caused by LPS is undefined. Here in, we have used the flexiVent to characterize the changes in respiratory mechanics induced by a single intranasal exposure to saline or LPS at either 1 or 3 mg/Kg in male C57BL/6 mice. They were studied 24, 48 or 96 h after exposure. The respiratory system was probed both within a small range of low volumes using oscillometry and within a large range that includes high volumes using deep inflations and pressure-volume maneuvers. Inflammation and histological alterations were also examined. LPS caused neutrophilic inflammation in bronchoalveolar lavages(BAL) and infiltrations of inflammatory cells within the lung tissue. It also rose the concentration of total proteins in BAL fluids and the number of goblet cells with in the epithelium. Respiratory mechanics assessed by oscillometry was modestly affected by LPS, the most obvious change being augmented elastance. LPS more markedly affected readouts obtained by probing the respiratory system within a large range that includes high volumes. In particular, it decreased compliance and all lung volumes, including inspiratory capacity, total lung capacity, residual volume and vital capacity. Most alterations occurred early (24 h) and most were initially of similar magnitude between the two doses of LPS. These alterations then often worsened from 24 to 48 h, and this worsening was generally greater and more persistent (96 h) in mice exposed to 3 versus 1 mg/Kg. We make the argument that most mechanical alterations caused by LPS mainly stem from lung consolidation.

L'ischémie cérébrale induit une réponse inflammatoire aiguë et prolongée caractérisée par la production de cytokines, l'infiltration de leukocytes dans le cerveau, ainsi que l'activation des cellules gliales résidentes dont les microglies. Les microglies sont impliquées dans l'élimination des débris cellulaires, la production de cytokines proinflammatoires et de facteurs trophiques. Un rôle neuroprotecteur des microglies suite à une dégénérescence du SNC est proposé dans la littérature. Cependant, l'activation des cellules microgliales est aussi associée avec la sécrétion de molécules toxiques et l'atténuation de l'activation microgliale est bénéfique dans certaines maladies neurodegeneratives. Dans l'ischémie cérébrale, le rôle de la prolifération microgliale et de la dynamique de la réponse inflammatoire reste méconnu. L'analyse de la souris CDllb-TKmut³⁰ après l'ischémie cérébrale, a permis de montrer que l'élimination sélective des microglies en prolifération amplifie la réponse inflammatoire après l'ischémie cérébrale et augmente la taille de la lésion ischémique. La caractérisation de cette population a permis de déterminer que les premières cellules microgliales à proliférer sont les cellules résidentes exprimant le marqueur d'activation galectine-3. De plus, après l'ischémie cérébrale, cette population sert de source endogène d'IGF-1, une molécule neurotrophique. L'inactivation génétique de la galectine 3 chez la souris a permis de confirmer le rôle bénéfique de cette population microgliale ainsi que de lien potentiel entre la galectine 3 et l'induction de la réponse mitogénique d'IGF-1. De plus, l'étude longitudinale de l'activation des microglies à l'aide la souris transgénique TLR2-Fluc-GFP a permis de montrer que l'activation microgliale après l'ischémie cérébrale est biphasique et perdure plusieurs mois après l'attaque initiale. Deux sites majeurs d'activation ont pu aussi être détectés : la région ischémique et le bulbe olfactif. D'ailleurs, l'augmentation de signal au site de la lésion ischémique est toujours précédée par une augmentation significative du signal TLR2 dans le bulbe olfactif. Par leur position anatomique particulière, les cellules microgliales du bulbe olfactif sont plus sensibles aux signaux provenant autant de l'environnement que de l'intérieur du cerveau et pourraient servir de senseurs et/ou modulateurs de l'inflammation cérébrale. Les résultats obtenus par l'étude de différents modèles de souris transgéniques ont permis de montrer la dynamique de la réponse inflammatoire, le rôle neuroprotecteur des microglies en prolifération et le lien potentiel entre la galectine 3 et le facteur neuroprotecteur IGF-1

La poly(ADP-ribose) polymérase (PARP) est une enzyme nucléaire capable de catalyser la formation de polymères d'ADP-ribose sur plusieurs protéines acceptrices en utilisant le NAD comme substrat. Cette modification post-traductionnelle est notamment impliquée dans la régulation de la réparation, de la transcription et de la réplication de l'ADN. L'enzyme responsable de l'hydrolyse du polymère d'ADP-ribose se nomme la poly(ADPribose) glycohydrolase (PARG) et son action est essentielle afin de permettre aux protéines modifiées de regagner leurs fonctions. Toutefois, la régulation de la dégradation du polymère et les rôles précis de la PARG ne sont pas très bien connus. Ce projet de recherche décrit pour la première fois une caractérisation détaillée des deux gènes qui codent pour des PARG chez C. elegans, soient pme-3 et pme-4. Via un essai PARG, nous avons d'abord prouvé que le ver était capable d'hydrolyser le polymère et que les enzymes responsables de cette dégradation étaient PME-3 et PME-4. Une expérience de RT-PCR a démontré que ces gènes sont exprimés dans tous les stades de développement du ver, un résultat qui fut confirmé par l'utilisation de plasmides recombinants de fusion GFP. De plus, ces plasmides recombinants ont également été utilisés pour montrer que PME-3 semble être exprimée principalement dans les cellules neuronales ainsi que dans l'intestin et qu'elle se retrouve en grande majorité au noyau. PME-4 est également exprimée dans les cellules neuronales mais sa localisation sous-cellulaire semble exclusivement cytoplasmique. L'inactivation de pme-3 et pme-4 via l'interférence à l'ARN indique que ces enzymes sont importantes dans la réponse aux dommages à l'ADN. En effet, les vers dont l'expression de ces gènes est réduite montrent un taux de survie significativement plus faible que les vers contrôles suite à une induction de dommages à l'ADN. Via des expériences de double hybride de levure, nous avons effectué un criblage afin de trouver des partenaires protéiques de PME-3 et PME-4. Nous avons identifié un partenaire à PME3, soit la protéine de fonction inconnue MATH-41, mais aucun partenaire pour PME-4. Le patron d'expression de MATH-41 semble indiquer que cette protéine est principalement exprimée dans l'intestin du ver. Ces résultats montrent que les PARG semblent avoir un rôle dans la réponse aux dommages à l'ADN et dans la survie. De plus, ils constituent d'importants avancements dans l'étude des rôles que pourraient jouer les PARG dans plusieurs événements métaboliques.

La maladie de Parkinson (MP) est le trouble neurodégénératif de la fonction motrice le plus fréquent qui est susceptible d'augmenter en raison du vieillissement de la population. Il n'existe pas de remède pour cette maladie et aucun médicament modifiant la progression de la maladie n’est disponible. Une incidence plus élevée de la MP est observée chez les hommes suggérant un possible effet neuroprotecteur des stéroïdes sexuels féminins. Dans des modèles animaux de la MP, des effets protecteurs bénéfiques des estrogènes et de la progestérone, ont été rapportés tandis que les stéroïdes gonadiques androgènes ont montré peu ou pas d’activité neuroprotectrice. Nous avons donc exploré l'activité neuroprotectrice des médicaments agissant sur la synthèse des stéroïdes. Le dutasteride et le finasteride sont des inhibiteurs de l'enzyme 5α-réductase utilisés chez l'homme pour traiter divers troubles endocriniens. Dans le modèle murin de la MP lésé au 1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine (MPTP), nous avons démontré que le dutasteride, mais pas le finasteride, présente une activité de neuroprotection de marqueurs associés à la neurotransmission de la dopamine (DA) du cerveau. Les mécanismes d'action des effets neuroprotecteurs de dutasteride ont été étudiés chez les souris intactes et lésées au MPTP. L'analyse du comportement moteur de ces souris a montré que les traitements avec le MPTP et MPTP + dutasteride n'ont pas affecté la fonction motrice comme prévu à l'aide d'une faible dose de MPTP induisant une lésion modérée modélisant les stades précoces de la maladie. Nos résultats suggèrent que le dutasteride présente des effets neuroprotecteurs sur les neurones dopaminergiques et des propriétés anti-inflammatoires au niveau du cerveau. Ces résultats proposent le dutasteride comme médicament thérapeutique prometteur pour la neuroprotection dans un contexte de MP durant les premiers stades de la maladie. Nous avons précédemment rapporté une neuroprotection par la progestérone de la DA striatale chez des souris MPTP lorsqu'elle est administrée avant la toxine ou 1 heure après. Les résultats présentés ici suggèrent que la progestérone peut favoriser la récupération des neurones dopaminergiques lorsqu'elle est administrée à un stade précoce (24h) mais pas à un stade tardif (5 jours) après la lésion chez les souris mâles via notamment l’atténuation de la neuroinflammation et l’induction du BDNF. Ces données mettent en évidence la nécessité de développer des thérapies modifiant la maladie mais aussi de fournir des traitements personnalisés selon le sexe. Ainsi, les options de traitement spécifiques à chaque sexe peuvent être imaginées telles que l'utilisation du dutasteride chez les hommes et des thérapies à base de médicaments comme la progestérone pour les deux sexes. Cependant, des études supplémentaires sont nécessaires pour optimiser ces thérapies afin d’obtenir des traitements sûrs personnalisés selon le sexe et qui permettrait de retarder, prévenir ou traiter la maladie. / Parkinson’s disease (PD) is the most common neurodegenerative movement disorder and is likely to increase due to the aging population. There is no cure for PD and no disease-modifying drug available. A higher incidence of this disease is observed in men suggesting a possible neuroprotective effect of female sex steroids. In animal models of PD, beneficial protective effects of estrogen and progesterone have been reported while the androgenic gonadal steroids showed little or no neuroprotective activity. We explored the neuroprotective activity of drugs acting on the synthesis of steroids. Dutasteride and finasteride are inhibitors of 5α-reductase enzyme used in humans to treat various endocrine disorders. In the mouse model of PD injured with 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP), we found that dutasteride but not finasteride exhibits neuroprotective activity on dopamine (DA) neurotransmission of the brain. The mechanisms implicated in the neuroprotective effects of dutasteride have been further studied in intact and MPTP-lesioned mice. The analysis of motor behavior of these mice showed that treatment with MPTP, MPTP + dutasteride did not affect the motor behavior as expected with a low dose of MPTP to induce moderate injury modeling early stages of the disease. Our results suggest that dutasteride has neuroprotective effects on dopaminergic neurons and anti-inflammatory properties in the brain. These results suggest dutasteride as promising therapeutic drug for PD neuroprotection in the early stages of the disease. We have previously reported neuroprotection by progesterone on striatal DA in MPTP mice when administered before or 1 hour after the toxin. The results presented here suggest that progesterone can promote recovery of dopaminergic neurons when administered at an early stage (24h) but not at a late stage (5 days) after injury in male mice including through mitigation of neuroinflammation. These data highlight the need to develop disease-modifying therapies but also to provide personalized treatments by gender. Thus, the specific treatment options for each sex can be imagined such as the use of dutasteride in men and progesterone-based therapies for both sexes. However, additional studies are needed to optimize these therapies to get safer personalized treatments that would delay, prevent or treat PD.

La tyrosinémie héréditaire de type 1 (TH1) est un désordre autosomique récessif causé par la déficience en fumarylacétoacétate hydrolase (FAH), la dernière enzyme du sentier catabolique de la tyrosine. Cette maladie métabolique sévère est caractérisée principalement par des dysfonctions hépatiques et rénales, dues à l’accumulation de métabolites toxiques. Par ailleurs, les dommages créés au niveau du foie peuvent mener jusqu’au développement d’un carcinome hépatocellulaire (CHC). Le seul traitement disponible est un apport quotidien en NTBC combiné avec une diète restrictive faible en tyrosine et phénylalanine. Alors que ce traitement augmente l’espérance de vie des patients, le risque de développer un CHC demeure. Les objectifs généraux du travail sont de définir les variations physiopathologiques du phénotype de la TH1 ainsi que les mécanismes moléculaires impliqués dans la transformation cellulaire et la progression de la dysfonction hépatique dans un modèle murin. Des souris fah-/- ont été soumises à une interruption du NTBC afin d’étudier l’implication des voies de signalisation à différentes étapes de la maladie. Le retrait du NTBC induit une dégénérescence des conditions physiologiques générales. L’analyse histologique a dévoilé une distorsion de la morphologie du foie avec des lésions hépatocellulaires accompagnées d’inflammation et de nodules stéatosiques. Les résultats d’immunobuvardage ont démontré une modulation progressive et chronique des voies de signalisation en réponse au stress et liées à la survie et la prolifération cellulaire. À ce stade, aucun cancer n’a été diagnostiqué, mais une importante activation des voies de signalisation du réticulum endoplasmique a été démontrée durant la progression de la TH1. Cette modulation peut jouer un rôle central lors de la dégénération des cellules hépatiques en créant un microenvironnement propice à l’éventuelle croissance et invasion du CHC. / Hereditary tyrosinemia type 1 (HT1) is an autosomal recessive disorder caused by deficiency of fumarylacetoacetate hydrolase (FAH), the last enzyme of the tyrosine catabolic pathway. This severe metabolic disease is mainly caracterized by liver and kidney dysfuntion, due to the accumulation of toxic metabolites. Moreover, injuries inflicted on the liver could lead to the development of hepatocellular carcinoma (HCC). Actually, the only treatment is a daily intake of NTBC combined with a restrictive diet low in tyrosine and phenylalanine. While this treatment increases the life expectancy of patients, the risk of developing HCC remains. The general objectives of this work are to determine the pathophysiological changes of the HT1 phenotype and the molecular mechanisms involved in cell transformation and progression of liver dysfunction in a mouse model. fah-/- mice were subjected to NTBC withdrawal to investigate the signaling pathways involved in various stages of the disease. The interruption of NTBC induced a degeneration of general physiological conditions. Histological analysis revealed a distortion of the liver’s morphology with hepatocellular lesions, inflammation and steatotic nodules. Western blotting results have shown a chronic and progressive modulation of signaling pathways related to cell survival and proliferation in response to stress. At this point, no cancer has been diagnosed, but a significant activation of the endoplasmic reticulum signaling pathways has been demonstrated during the progression of TH1. This modulation may play a central role in the degeneration of liver cells by creating a microenvironment suitable for future HCC growth and invasion.

La souris est un modèle animal souvent utilisé lors d’études du métabolisme et de la toxicité de molécules, c’est pourquoi nous avons voulu identifier les principaux tissus et enzymes impliquées au niveau de la glucuronidation chez cet animal. Le foie et le rein des souris mâles, ainsi que le foie des souris femelles ont démontré une forte activité de conjugaison des androgènes, tout comme le foie, la vésicule biliaire et les tissus du système digestif pour le BPA. Les Ugt2b1 et 2b5 sont les principales enzymes responsables de la conjugaison des androgènes, tandis que ce sont les Ugt2b1 et Ugt2b34 pour le BPA. La représentativité des mécanismes chez la souris par rapport à l’homme comme modèle dans le contexte de la glucuronidation des androgènes et du BPA sera discuté à la lumière de ces expériences tout au long de ce mémoire. / Mice are frequently used as a model in studies of metabolism and molecules toxicities. Therefore, we wanted to identify the tissues and enzymes involved in the glucuronidation process in this animal. The liver and kidney in the case of males and liver only in females were the tissues with the highest conjugation activity for androgens and the liver, gallblader and intestinal tissues for BPA. Ugt2b1 and 2b5 were the principal enzymes responsible for the conjugation of androgens, whereas Ugt2b1 and 2b34 were involved in the conjugation of BPA. The transposition of glucuronidation mecanisms from mice to human will be discussed in the light of these results throughout the text.