Previamente foi relatado a associação do oleato de etoposídeo à uma microemulsão rica em colesterol (LDE) que é captada por células malignas que superexpressam receptores da Lipoproteína de Baixa Densidade (LDL). A associação do fármaco é estável, sua atividade antiproliferativa é preservada e há uma redução da toxicidade em animais. Dando continuidade, esse trabalho tem como objetivo investigar a cinética plasmática da associação LDE: oleato de etoposídeo e ainda verificar se a associação do fármaco à LDE modifica a propriedade da microemulsão de se concentrar nas células neoplásicas com aumento dos receptores, determinando a captação de ambos os componentes nos tecidos acometidos pelo tumor comparado com o tecido equivalente normal. O [3H]oleato de etoposídeo associado à LDE marcada radioativamente com [14C] oleato de colesterol, foi injetado intravenosamente em 14 pacientes com câncer de ovário (50,6 ± 7,5 anos), 24 horas antes da cirurgia. Amostras de sangue foram coletadas no período de 24 horas para determinar a curva de decaimento plasmático da associação. A radioatividade presente nas alíquotas do plasma foi determinada usando solução cintiladora e a Taxa Fracional de Remoção (TFR) foi calculada através de uma análise compartimental. Amostras de tecido ovariano com tumor e sem tumor foram coletadas durante a cirurgia, onde foi dado início ao procedimento de extração lipídica para determinação da radioatividade. A TFR da LDE e do oleato de etoposídeo foram similares (0,0881 e 0,1722 respectivamente, P= 0,2422). A média da captação tecidual de ambos[14C]-LDE e [3H]-oleato de etoposídeo por tecido maligno de ovário foi quatro vezes maior quando comparado com o tecido contralateral sem a doença (captação da LDE= 448 ± 184 e 143 ± 51 e a captação do oleato de etoposídeo foi de 346 ± 75 e 103 ± 56, respectivamente). O resultado indica que maior quantidade do fármaco fica retido na partícula da microemulsão, sendo removida da circulação e internalizada pelas células. Em adição foi mostrado que a associação LDE: oleato de etoposídeo teve habilidade de se concentrar nos tecidos malignos de ovário. Contudo, a associação pode ser usada para direcionar e concentrar o oleato de etoposídeo nas células malignas de ovário. / Background: Previously we reported the association of etoposídeo oleate to a cholesterol-rich microemultion (LDE) that is taken up by malignant cells that overexpress low-density lipoprotein (LDL) receptors. The association of the drug is stable, preserves the anti-proliferative activity of the drug and reduces the toxicity to animals. In order to investigate the plasma kinetics of the association LDE:etoposídeo oleate and to verify whether the complex has the ability to concentrate in malignant ovarian cancer we performed the following analysis. Methods: [3H]etoposídeo oleate associated to LOE labeled with [14C]-Cholesteryl Oleate (CO) was intravenously injected into 10 patients with cancer of ovary (50,6 ± 7,5 yr.) 24 h before the surgery. Blood samples were collected over the 24 h period to determine the plasma decay curves of the complex labels. Radioactivity present in plasma aliquots was determined in a scintillation solution and the plasma fractional c1earance rate (FCR) was calculated by compartmental analysis. Specimens of tumors and normal ovaries excised during the surgery were collected for lipid extraction, separation by thin layer chromatography and radioactive counting. Results: Fractional clearance rate (FCR) of LDE and of the drug were similar (0,0881 e 0,1722, respectively, P =0.2422). The mean of the uptake of both [14C]-LDE and [3H]-etoposídeo oleate by malignat tissue of ovary was three fold greater when compared with that of the contralateral normal ovaries (LDE uptake = 448 ± 184 and 143 ± 51 and etoposídeo oleate uptake = 346 ± 75 and 103 ± 56, respectively). Conclusions: Our results indicate that most of the drug is retained in the microemulsion particles until its removal from the circulation and internalization by the cells. In addition, we showed that the association LDE:etoposídeo oleate has the hability to concentrate in malignant ovarian tissues. Therefore, the complex can be used to direct and concentrate etoposídeo against malignant ovarian cells.

Previamente foi relatado a associação do oleato de etoposídeo à uma microemulsão rica em colesterol (LDE) que é captada por células malignas que superexpressam receptores da Lipoproteína de Baixa Densidade (LDL). A associação do fármaco é estável, sua atividade antiproliferativa é preservada e há uma redução da toxicidade em animais. Dando continuidade, esse trabalho tem como objetivo investigar a cinética plasmática da associação LDE: oleato de etoposídeo e ainda verificar se a associação do fármaco à LDE modifica a propriedade da microemulsão de se concentrar nas células neoplásicas com aumento dos receptores, determinando a captação de ambos os componentes nos tecidos acometidos pelo tumor comparado com o tecido equivalente normal. O [3H]oleato de etoposídeo associado à LDE marcada radioativamente com [14C] oleato de colesterol, foi injetado intravenosamente em 14 pacientes com câncer de ovário (50,6 ± 7,5 anos), 24 horas antes da cirurgia. Amostras de sangue foram coletadas no período de 24 horas para determinar a curva de decaimento plasmático da associação. A radioatividade presente nas alíquotas do plasma foi determinada usando solução cintiladora e a Taxa Fracional de Remoção (TFR) foi calculada através de uma análise compartimental. Amostras de tecido ovariano com tumor e sem tumor foram coletadas durante a cirurgia, onde foi dado início ao procedimento de extração lipídica para determinação da radioatividade. A TFR da LDE e do oleato de etoposídeo foram similares (0,0881 e 0,1722 respectivamente, P= 0,2422). A média da captação tecidual de ambos[14C]-LDE e [3H]-oleato de etoposídeo por tecido maligno de ovário foi quatro vezes maior quando comparado com o tecido contralateral sem a doença (captação da LDE= 448 ± 184 e 143 ± 51 e a captação do oleato de etoposídeo foi de 346 ± 75 e 103 ± 56, respectivamente). O resultado indica que maior quantidade do fármaco fica retido na partícula da microemulsão, sendo removida da circulação e internalizada pelas células. Em adição foi mostrado que a associação LDE: oleato de etoposídeo teve habilidade de se concentrar nos tecidos malignos de ovário. Contudo, a associação pode ser usada para direcionar e concentrar o oleato de etoposídeo nas células malignas de ovário. / Background: Previously we reported the association of etoposídeo oleate to a cholesterol-rich microemultion (LDE) that is taken up by malignant cells that overexpress low-density lipoprotein (LDL) receptors. The association of the drug is stable, preserves the anti-proliferative activity of the drug and reduces the toxicity to animals. In order to investigate the plasma kinetics of the association LDE:etoposídeo oleate and to verify whether the complex has the ability to concentrate in malignant ovarian cancer we performed the following analysis. Methods: [3H]etoposídeo oleate associated to LOE labeled with [14C]-Cholesteryl Oleate (CO) was intravenously injected into 10 patients with cancer of ovary (50,6 ± 7,5 yr.) 24 h before the surgery. Blood samples were collected over the 24 h period to determine the plasma decay curves of the complex labels. Radioactivity present in plasma aliquots was determined in a scintillation solution and the plasma fractional c1earance rate (FCR) was calculated by compartmental analysis. Specimens of tumors and normal ovaries excised during the surgery were collected for lipid extraction, separation by thin layer chromatography and radioactive counting. Results: Fractional clearance rate (FCR) of LDE and of the drug were similar (0,0881 e 0,1722, respectively, P =0.2422). The mean of the uptake of both [14C]-LDE and [3H]-etoposídeo oleate by malignat tissue of ovary was three fold greater when compared with that of the contralateral normal ovaries (LDE uptake = 448 ± 184 and 143 ± 51 and etoposídeo oleate uptake = 346 ± 75 and 103 ± 56, respectively). Conclusions: Our results indicate that most of the drug is retained in the microemulsion particles until its removal from the circulation and internalization by the cells. In addition, we showed that the association LDE:etoposídeo oleate has the hability to concentrate in malignant ovarian tissues. Therefore, the complex can be used to direct and concentrate etoposídeo against malignant ovarian cells.