Ziel der Arbeit war es, Katalysatoren zu entwickeln, in Modellsystemen zu testen und Rückschlüsse auf deren Aktivität und Verbesserungspotential zu ziehen. Dabei standen sowohl theoretische Betrachtungen mittels quantenmechanischer Berechnungen, aber auch experimentelle Arbeiten im Mittelpunkt. Die Untersuchungen wurden an ausgewählten Beispielen der Claisen-Umlagerung und der Morita-Baylis-Hillmann-Reaktion sowie verbrückter Bis(NHC)metallkomplexe auf der Basis von Triazolen in der Mizoroki-Heck-Reaktion durchgeführt. Claisen-Umlagerung. Die Wechselwirkung zwischen Substrat und dem Katalysator sollte hierbei auf eine bidendate Ausbildung von Wasserstoffbrücken zum Substrat entsprechend dem Design nach Jørgensen[1-4] abzielen. Die Auswahl der „Organokatalysatoren“ erstreckte sich von den Thioharnstoffen, über L-Milchsäure, einem Phosphorsäure-Derivat bis hin zu 2,2,2-Trifluorethanol (TFE). Mit dem Allyl Vinyl Ether (AVE) 83 wurden die theoretischen Betrachtungen der Wechselwirkung und der sich daraus ergebende Einfluss auf die Umlagerungs-geschwindigkeit durchgeführt. Der Thioharnstoff 1 und dessen Wechselwirkung mit 83 standen dabei im Mittelpunkt der Betrachtungen. Es wurden zwei mögliche entscheidende Übergangszustände postuliert. Im Vergleich zum konkurrierenden Übergangszustand [s-cis-83b•1A]# war [s-trans-83b•1A]# in Summe bevorzugt. Gegenüber der thermischen Claisen-Umlagerung von 83 war [s-trans-83b•1A]# für ΔG#[3,3] um +3,1 Kcal mol-1 erniedrigt, was einer leichten Erhöhung der Umlagerungsgeschwindigkeit entsprach. Dies konnte durch experimentelle Untersuchungen bestätigt werden. Das Phosphorsäure-Derivat 94 war im Vergleich zur L-Milchsäure 91 besser in der Lage, die Barriere des sigmatropen Umlagerungsschrittes abzusenken. Es zeigte sich, dass die Kombination von 91 mit einem Wassermolekül 8 zu dem Komplex 92 zu einer verbesserten Stabilisierung des Übergangszustandes führte. Bei beiden Systemen wurde jedoch beobachtet, dass die Barrieren über den Gesamtverlauf der Reaktion nicht ausreichend stark abgesenkt werden konnten. Für die Berechnungen mit dem Lösungsmittel TFE wurde gezeigt, dass die Betrachtung der Wechselwirkung einzelner TFE-Moleküle mit dem Substrat 83 nicht ausreichte. Morita-Baylis-Hillman-Reaktion. Mit der Morita-Baylis-Hillman-Reaktion[5, 6] (MBH) kann im Sinne einer C-C-Verknüpfungs-reaktion neben der atomökonomischen Durchführung zusätzlich ein Stereozentrum erzeugt werden. Basierend auf den Ergebnissen von Cheng et al.[7] wurde ein systematischer Zusammenhang zwischen dem eingesetzen Vermittler/Katalysator und Ausbeute/Umsatz hergestellt. Die aus der Literatur bekannte pH-Wert-Abhängigkeit der Reaktion konnte auf einen Bereich zwischen 8 und 9 eingegrenzt werden. Unter Verwendung verschiedener Substitutionsmuster am Imidazol konnte gezeigt werden, dass 1H-substituierte Imidazole die Reaktion wesentlich langsamer als die in 1-Position unsubstituierten Imidazole vermittelten, was durch DFT-Rechnungen unterstrichen werden konnte. Im weiteren Verlauf der experimentellen Untersuchungen stellte sich heraus, dass TFE als Lösungsmittel ohne Zusatz einer weiteren Base für die Vermittlung der Reaktion gut geeignet ist. Verbrückte Bis(NHC)metallkomplexe auf der Basis von Triazolen. Die Synthese der Bis(NHC)metallkomplexe und deren Einsatz in der Katalyse wurde von Straßner et al.[8-15] sehr intensiv studiert. Teil dieser Arbeit war es, die Bandbreite der Katalysatoren zu erweitern und den Einfluss von einem Stickstoffatom im (NHC)-Rückgrat zu untersuchen. Die synthetische Zugänglichkeit der Konstitutionsisomere wurde bereits bei der Darstellung der aromatischen Triazole gewährleistet. Die sich anschließende Darstellung der entsprechenden Salze konnte für die Methoxy-Gruppe am Aromaten erfolgreich durchgeführt werden. Die Unterscheidung von Konstitutionsisomeren eines Komplexes wurde am Beispiel von 126 und 128 durchgeführt. Hierbei zeigten sich bereits im 1H-NMR-Spektrum feine Unterschiede in den Kopplungskonstanten und auch in den Signalen für die Methylenbrücke. Der tatsächliche Beweis wurde mit der 2D-Methode, der sogenannten „Heteronuclear Multiple Bond Correlation“ – HMBC, erbracht. Der Einsatz der dargestellten Palladium(II)komplexe zeigte für p-Bromacetophenon analoge Ergebnisse zu den Imidazol-Derivaten bei „gleicher“ Konzentration. Für die Komplexe, ausgehend von den asymmetrischen Triazolen (zum Beispiel 128), wurde eine erhöhte Reaktivität beobachtet. Weiterhin wurde ein signifikanter Unterschied in der Ausbeute bei Reaktionen mit p-Chloracetophenon beobachtet. Literatur. [1] D. L. Severance, W. L. Jorgensen, Journal of the American Chemical Society 1992, 114, 10966. [2] C. J. Cramer, D. G. Truhlar, Journal of the American Chemical Society 1992, 114, 8794. [3] W. L. Jorgensen, J. F. Blake, D. Lim, D. L. Severance, Journal of the Chemical Society, Faraday Transactions 1994, 90, 1727. [4] M. M. Davidson, I. H. Hillier, Journal of Physical Chemistry 1995, 99, 6748. [5] A. B. Baylis, M. E. D. Hillman, (Celanese Corp.). Application: DE DE, 1972, p. 16 pp. [6] K. Morita, Z. Suzuki, H. Hirose, Bulletin of the Chemical Society of Japan 1968, 41, 2815. [7] S. Luo, P. G. Wang, J.-P. Cheng, Journal of Organic Chemistry 2004, 69, 555. [8] S. Ahrens, A. Zeller, M. Taige, T. Strassner, Organometallics 2006, 25, 5409. [9] M. A. Taige, A. Zeller, S. Ahrens, S. Goutal, E. Herdtweck, T. Strassner, Journal of Organometallic Chemistry 2007, 692, 1519. [10] A. Meyer, T. Strassner, unpublished results 2010. [11] M. Taige, TU Dresden (Dresden), 2009. [12] S. Ahrens, E. Herdtweck, S. Goutal, T. Strassner, European Journal of Inorganic Chemistry 2006, 1268. [13] S. Ahrens, T. Strassner, Inorganica Chimica Acta 2006, 359, 4789. [14] T. Strassner, M. Muehlhofer, A. Zeller, E. Herdtweck, W. A. Herrmann, Journal of Organometallic Chemistry 2004, 689, 1418. [15] M. Muehlhofer, T. Strassner, W. A. Herrmann, Angewandte Chemie, International Edition 2002, 41, 1745.

The natural product 2 crotonyloxymethyl-(4R,5R,6R)-4,5,6-trihydroxy-cyclohex-2-enone (COTC) was isolated from the microorganism Streptomyces griseosporeus in 1975. It was shown to exhibit 'cytotoxic and cancerostatic activity'. The simplified synthetic analogue 2-crotonyl-oxymethyl-cyclohex-2-enone (COMC) has been shown to exhibit potent anti tumour activity against murine and human tumours in cell culture. For several years, the Whitehead research group at the University of Manchester have focused on the synthesis of COTC and COMC analogues in an attempt to produce compounds with enhanced cytotoxicity. In this thesis, the syntheses of several polyfunctionalised cyclohexenones are described. These compounds are analogues of COTC and COMC which also bear structural resemblance to the antheminone and carvotacetone natural products. Initially, the syntheses of six novel compounds from the chiral pool starting material (-)-quinic acid are described. The first four synthetic steps of each sequence were carried out by slight modification of procedures previously reported by the Whitehead research group. As part of the synthetic strategy, the diastereoselective conjugate addition of carbon nucleophiles to several polyfunctionalised cyclohexenones was investigated. The cytotoxicity of four of the synthetic analogues towards A549 non small cell lung cancer cells was investigated by use of an MTT assay. Two of the analogues were found to be more cytotoxic then COMC. The most effective synthetic analogue had an IC50 value of 2.2 μM. This analogue was more cytotoxic than similar molecules that had previously been synthesised by members of the Whitehead research group. Based on the results of the MTT assay, another two analogues were designed and their synthesis from (-)-quinic acid is described. The cytotoxicity of these analogues has yet to be assessed. In summary, the general synthetic strategies developed in this thesis will provide easy access to new analogues of the natural products, enabling the development of new cytotoxic compounds.

Nous effectué des réactions de cyclisations [3 +2] énantiosélectives entre des allénoates et des énones, catalyseées par des phosphines, donnant accès à des hétérocycles soufrés présentant des motifs moléculaires spirocycliques porteurs de nombreux centres asymétriques. De bons rendements chimiques et des bon excès énantiomériques ont été obtenus en utilisant le (S,S)-FerroPHANE comme le catalyseur chiral.D’autre part, nous avons développé de nouvelles réactions catalysées par les phosphines donnant accès à des hétérocycles azotés. En tenant de la réactivité des phosphines connue dans la Littérature, nous avons envisagé des substrats permettant la combinaison de différents processus catalytique.Des réactions de cyclisation [3+2], catalysées par les phosphines, entre des imines et des diènes conjugués, doublement activés à leurs extrémités, permet d’accéder en une seule étape à des 3-pyrrolines tri-substituées de manière diastéréosélective. Nous avons alors évalué les possibilités et limitation de cette nouvelle voie d’accès aux pyrrolines en mettant en jeu de toute une gamme de diènes et d’imines diversement fonctionnalisés.Nous avons ensuite étudié ce nouveau mode de cyclisation en utilisant des diènes où l’une des deux insaturations est inscrite dans un cycle. Dans le cas de ces substrats cycliques, des composés portant le motif hexahydroisoindol-4-one ont été obtenus de manière très efficace.Enfin, il a été montré que des diènes portant le motif coumarine réagissaient avec des imines en présence de quantités stœchiométriques de phosphine et d'eau pour donner lieu à un processus domino sans précédent: une réaction de aza-Morita-Baylis Hillman suivi d’une réaction de réduction. Ce processus s'est avéré très chimiosélectif et procède avec un excellent contrôle des configurations relatives des deux centres asymétriques contigus nouvellement formés.L’ensemble de ces études ont permis de mettre en valeur l’efficacité de la catalyse par les phosphines nucléophiles pour la formation d’hétérocycles soufrés et azotés, structurellement diversifiés et hautement fonctionnalisés, à partir de matières premières facilement accessibles. / We have applied the enantioselective [3+2] cyclisations between allenoates and enones, under phosphine catalysis, to the asymmetric synthesis of sulfides and sulfoxides displaying unprecedented spirocyclic molecular scaffolds and multiple stereocentres. Notably, good yields and e.e’s were obtained by using (S,S)-FerroPHANE as the chiral catalyst. Then, we established a highly diastereoselective oxidation procedure which converts the enantiomerically enriched spirocyclic sulfides into the corresponding sulfoxides. On the other hand, we have developed new phosphine promoted reactions for the synthesis of nitrogen heterocycles. From the known modes of action of phosphine nucleophiles, we have designed new combinations of properly functionalized substrates that have been processed in the presence of phosphorus catalysts. The [3+2] annulation reaction between imines and acyclic conjugated dienes, properly activated by electron withdrawing groups on both ends, affords a new efficient and diastereoselective approach to functionalized 3-pyrrolines, under phosphine catalysis. We have studied the scope and limitations of this strategy by considering a whole range of differently substituted dienes and imines. As an extension, we have also considered analogous cyclizations between imines and cyclic conjugated dienes in which one of the double bonds is embedded in a cyclic moiety which afforded the functionalized hexahydroisoindol-4-one derivatives. Coumarin derived dienes reacted however with stoichiometric amounts of phosphine and water to give an unprecedented domino process, i.e. a formal aza-Baylis Hillman-reduction sequence. The process proved to be highly chemoselective and allowed an excellent stereochemical control of the relative configurations of two, newly created, contiguous carbon centres.These studies have demonstrated that the phosphine catalysis affords simple and efficient methodologies for the synthesis of structurally diverse and highly functionalized heterocycles, starting from easily available starting materials

6 Title: Sythesis and catalytic properties of ferrocenophane phosphines Author: Karel Škoch Institution: Faculty of Science, Charles University in Prague, Department of Inorganic Chemistry Supervisor: prof. RNDr. Petr Štěpnička, Ph.D. Keywords: ferrocene, ferrocenophane, phosphine ligands, palladium, asymetric catalysis, aza- Morita-Baylis-Hillman reaction, asymetric allylic alkylation Abstract: This Thesis describes the preparation of five sterically and electronically different ferrocene phosphines, (R)-1,1'-[1-(diarylphosphino)propan-1,3-diyl]ferrocenes (R)-1a-e, and a study into their coordination and catalytic properties. The key precursor of the phosphine synthesis, chiral alcohol (R)-2, was prepared according to the procedure described in the literature. Alcohol (R)-2 was converted with retention of configuration to diarylphosphines (R)-1a-e in one-step reaction with trimethylsilylchloride and sodium iodide and then with the corresponding diarylphosphine. Phosphines 1a-e were characterized by NMR and MS methods. For the basic representative 1a the following palladium(II) complexes were prepared: [PdCl(LNC )(1a)] (10, LNC = 2-[(dimethylamino)methyl]phenyl-C1 ,N) and trans- [PdCl2(1a)2] (9a). In addition, the isomeric complex cis-[PdCl2(1a)2] (9b) was isolated from the reaction mixture after catalytic...

Made available in DSpace on 2015-05-14T13:21:17Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Arquivototal.pdf: 2697470 bytes, checksum: 43857465b95f5bc745fef7fb91591233 (MD5) Previous issue date: 2012-08-28 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / This study was performed in order to synthesize and evaluate a new chiral tertiary amine, (S)-2-hydroxypropanoate 2-N, N-dimetilaminoetila according to the concept of multifunctional catalyst, which allows one same molecule presents various characteristics such as Bronsted acid and Lewis base. Allied to the interests of organocatalysis of simplicity and low operating costs, resulting in products that do not have contaminants like metals, designed in order to be able to catalyze / promote the reaction of Morita-Baylis-Hillman (MBH). The synthesis was performed starting from cheap raw materials and good commercial availability, S-lactic acid and 2-N, Ndimetilaminoetan-1-ol in one step reaction (98%). Based on current mechanistic proposal of the MBH reaction, the mechanism of Cantillo and Kappe, we investigated the reaction conditions, where there is a hydrogen transfer in aprotic media and also in the presence of phenols as additives, checking the influence speeds, reaction yields and asymmetric induction. We investigated the reaction between pnitrobenzaldehyde and acrylonitrile as reaction MBH pattern, varying experimental conditions such as solvent, quantity of (S)-2-hydroxypropanoate 2-N, Ndimetilaminoetila time, temperature and addition of phenolic additives. In addition, a new method was developed for the separation of enantiomers for the racemic compound antiparasitic 2 - [Hydroxy (4-nitrophenyl) methyl] acrylonitrile by gas chromatography with high resolution capillary columns packed with chiral phases. Chemical yields were obtained 2 - [hydroxy (4-nitrophenyl) methyl] <1 to 98% and enantiomeric excesses up to 20.5%. Mechanistic aspects are discussed in this paper, based on the results and computations, using the theory DFT and QTAIM. / Este trabalho foi realizado com o intuito de sintetizar e avaliar uma nova amina terciária quiral, o (S)-2-hidroxipropanoato de 2-N,N-dimetilaminoetila de acordo ao conceito de catalisador multifuncional, o qual permite que uma mesma molécula apresente várias características como os de ácido de Bronsted e base de Lewis. Aliado aos interesses da organocatálise de simplicidade e baixo custo operacional, resultando em produtos que não apresentam metais como contaminantes, projetamos no intuito de ser capaz de catalisar/promover a reação de Morita-Baylis-Hilman (MBH). A síntese de foi efetuada a partir de matérias-primas baratas e de boa disponibilidade comercial; o ácido S-lático e o 2-N,Ndimetilaminoetan- 1-ol em uma etapa reacional (98%). Baseado na atual proposta mecanística da reação de MBH, o mecanismo de Cantillo e Kappe, foram investigados as condições reacionais, onde há a transferência de hidrogênio em meio aprótico e também na presença de fenóis como aditivos, verificando a influência nas velocidades, rendimentos de reação e indução assimétrica. Investigamos a reação entre o p-nitrobenzaldeído e a acrilonitrila como reação de MBH padrão, variando condições experimentais como: solvente, quantidade do(S)-2-hidroxipropanoato de 2-N,N-dimetilaminoetila, tempo, temperatura e adição de aditivos fenólicos. Em adição, foi desenvolvido um novo método de separação de enantiômeros para o composto racêmico antiparasitário 2-[Hidroxi(4-nitrofenil)metil] acrilonitrila via cromatografia gasosa com colunas capilares de alta resolução empacotadas por fases quirais. Foram obtidos rendimentos químicos do 2-[Hidroxi(4- nitrofenil)metil] <1 à 98% e excessos enantioméricos até 20,5%. Aspectos mecanísticos são discutidos neste trabalho, baseados nos resultados obtidos e em cálculos computacionais, usando a teoria DFT e QTAIM.

京都大学 / 0048 / 新制・課程博士 / 博士(薬科学) / 甲第19661号 / 薬科博第49号 / 新制||薬科||6(附属図書館) / 32697 / 京都大学大学院薬学研究科薬科学専攻 / (主査)教授 川端 猛夫, 教授 高須 清誠, 教授 竹本 佳司 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Pharmaceutical Sciences / Kyoto University / DFAM