The privileges arising from patent protection on pharmaceutical products often prevent the full realization of the right to health, especially in developing countries with scarce resources. This thesis first identifies the international agreements that have established the right to health in international law, obligations and violations associated with it, the problems encountered in the implementation of human rights on the field, compared with the implementation and sanctions associated with economic rights from the World Trade Organization regulatory framework. A comparative study of the legislative frameworks of both developed and developing countries will reveal to what extent Canada, the United States, the European Union, Brazil, India, and South Africa conformed with patent protection exceptions arising from international patent law to protect public health. Finally, the author identifies the crucial indicators that need to be considered in order to assess the conformity of a given approach with the right to health, before he underscores the temporary character of the relevant WTO measures, and the future stakes concerning an increased access to essential medicines. / Les droits issus des brevets d'invention sur les produits pharmaceutiques empêchent souvent la réalisation pleine et entière du droit à la santé, plus spécialement dans les pays en voie de développement ayant des ressources plus limitées. Ce mémoire de recherche retrace d'abord les accords internationaux ayant établi le droit à la santé en droit international, les obligations et les violations qui en découlent, la problématique quant à la mise en oeuvre des droits de l'homme sur le terrain, en comparaison avec la mise en oeuvre et les sanctions pour le non-respect de droits économiques dans le cadre réglementaire de l'Organisation Mondiale du Commerce (OMC). Ensuite, une étude comparative des cadres législatifs de pays développés et de pays en développement révèlera dans quelle mesure le Canada, les États-Unis, l'Union Européenne, le Brésil, l'Inde, et l'Afrique du Sud se sont conformés aux exceptions aux règles de protection issues du droit international des brevets pour cause de santé publique. L'auteur identifie finalement les points de première importance qu'il considère primordial de considérer afin d'évaluer si une approche conforme au droit à la santé a été respectée dans le commerce de médicaments essentiels, avant de souligner l'aspect temporaire des mesures courantes prévues dans l'OMC et des futurs enjeux quant à l'accroissement de l'accès aux médicaments essentiels.

Les politiques migratoires européennes sont conçues en termes de contrôle de l’entrée et du séjour des étrangers. Depuis la mise en place des conditions de libre circulation dans les années 1980, l’Union européenne est impliquée dans le traitement des non-nationaux qui, auparavant, relevait exclusivement de la discrétion étatique. La migration et l’asile sont aujourd’hui des domaines de compétence partagée entre l’Union et ses membres. La priorité est accordée à la lutte contre la migration irrégulière, perçue non seulement comme un défi à la souveraineté, mais aussi comme une menace à l’État providence et un risque pour la sécurité. Cette recherche porte sur l’européanisation de la lutte contre la migration irrégulière et ses effets sur les droits humains des étrangers. Il est soutenu que l’européanisation définie comme un processus de construction, de diffusion et d’institutionnalisation des normes, des pratiques et des convictions partagées, permet aux États d’atteindre leur objectif de limiter le nombre d’étrangers indésirés, y compris des demandeurs d’asile, sur leur sol. L’européanisation légitime et renforce les mesures préventives et dissuasives existantes à l’encontre des migrants clandestins. De nouvelles normes communes sont produites et de nouveaux dispositifs de coopération européenne sont créés en vue de réprimer la migration irrégulière. Ce phénomène transforme le paradigme migratoire dans les États membres ainsi que les pays candidats à l’adhésion qui se trouvent désormais chargés de la sécurisation des frontières extérieures de l’Union. La recherche démontre que ces développements ont un impact négatif sur les droits fondamentaux. Ils exacerbent aussi la vulnérabilité des demandeurs d’asile assimilés aux migrants économiques. Une analyse comparative de l’européanisation du renvoi forcé en France, au Royaume-Uni et en Turquie montre que la politique européenne engendre des atteintes aux droits et libertés des étrangers et limite leur capacité de contester les violations devant les tribunaux. L’accent est mis sur la nécessité de trouver un équilibre entre la préoccupation légitime des États et de l’Union d’assurer la sécurité et le bien-être de leurs citoyens et la protection des droits des migrants irréguliers. Il revient ultimement aux tribunaux de veiller à ce que le pouvoir discrétionnaire étatique s’exerce en stricte conformité avec les normes constitutionnelles et les obligations internationales découlant du droit international des réfugiés et des droits de l’homme. / In Europe, migration policies are designed to control the entry and residence of foreigners on the national territory. Since the establishment of a common market in the 1980s, the European Union is increasingly involved in the treatment of foreigners. Migration and asylum have become issues of shared jurisdiction between the Union and its members. Policies are dominantly focused on the fight against irregular migration, perceived not only as a challenge to territorial sovereignty, but also as a threat to the welfare state and as a security risk. This research explores the Europeanization of migration and asylum policy and its impact on irregular migrants’ human rights. It is asserted that, as a process of construction, diffusion and institutionalization of norms, practices and shared convictions, the Europeanization enables States to limit the number of unwanted foreigners on their territory, including asylum seekers. It legitimizes and reinforces already existing preventive and deterrent measures against clandestine migrants. Common norms and cooperation mecanisms are established with a view to optimizing States’ control over irregular migrants. This process transforms the migration paradigm not only in member States, but also in accession countries as they become the gatekeepers of the European Union’s external borders. The research maintains that these developments have a negative impact on clandestine migrants’ fundamental rights. The vulnerability of asylum seekers is exacerbated by their systematic association to economic migrants. A comparative analysis of the securitization of French, British and Turkish forced removal policies demonstrates how the Europeanization limits the foreigners’ rights and curbs their capacity to claim rights before tribunals. It is necessary to strike a fair balance between the legitimate aim to ensure citizens’ welfare and security and the protection of irregular migrants’ rights. It is argued that this balance will only be achieved by allowing the judiciary to test over time the constitutionality of repressive measures as well as their compatibility with international obligations of human rights and refugee protection.

Résumé La démonstration qui est ici à l’œuvre s’apparente, dans une certaine mesure, à celle qu’élabore Amartya Kumar Sen dans 'The Argumentative Indian'. Dans cet ouvrage, Sen discute de l’héritage intellectuel et politique de l’Inde et de la manière dont cette tradition est essentielle pour le succès de la démocratie et des politiques séculières de l’État indien. Pour notre part, nous ne nous intéressons point à l’Inde, mais à la Chine, notamment à l’héritage intellectuel, politique et moral des lettrés confucéens de l’Antiquité chinoise et à la pertinence de revisiter, aujourd’hui, la réflexion confucéenne classique pour mieux penser et fonder les droits humains en Chine. Plus précisément, notre réflexion s’inscrit au sein du débat contemporain, qui a lieu à l’échelle internationale, entourant les soi-disant valeurs asiatiques et les droits humains. Pour les partisans de la thèse des valeurs asiatiques, les valeurs asiatiques seraient associées au modèle de développement dit asiatique, lequel se distinguerait du modèle « occidental » en étant en outre réfractaire aux droits humains. Ces droits ayant une origine occidentale et étant, à maints égards, en rupture avec les valeurs asiatiques, ils ne seraient ni souhaitables en Asie (notamment en Chine) ni compatibles avec les valeurs asiatiques (spécialement avec les valeurs confucéennes). Dans notre thèse, nous réfutons ce point de vue. Par l’entremise d’une analyse de la 'Déclaration universelle des droits de l’homme' de 1948 et d’un examen des quatre textes fondateurs du confucianisme classique que sont : les 'Entretiens' (Lunyu), le 'Mencius' (Mengzi), la 'Grande Étude' (Daxue) et la 'Pratique du Milieu' (Zhongyong), nous démontrons que cette compréhension des choses s’avère injustifiée. Les droits humains ne sont pas incompatibles avec les valeurs confucéennes et leur adoption est souhaitable en Asie (notamment en Chine), tout comme elle l’est en Occident. De fait, la philosophie des droits humains et la pensée confucéenne classique ont de nombreuses affinités conceptuelles, axiologiques et normatives. Loin d’être en rupture, ces univers théoriques convergent, car ils ont tous deux à cœur l’être humain, ses besoins vitaux et son épanouissement au sein de la communauté. Notre démonstration s’appuie, pour une large part, sur l’analyse d’un concept phare de la pensée éthique et politique confucéenne, soit la notion d’humanité ou du sens de l’humain (ren) ainsi que d’une autre notion qui lui est étroitement liée, soit celle de l’homme de bien ou de la personne moralement noble (junzi). / Abstract The demonstration elaborated here is similar, to a certain extent, to the one developed by Amartya Kumar Sen in The 'Argumentative Indian'. In his work, Sen discusses India’s intellectual and political inheritance, and the way this tradition is essential for the success of the democracy and secular politics of the Indian State. For our part, our interest lies not with India, but with China, quite particularly with the intellectual, political and moral legacy of the early Confucian scholars, and the relevancy to revisit, nowadays, Classical Confucian teachings in order to conceive and establish human rights in China. More precisely, our reflection lies within the contemporary debate, which takes place on an international scale, surrounding the so-called Asian values and human rights. For the advocates of the Asian values thesis, Asian values would be associated with the so-called Asian development model, which would distinguish itself from the « Western » model by resisting for instance human rights. These rights, having a western origin and being, in many respects, in breach with Asian values, would be neither desirable in Asia (particularly in China) nor compatible with Asian values (specifically with Confucian values). In our thesis, we refute this point of view. By the intervention of an analysis of the 'Universal Declaration of Human Rights' of 1948 and an examination of four texts founders of the Classical Confucianism who are: the 'Analects' (Lunyu), the 'Mencius' (Mengzi), the 'Great Learning' (Daxue), and the 'Practice of the Mean' (Zhongyong), we demonstrate that this understanding of things is unjustified. Human rights are not incompatible with Confucian values and their adoption is desirable in Asia (including China), quite as it is in Western countries. Actually, the philosophy of human rights and the Classic Confucian thought have numerous conceptual, axiological and normative affinities. Far from being in opposition, these theoretical views converge, because they both care about the human being, his vital needs, and his self-fulfillment within the community. Our demonstration leans, for the most part, on the analysis of a key concept of the Confucian ethical and political thought that is the notion of humanity, or humaneness (ren) and the closely related notion of gentleman, or morally noble person (junzi).

Aucune instance spécifique n’existe sur le plan international pour les litiges civils impliquant la violation par les sociétés transnationales (ci après, STN) des normes de droits humains. Les tribunaux nationaux représentent l’instance compétente afin d’entendre ces causes de droit international privé. Cependant, les tribunaux originaires des STN manifestent leur réticence à exercer leur compétence, alors que les États où sont commises les violations souffrent parfois d’un important déficit de gouvernance. Les victimes se retrouvent ainsi fréquemment sans forum adéquat où adresser leur requête pour les dommages subis. L’objectif du mémoire est de rechercher puis d’élaborer différents arguments afin de faire évoluer l’interprétation de la compétence des tribunaux québécois actuellement préconisée dans le cadre de deux jurisprudences phares en matière d’activité des STN à l’étranger, soit Association canadienne contre l’impunité (ACCI) c. Anvil Mining Ltd., et Recherches Internationales Québec c. Cambior Inc. Le premier chapitre porte sur les règles fondant la compétence des autorités québécoises et les principes les sous-tendant. Notre deuxième chapitre se consacrera à la recherche d’arguments au sein de la jurisprudence étrangère. Notre troisième chapitre présentera les arguments de nature politique, sociale, éthique et théorique rencontrés dans le domaine du droit global. Nous verrons alors plusieurs propositions théoriques afin de mieux appréhender les problèmes liés au vide juridictionnel dont souffrent les victimes demanderesses. Cet éclairage théorique contribuera à justifier l’apport du droit international privé dans le contrôle du respect par les STN des normes de droits humains. / Internationally, there is no specific forum to institute civil proceedings involving the violation of human rights by a transnational corporation (hereafter, « TNC »). Therefore, national courts remain the appropriate legal venue for hearing private international legal causes. However, home state courts are reluctant to recognize and exercise their competence in this type of litigation, whereas host state forum often lack effective governance. Victims are therefore often left with no adequate forum where their request for damages can be addressed. The purpose of this thesis is to research and elaborate different arguments that may change the currently preferred interpretation concerning the competence of Québec courts based on two landmark rulings on the activity of TCNs in foreign countries: Canadian Association Against Impunity (CAAI) v. Anvil Mining Ltd., and Recherches Internationales Québec v. Cambior Inc. In the first chapter, the rules that form the basis of the competence of the Québec authorities will be described, as well as the principles underpinning them. The second chapter is devoted to a search for arguments within the body of foreign case law. The third chapter presents the theoretical arguments found in the field of global law. Several theoretical propositions will be examined in order to further explore the problems associated with the lack of jurisdiction affecting the victims of human rights violations by TNCs. This theoretical contribution will also serve to justify the role of private international law in obliging TNCs to respect human rights standards.

Le foie est un organe vital ayant une capacité de régénération exceptionnelle et un rôle crucial dans le fonctionnement de l’organisme. L’évaluation du volume du foie est un outil important pouvant être utilisé comme marqueur biologique de sévérité de maladies hépatiques. La volumétrie du foie est indiquée avant les hépatectomies majeures, l’embolisation de la veine porte et la transplantation. La méthode la plus répandue sur la base d'examens de tomodensitométrie (TDM) et d'imagerie par résonance magnétique (IRM) consiste à délimiter le contour du foie sur plusieurs coupes consécutives, un processus appelé la «segmentation». Nous présentons la conception et la stratégie de validation pour une méthode de segmentation semi-automatisée développée à notre institution. Notre méthode représente une approche basée sur un modèle utilisant l’interpolation variationnelle de forme ainsi que l’optimisation de maillages de Laplace. La méthode a été conçue afin d’être compatible avec la TDM ainsi que l' IRM. Nous avons évalué la répétabilité, la fiabilité ainsi que l’efficacité de notre méthode semi-automatisée de segmentation avec deux études transversales conçues rétrospectivement. Les résultats de nos études de validation suggèrent que la méthode de segmentation confère une fiabilité et répétabilité comparables à la segmentation manuelle. De plus, cette méthode diminue de façon significative le temps d’interaction, la rendant ainsi adaptée à la pratique clinique courante. D’autres études pourraient incorporer la volumétrie afin de déterminer des marqueurs biologiques de maladie hépatique basés sur le volume tels que la présence de stéatose, de fer, ou encore la mesure de fibrose par unité de volume. / The liver is a vital abdominal organ known for its remarkable regenerative capacity and fundamental role in organism viability. Assessment of liver volume is an important tool which physicians use as a biomarker of disease severity. Liver volumetry is clinically indicated prior to major hepatectomy, portal vein embolization and transplantation. The most popular method to determine liver volume from computed tomography (CT) and magnetic resonance imaging (MRI) examinations involves contouring the liver on consecutive imaging slices, a process called “segmentation”. Segmentation can be performed either manually or in an automated fashion. We present the design concept and validation strategy for an innovative semiautomated liver segmentation method developed at our institution. Our method represents a model-based approach using variational shape interpolation and Laplacian mesh optimization techniques. It is independent of training data, requires limited user interactions and is robust to a variety of pathological cases. Further, it was designed for compatibility with both CT and MRI examinations. We evaluated the repeatability, agreement and efficiency of our semiautomated method in two retrospective cross-sectional studies. The results of our validation studies suggest that semiautomated liver segmentation can provide strong agreement and repeatability when compared to manual segmentation. Further, segmentation automation significantly shortens interaction time, thus making it suitable for daily clinical practice. Future studies may incorporate liver volumetry to determine volume-averaged biomarkers of liver disease, such as such as fat, iron or fibrosis measurements per unit volume. Segmental volumetry could also be assessed based on subsegmentation of vascular anatomy.

Les systèmes de production actuels sont soumis à des contraintes de réactivité et de productivité. Par conséquent, les variabilités du flux physique sont de plus en plus prononcées. Ces variabilités s’amplifient en raison d’un ensemble de facteurs humains. Elles impactent la productivité et peuvent donner lieu à des facteurs de risque qui peuvent contribuer dans la genèse des maladies professionnelles. Par conséquent, les systèmes de production doivent offrir la flexibilité nécessaire afin de mieux amortir cette variabilité et en particulier, son incidence sur l’opérateur. Dans ce contexte, ces travaux de thèse proposent une approche pour instaurer la flexibilité temporelle nécessaire dans un système de production : les marges de manœuvre temporelles. Ce travail décrit le développement d’un outil permettant de simuler un système afin d’évaluer son comportement. L’outil développé est baptisé AEN-PRO : Agent based ENgine for PROduction system simulation. Ces travaux proposent également la définition d’un indicateur permettant de mesurer les marges de manœuvre temporelles disponibles sur un poste de travail. L’analyse par états élémentaires est aussi proposée pour évaluer le comportement des entités du système afin de proposer des modifications de la conception qui améliorent les marges de manœuvre et la productivité du système. / Today's production systems are subject to reactivity and productivity constraints. Consequently, variability in the physical flow are increasingly pronounced. This variability affects productivity and may contribute to occupational diseases through different kind of risk factors. Therefore, production systems must have the needed flexibility to better cushion this variability and its impact on workers. In this context, this article proposes a tooled approach to establish temporal flexibility in production system: temporal margins of maneuver. The developed tool is used to simulate a production system and assess its behavior with respect to variability. This work also proposes the definition of an indicator to measure the temporal margins of maneuver in the simulated system. Elementary states analysis is proposed to evaluate the behavior of the system’s entities. This analysis leads to improvements that aim to enhance the temporal margins of maneuver and the productivity of the system as well.

Suite à une agression inflammatoire, telle que le choc septique, des brulures graves ou un traumatisme sévère, le système immunitaire répond par une modulation massive du transcriptome dans le sang. On propose d’explorer un autre répertoire que l’expression des gènes et de s’intéresser aux éléments répétés du génome, peu étudiés dans ces contextes, et plus particulièrement aux rétrovirus endogènes humains (HERV). Ils représentent plus de 8% du génome chez l’Homme. Certains sont exprimés dans des situations similaires à l’agression inflammatoire (cancer, maladies auto-immunes) et ont un impact sur la réponse immunitaire.Dans ce travail, nous cherchons à décrire et comprendre la contribution des HERV, au sein de la réponse immunitaire de l’hôte à l’agression inflammatoire. Pour cela, nous avons développé des méthodes et outils spécifiquement dédiés à la description du HERVome, au niveau génomique et transcriptomique. Nous montrons que les HERV sont exprimés dans le sang, modulés chez les patients, et que certains pourraient jouer un rôle sur l’expression de gènes de la réponse immunitaire situés à proximité. Nous évaluons également le polymorphisme de présence des HERV dans le génome de plus de deux mille individus répartis dans les populations humaines. On met en évidence que le polymorphisme HERV est globalement important, qu’il est lié à la population d’appartenance et que certains loci sont absents dans la majorité des génomes étudiés. Finalement, par différentes approches, nous identifions des associations entre gènes de la réponse immunitaire et HERV, suggérant que ces éléments peuvent jouer un rôle important dans la réponse de l’hôte à l’agression inflammatoire / Following inflammatory injury, like a septic shock, severe burn or important trauma, the immune system responds by a massive modulation of its transcriptome in the blood. We propose to explore another repertoire than gene expression and to focus on repeated elements, especially on HERVs. They represent more than 8% of the human genome. HERVs are expressed in similar settings (cancer or auto-immune diseases) and impact immune response. In this project, we describe and aim to better understand the HERV contribution in host immune response, following inflammatory aggression. To bring elements of response, we developed specifically dedicated tools to describe the HERVome, either at genomic or transcriptomic level. We show HERVs are expressed in blood in these settings, modulated in patients and could play a role on nearby gene expression. We also evaluate the polymorphism of presence of HERV loci on more than two thousands individuals, grouped into human populations. We show an important HERV polymorphism, that it is population-specific, and that some loci are absent in the majority of the analyzed genomes.Finally, with different approaches, we identify associations between immune-response genes and HERVs, suggesting these elements can play a role in host immune response following inflammatory aggressions

In vitro, la formation de structures de type tubulaire avec des cellules endothéliales de veine ombilicale humaine (HUVEC) a été étudiée en combinant la fonctionnalisation de la chimie des matériaux et le développement de la géométrie tridimensionnelle. Le polycarbonate (PC) a été utilisé comme modèle pour le développement de l'échafaud. Le film de polysaccharide naturel, basé sur un dépôt alternatif couche par couche (LbL) d’acide hyaluronique (HA) et de chitosane (CHI), a d’abord été appliqué sur une surface PC et caractérisé en termes de croissance d’épaisseur microscopie à balayage lascar (CLSM). Cette première fonctionnalisation se traduit par un revêtement complet de la couche PC. Une biofonctionnalisation supplémentaire avec un peptide adhésif (RGD) et deux peptides angiogénétiques (SVV et QK) a été étudiée, immobilisant ces peptides sur le groupe carboxylique de HA précédemment déposé, en utilisant la chimie bien connue du carbodiimide. La version marquée de chaque peptide a été utilisée pour caractériser l’immobilisation et la pénétration des peptides dans les couches de polyélectrolytes, aboutissant à une greffe réussie avec une pénétration complète dans toute l’épaisseur du LbL. Des tests in vitro ont été effectués à l'aide de cellules HUVEC pour évaluer leur efficacité d'adhésion et leur activité métabolique sur la LbL avec et sans immobilisation de peptides, ce qui a permis d'améliorer l'activité préliminaire lorsque des combinaisons de peptides sont utilisées. Enfin, les micro-canaux PC (μCh) ont été développés et caractérisés pour la première fois, et les autres expériences ont été réalisées sur un micromètre de 25 μm de largeur, fonctionnalisé avec une architecture (HA / CHI) 12,5 (PC-LbL) avec des peptides RGD et QK -RGD + QK) ou avec des peptides RGD et SVV (PC-RGD + SVV). Notre première expérience de tubulogénèse a montré de manière surprenante la formation de structures de type tubulaire déjà après 2h d'incubation en utilisant la combinaison double-peptides, mais uniquement avec PC-RGD + QK. Les tubes étaient également présents après 3 et 4 heures de culture. L'expérience de co-culture avec des péricytes humains dérivés du placenta (hPC-PL) montre comment la stabilisation des tubes a été améliorée après 3 et 4 heures également pour l'échantillon de PC-RGD + SVV. Globalement, notre matériel bio-fonctionnel avec les peptides PC-RGD + QK et PC-RGD + SVV permet la formation d'une structure de type tubulaire à la fois dans une expérience de monoculture et de co-culture. / In vitro, tubular-like structures formation with human umbilical vein endothelial cells (HUVECs) was investigated by combining material chemistry functionalization and three-dimensional geometry development. Polycarbonate (PC) was used as a template for the development of the scaffold. Natural polysaccharide’s film based on alternate layer-by-layer (LbL) deposition of hyaluronic acid (HA) and chitosan (CHI), was first applied to PC surface and characterized in terms of thickness growth both, in dry conditions using ellipsometry, and confocal lascar scanning microscopy (CLSM). This first functionalization results in a complete coating of the PC layer. Further biofunctionalization with one adhesive peptide (RGD) and two angiogenetic peptides (SVV and QK) was investigated, immobilizing those peptides on the carboxylic group of HA previously deposited, using the well-known carbodiimide chemistry. The labeled version of each peptide was used to characterize the peptides’ immobilization and penetration into the polyelectrolytes layers, resulting in a successful grafting with complete penetration through the entire thickness of the LbL. In vitro tests were performed using HUVECs to assess their adhesion efficiency and their metabolic activity on the LbL with and without peptide immobilization, resulting in a preliminary improved activity when peptide-combinations is used. Finally, PC micro-channels (μCh) were first developed and characterized, and the rest of the experiments were performed on μCh of 25μm width, functionalized with (HA/CHI)12.5 architecture (PC-LbL) with RGD and QK peptides (PC-RGD+QK) or with RGD and SVV peptides (PC-RGD+SVV). Our first tubulogenesis experiment surprisingly showed the formation of tubular-like structures already after 2h of incubation using the double-peptides combination but only using PC-RGD+QK the tubes were present also after 3 and 4 hours of culture. The co-culture experiment with human pericytes derived from placenta (hPC-PL) demonstrates how the stabilization of the tubes was improved after 3 and 4 hours also for the PC-RGD+SVV sample. Globally our bio-functional material with PC-RGD+QK and PC-RGD+SVV peptides allow the formation of tubular-like structure in both mono and co-culture experiment.

S. aureus sécrète de nombreux facteurs de virulence qui lui permettent de lutter efficacement contre le système immunitaire, afin de favoriser la dissémination de la bactérie dans l’organisme hôte. Parmi ces molécules, les leucotoxines ciblent principalement les cellules myéloïdes comme les neutrophiles, les macrophages ou encore les monocytes, et sont formées par deux sous-unités : une de classe S et une de classe F. La Leucodine de Panton et Valentine (LPV) et l’Hémolysine γ HlgC/HlgB sont deux leucotoxines dont le composant de classe S se fixe sur l’un des récepteurs du système du complément, le C5aR. Naturellement activé par l’anaphylatoxine C5a, le C5aR voit son activité modifiée lors d’une interaction avec la LPV ou HlgC/HlgB, tout du moins pour la libération du calcium intracellulaire. Ces deux leucotoxines, à l’instar du C5a, sont internalisées dans le neutrophile humain et utilisent le transport rétrograde pour atteindre l’appareil de Golgi. Elles peuvent rester dans la cellule jusqu’à 3h sans susciter la mort pour le neutrophile. Plus tard, à 6h, seule la LPV induit de l’apoptose et de la NETose. / S. aureus secretes many virulent factors which allow to efficiently fight the immune system, in a way to promote the bacterial spreading inside the host. Among these molecules, the leukotoxins target myeloid cells such as neutrophils, macrophages and monocytes, and are composed of two subunits: one of class S and one of class F. Panton and Valentine Leukocidin (PVL) and γ-Haemolysin HlgC/HlgB are two leukotoxins whose S-component binds to the C5aR, one of the complement system receptors. Naturally activated by the C5a anaphylatoxin, the activity of the C5aR is modified by the PVL and HlgC/HlgB interaction, for the intracellular calcium release. These two leukotoxins, as C5a, are internalised inside the human neutrophils and use the retrograde transport to reach the Golgi apparatus. These can rest inside the cells until 3h without neutrophil dead. Later, at 6h, only PVL induces apoptosis and NETosis.

Les acides gras de la série n-3 et notamment l’acide docosahexaénoïque (DHA) jouent un rôle important dans la prévention des maladies cardiovasculaires. Un de ses métabolites, la protectine DX (PDX), qui est un isomère de la protectine D1 (PD1), inhibe l’agrégation des plaquettes sanguines. D’autres composés similaires appelés "poxytrins", qui possèdent aussi un triène conjugué avec une géométrie E,Z,E, ont également été synthétisés à partir d'autres acides gras polyinsaturés (AGPI) via la lipoxygénase de soja. Ces composés présentent des propriétés anti-agrégantes en inhibant la cyclo-oxygénase plaquettaire et le récepteur du thromboxane A2. Dans cette thèse, nous décrivons de nouveaux composés dihydroxylés synthétisés par la 15-lipoxygénase de soja à partir de l’acide alpha-linolénique (18:3n-3), un acide gras polyinsaturé indispensable consommé au niveau du gramme chez l’Homme adulte. Il est converti en acides gras monohydroxylés et dihydroxylés. Ces composés ont été séparés par HPLC en phase inverse et caractérisés par GC-MS après dérivation adéquate. Un acide gras monohydroxylé, majoritaire, l’acide 13(S)-octadécatriénoïque et quatre acides gras dihydroxylés ont été détectés. Ces derniers présentent tous un spectre UV caractéristique avec une absorption maximale à 270 nm et deux épaulements à 260 et 280 nm. Les spectres UV de deux d'entre eux sont superposables à celui de la PDX, ce qui suggère une géométrie E,Z,E des doubles liaisons de leur triène. La caractérisation complète de ces composés a été réalisée par RMN à haut champ et par GC-MS. Ce sont les acides 9(R),16(S)-dihydroxy-octadéca-10E,12E,14E-triénoïque, 9(S),16(S)-dihydroxy-octadéca-10E,12E,14E-triénoïque, 9(S),16(S)-dihydroxy-octadéca-10E,12Z,14E-triénoïque et 9(R),16(S)-dihydroxy-octadéca-10E,12Z,14E-triénoïque. Ils sont également synthétisés par la 15 lipoxygénase recombinante humaine de type 2. Ces composés dihydroxylés 9,16-diHOTEs ont été testés sur les plaquettes isolées à partir du sang humain. Nous avons observé que seules les molécules ayant la géométrie E,Z,E du triène conjugué inhibent l'agrégation plaquettaire induite par le collagène et inhibent la cyclooxygénase-1 (COX-1) de mouton. Les propriétés anti-inflammatoires de ces produits ont également été étudiés. Tous les isomères 9,16-diHOTEs, possédant un triène conjugué avec une géométrie E,Z,E, inhibent la COX-2 recombinante humaine et seul l’acide 9(R),16(S)-dihydroxy-octadéca-10E,12Z,14E-triénoïques inhibe la 5-lipoxygénase des leucocytes, siège de la synthèse des leucotriènes issus de l’acide arachidonique. En conclusion, les composés dihydroxlés possédant un triène conjugué E,Z,E, issus du 18:3n-3, ainsi que la PDX, inhibent l’activité des COX-1 et 2, et seraient anti-agrégants et anti-inflammatoires. Ces résultats donnent des perspectives pharmacologiques aux recommandations nutritionnelles promouvant la consommation d’acide alpha linolénique. / N-3 fatty acids, especially docosahexaenoic acid (DHA), play an important role in the prevention of cardiovascular diseases. One metabolite of DHA, protectin DX (PDX), an isomer of protectin D1 (PD1) (Chen P et al., 2009),possesses inhibits blood platelet aggregation. Similar compounds called "poxytrins", which have a conjugated triene with a E,Z,E geometry have also been synthesized from other polyunsaturated fatty acids (PUFA) by soybean lipoxygenase. They have anti-aggregating properties by inhibiting platelet cyclooxygenase and thromboxane A2 receptor (Chen P et al., 2011). In this thesis, we describe new dihydroxy compounds synthesized by the soybean 15-lipoxygenase from alpha-linolenic acid (18:3n-3), an essential PUFA that is consumed in the gram range in human adults . It is converted into monohydroxylated and dihydroxylated derivatives. These compounds were separated by reverse phase high performance liquid chromatography (HPLC) and characterized by gas chromatography-mass spectrometry (GC-MS) after appropriate derivatization. A main monohydroxylated fatty acid, 13(S)-octadecatrienoic acid (13(S)-OH-18:3) and four dihydroxylated fatty acids were detected. The last ones have all a characteristic UV spectrum with a maximum absorbance at 270 nm with two shoulder peaks at 260 and 280 nm. The UV spectra from two of them are superimposable to that of PDX, suggesting a E,Z,E geometry for their conjugated triene. The complete characterization of these compounds was performed by high field nuclear magnetic resonance (NMR) and by GC-MS. These are the 9(R),16(S)-dihydroxy-octadeca-10E,12E,14E-trienoic, 9(S),16(S)-dihydroxy-octadeca-10E,12E,14E-trienoic, 9(S),16(S)-dihydroxy-octadeca-10E,12Z,14E-trienoic and 9(R),16(S)-dihydroxy-octadeca-10E,12Z,14E-trienoic acids. They can also be synthesized by the (type 2) 15 human recombinant lipoxygenase. These dihydroxylated compounds (9,16-diHOTEs)were tested on isolated human blood platelets. We observed that only molecules containing a conjugated triene with a E,Z,E geometry are able to inhibit platelet aggregation induced by collagen, and inhibit sheep cyclooxygenase-1 (COX-1). The anti-inflammatory properties of these products were also studied. All 9,16-diHOTEs isomers having a conjugated triene with a E,Z,E geometry, inhibit human recombinant cyclooxygenase-2 (COX-2) and only 9(R),16(S)-dihydroxy-octadeca-10E,12Z,14E-trienoic acid inhibits polymorphonuclear leukocytes (PMN) 5-lipoxygenase which is involved in the leukotriene synthesis from arachidonic acid. In conclusion, the E,Z,E dihydroxlated compounds from 18:3n-3, as well as PDX, inhibiting the COX-1 and 2 activities appear to be anti-aggregatory and anti-inflammatory agents. These results provide pharmacological perspectives to nutritional recommendations promoting the intake of alpha-linolenic acid.