Freiburg i. Br., Univ., Diss., 2000.

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Befunde zu Einflüssen genetischer Variation auf Temperamentsunterschiede und die Entwicklung psychiatrischer Störungen haben in den letzten Jahren bedeutende Beiträge zum eingehenderen Verständnis neurobiologischer Grundlagen von Verhaltensunterschieden geleistet. Eine der am eingehendsten untersuchten genetischen Variationen ist ein Polymorphismus des Dopamin-D4-Rezeptor-Gens (DRD4 Exon III). Nichtsdestoweniger ist seine funktionelle und verhaltenswirksame Rolle bisher weitgehend unklar: Zwar wurden bestimmte Varianten des Polymorphismus mit einer höheren Ausprägung in der Temperamentsdimension Novelty Seeking in Verbindung gebracht, Nachfolgeuntersuchungen erbrachten jedoch inkonsistente Resultate. Angesichts der methodischen und demografischen Heterogenität der einzelnen Studien war es das Anliegen zweier erster Studien der Dissertation, die Ursprungsbefunde möglichst exakt zu replizieren. Während in einer Voruntersuchung bei 136 Studierenden signifikant höhere Werte in Novelty Seeking bei Vorliegen des DRD4 Exon III 7-Repeat-Allels bzw. des 4/7-Genotyps festgestellt wurde, ergaben sich in Studie I, in der 276 Personen der selben Population mit der selben Methodik untersucht wurden, keinerlei Effekte des Polymorphismus. Auch anhand von Meta-Analysen ist gegenwärtig davon auszugehen, dass derzeit keine ausreichende empirische Grundlage für einen Haupteffekt von DRD4 Exon III auf Novelty Seeking vorliegt. Allerdings stellt ein einzelner Polymorphismus nur einen von vielen endogenen und exogenen Einflussfaktoren auf Temperamentsunterschiede dar, und inzwischen liegen auch Befunde zu Interaktionseffekten von DRD4 Exon III mit weiteren Polymorphismen vor. Derartigen Interaktionen wurde in Studie II nachgegangen, bei der für die Stichprobe aus Studie I zusätzlich zwei weitere genetische Polymorphismen genotypisiert wurden, die direkt oder indirekt die Dopamin-Funktion beeinflussen (COMT, 5-HTTLPR). In Studie II konnten die Ergebnisse einer vorhergehenden Arbeit repliziert werden, die einen Effekt des DRD4 Exon III 7-Repeat-Allels nur für bestimmte Genotyp-Gruppierungen der anderen beiden Polymorphismen zeigte. Zudem kann anhand der Befunde eine Abhängigkeit des Effektes von DRD4 Exon III von tonischen Dopamin-Niveaus vermutet werden. Ein neuerer Ansatz für die Aufklärung der funktionellen Rolle genetischer Variation geht davon aus, dass die relativ geringen Effekte von Polymorphismen auf endophänotypischer Ebene, also der Ebene etwa psychophysiologischer Maße wie dem EEG, möglicherweise besser erfassbar sind als auf Fragebogen-Ebene. Daher wurde in Studie III der Einfluss des DRD4 Exon III Polymorphismus auf einen Endophänotyp der Responsivität gegenüber Neuheit unter Berücksichtigung tonischer Dopamin-Niveaus untersucht. Als ein plausibler solcher Endophänotyp wurde die Novelty P3 des akustisch evozierten Potenzials im EEG in einer Stichprobe von 72 Personen im Hinblick auf ihre Modulation durch DRD4 Exon III untersucht. Tonische Dopamin-Niveaus wurden über die spontane Lidschlagrate als einem indirekten Indikator der Dopamin-Aktivität erhoben. Es zeigten sich keine Haupteffekte von DRD4 Exon III oder Lidschlagrate auf die akustisch evozierte Novelty P3. Es fand sich hingegen eine signifikante Interaktion der beiden Faktoren: Unter den Personen mit niedriger Lidschlagrate (=niedrigen tonischen Dopamin-Niveaus) zeigten Personen mit dem DRD4 Exon III 4/7-Genotyp eine signifikant höhere Novelty P3 in Antwort auf abweichende Reize als Personen mit dem 4/4-Genotyp. Dieses Ergebnis legt nahe, dass der Effekt von DRD4 Exon III auf die Verarbeitung abweichender Information von tonischen Dopamin-Niveaus abhängig ist. Insgesamt eröffnen die Resultate der Dissertation auch weiter gehende Erklärungsmöglichkeiten für Befunde etwa zu einer Assoziation von DRD4 Exon III mit Aufmerksamkeitsdefizit/Hyperaktivitätsstörung sowie für Zusammenhänge zwischen kognitiven, motivationalen und temperamentsmäßigen Verhaltenstendenzen.

Befunde zu Einflüssen genetischer Variation auf Temperamentsunterschiede und die Entwicklung psychiatrischer Störungen haben in den letzten Jahren bedeutende Beiträge zum eingehenderen Verständnis neurobiologischer Grundlagen von Verhaltensunterschieden geleistet. Eine der am eingehendsten untersuchten genetischen Variationen ist ein Polymorphismus des Dopamin-D4-Rezeptor-Gens (DRD4 Exon III). Nichtsdestoweniger ist seine funktionelle und verhaltenswirksame Rolle bisher weitgehend unklar: Zwar wurden bestimmte Varianten des Polymorphismus mit einer höheren Ausprägung in der Temperamentsdimension Novelty Seeking in Verbindung gebracht, Nachfolgeuntersuchungen erbrachten jedoch inkonsistente Resultate. Angesichts der methodischen und demografischen Heterogenität der einzelnen Studien war es das Anliegen zweier erster Studien der Dissertation, die Ursprungsbefunde möglichst exakt zu replizieren. Während in einer Voruntersuchung bei 136 Studierenden signifikant höhere Werte in Novelty Seeking bei Vorliegen des DRD4 Exon III 7-Repeat-Allels bzw. des 4/7-Genotyps festgestellt wurde, ergaben sich in Studie I, in der 276 Personen der selben Population mit der selben Methodik untersucht wurden, keinerlei Effekte des Polymorphismus. Auch anhand von Meta-Analysen ist gegenwärtig davon auszugehen, dass derzeit keine ausreichende empirische Grundlage für einen Haupteffekt von DRD4 Exon III auf Novelty Seeking vorliegt. Allerdings stellt ein einzelner Polymorphismus nur einen von vielen endogenen und exogenen Einflussfaktoren auf Temperamentsunterschiede dar, und inzwischen liegen auch Befunde zu Interaktionseffekten von DRD4 Exon III mit weiteren Polymorphismen vor. Derartigen Interaktionen wurde in Studie II nachgegangen, bei der für die Stichprobe aus Studie I zusätzlich zwei weitere genetische Polymorphismen genotypisiert wurden, die direkt oder indirekt die Dopamin-Funktion beeinflussen (COMT, 5-HTTLPR). In Studie II konnten die Ergebnisse einer vorhergehenden Arbeit repliziert werden, die einen Effekt des DRD4 Exon III 7-Repeat-Allels nur für bestimmte Genotyp-Gruppierungen der anderen beiden Polymorphismen zeigte. Zudem kann anhand der Befunde eine Abhängigkeit des Effektes von DRD4 Exon III von tonischen Dopamin-Niveaus vermutet werden. Ein neuerer Ansatz für die Aufklärung der funktionellen Rolle genetischer Variation geht davon aus, dass die relativ geringen Effekte von Polymorphismen auf endophänotypischer Ebene, also der Ebene etwa psychophysiologischer Maße wie dem EEG, möglicherweise besser erfassbar sind als auf Fragebogen-Ebene. Daher wurde in Studie III der Einfluss des DRD4 Exon III Polymorphismus auf einen Endophänotyp der Responsivität gegenüber Neuheit unter Berücksichtigung tonischer Dopamin-Niveaus untersucht. Als ein plausibler solcher Endophänotyp wurde die Novelty P3 des akustisch evozierten Potenzials im EEG in einer Stichprobe von 72 Personen im Hinblick auf ihre Modulation durch DRD4 Exon III untersucht. Tonische Dopamin-Niveaus wurden über die spontane Lidschlagrate als einem indirekten Indikator der Dopamin-Aktivität erhoben. Es zeigten sich keine Haupteffekte von DRD4 Exon III oder Lidschlagrate auf die akustisch evozierte Novelty P3. Es fand sich hingegen eine signifikante Interaktion der beiden Faktoren: Unter den Personen mit niedriger Lidschlagrate (=niedrigen tonischen Dopamin-Niveaus) zeigten Personen mit dem DRD4 Exon III 4/7-Genotyp eine signifikant höhere Novelty P3 in Antwort auf abweichende Reize als Personen mit dem 4/4-Genotyp. Dieses Ergebnis legt nahe, dass der Effekt von DRD4 Exon III auf die Verarbeitung abweichender Information von tonischen Dopamin-Niveaus abhängig ist. Insgesamt eröffnen die Resultate der Dissertation auch weiter gehende Erklärungsmöglichkeiten für Befunde etwa zu einer Assoziation von DRD4 Exon III mit Aufmerksamkeitsdefizit/Hyperaktivitätsstörung sowie für Zusammenhänge zwischen kognitiven, motivationalen und temperamentsmäßigen Verhaltenstendenzen.

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