The filamentary nebula RCW 86, identical with the non - thermal radio source MSH 14 - 63, is part of a supernova remnant. A group of OB stars is found near the radio source. The distance of the group is 2500 pc; this agrees well with the radio distance of the remnant. It is suggested that the remnant was formed by the explosion of a member of the group; the explosion occurred probably in 185 A. D.

Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Auswirkungen von Glucose- und Lipidtoxizität auf die Funktion der β-Zellen von Langerhans-Inseln in einem diabetesresistenten (B6.V-Lepob/ob, ob/ob) sowie diabetessuszeptiblen (New Zealand Obese, NZO) Mausmodell zu untersuchen. Es sollten molekulare Mechanismen identifiziert werden, die zum Untergang der β-Zellen in der NZO-Maus führen bzw. zum Schutz der β-Zellen der ob/ob-Maus beitragen. Zunächst wurde durch ein geeignetes diätetisches Regime in beiden Modellen durch kohlenhydratrestriktive Ernährung eine Adipositas(Lipidtoxizität) induziert und anschließend durch Fütterung einer kohlenhydrathaltigen Diät ein Zustand von Glucolipotoxizität erzeugt. Dieses Vorgehen erlaubte es, in der NZO-Maus in einem kurzen Zeitfenster eine Hyperglykämie sowie einen β-Zelluntergang durch Apoptose auszulösen. Im Vergleich dazu blieben ob/ob-Mäuse längerfristig normoglykämisch und wiesen keinen β-Zelluntergang auf. Die Ursache für den β-Zellverlust war die Inaktivierung des Insulin/IGF-1-Rezeptor-Signalwegs, wie durch Abnahme von phospho-AKT, phospho-FoxO1 sowie des β-zellspezifischen Transkriptionsfaktors PDX1 gezeigt wurde. Mit Ausnahme des Effekts einer Dephosphorylierung von FoxO1, konnten ob/ob-Mäuse diesen Signalweg aufrechterhalten und dadurch einen Verlust von β-Zellen abwenden. Die glucolipotoxischen Effekte wurden in vitro an isolierten Inseln beider Stämme und der β-Zelllinie MIN6 bestätigt und zeigten, dass ausschließlich die Kombination hoher Glucose und Palmitatkonzentrationen (Glucolipotoxizität) negative Auswirkungen auf die NZO-Inseln und MIN6-Zellen hatte, während ob/ob-Inseln davor geschützt blieben. Die Untersuchung isolierter Inseln ergab, dass beide Stämme unter glucolipotoxischen Bedingungen keine Steigerung der Insulinexpression aufweisen und sich bezüglich ihrer Glucose-stimulierten Insulinsekretion nicht unterscheiden. Mit Hilfe von Microarray- sowie immunhistologischen Untersuchungen wurde gezeigt, dass ausschließlich ob/ob-Mäuse nach Kohlenhydratfütterung eine kompensatorische transiente Induktion der β-Zellproliferation aufwiesen, die in einer nahezu Verdreifachung der Inselmasse nach 32 Tagen mündete. Die hier erzielten Ergebnisse lassen die Schlussfolgerung zu, dass der β-Zelluntergang der NZO-Maus auf eine Beeinträchtigung des Insulin/IGF-1-Rezeptor-Signalwegs sowie auf die Unfähigkeit zur β- Zellproliferation zurückgeführt werden kann. Umgekehrt ermöglichen der Erhalt des Insulin/IGF-1-Rezeptor-Signalwegs und die Induktion der β-Zellproliferation in der ob/ob-Maus den Schutz vor einer Hyperglykämie und einem Diabetes. / The aim of the project was to investigate the impact of glucose- and fatty acid toxicity on β-cell function in a diabetes susceptible (New Zealand Obese, NZO) and resistant (B6.V-Lepob/ob, ob/ob)mouse model. Specifically, the molecular mechanisms of glucolipotoxicity-induced β-cell failure in the NZO mouse and pathways which contribute to protection of ob/ob mice against diet-induced type 2 diabetes should be elucidated. First, the animals were fed a fat-enriched carbohydrate-free diet which resulted in severe obesity and insulin resistance (lipotoxicity). Subsequently, mice were exposed to a carbohydrate-containing diet to induce conditions of glucolipotoxicity. This sequential dietary regimen provides a convenient method to induce rapid hyperglycaemia with β-cell destruction by apoptosis in a short time frame in NZO mice. In contrast, long-term exposure of ob/ob mice to the same dietary regimen leads to normoglycaemia and a protection against β-cell failure. The molecular mechanism behind carbohydrate-mediated β-cell destruction in NZO mice was an inactivation of the insulin/IGF-1 receptor signaling pathway including loss of phospho-AKT, phospho-FoxO1 and of the β-cell specific transcription factor PDX1. With the exception of FoxO1-dephosphorylation, ob/ob mice maintained this survival pathway and therefore were protected against loss of β-cells. The adverse effects of glucolipotoxicity on β-cells were verified in vitro by treatment of isolated NZO-islets and MIN6-cells under glucolipotoxic conditions. Only the combination of high glucose in the presence of palmitate caused deterioration of NZO-islets and MIN6-cells whereas ob/ob-islets were protected. The investigation of the insulin expression pattern showed, that glucolipotoxic conditions inhibited a glucose-induced increase in insulin expression in both, NZO and ob/ob islets. Furthermore, NZO and ob/ob-islets did not differ in glucose-stimulated insulin secretion. Expression profiling and immunohistochemical analyses of islets from NZO and ob/ob mice before and after carbohydrate intervention revealed a transient induction of a compensatory β-cell proliferation. During a 32 day carbohydrate feeding islet mass of ob/ob mice increased almost 3-fold. In conclusion, β-cell failure in NZO mice was induced via impairment of the insulin/IGF-1 signaling pathway and the inability to adequately increase β-cell mass by proliferation. Conversely, maintenance of the insulin/IGF-1 receptor signaling pathway and the induction of β-cell proliferation protected ob/ob mice against hyperglycaemia and type 2 diabetes.

Proefschrift Universiteit van Amsterdan. / Met lit. opg. - Met samenvatting in het Nederlands.

Proefschrift Universiteit van Amsterdam. / Met lit. opg. - Met een samenvatting in het Nederlands.

Proefschrift Universiteit van Amsterdam. / Auteursnaam op omslag: Thijs Kouwenhoven. Met bibliogr., lit. opg. - Met samenvatting in het Nederlands.

京都大学 / 0048 / 新制・課程博士 / 博士(医学) / 甲第20565号 / 医博第4250号 / 新制||医||1022(附属図書館) / 京都大学大学院医学研究科医学専攻 / (主査)教授 川口 義弥, 教授 小泉 昭夫, 教授 岩井 一宏 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM

京都大学 / 0048 / 新制・課程博士 / 博士(医学) / 甲第20615号 / 医博第4264号 / 新制||医||1023(附属図書館) / 京都大学大学院医学研究科医学専攻 / (主査)教授 横出 正之, 教授 浅野 雅秀, 教授 妹尾 浩 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM

京都大学 / 0048 / 新制・課程博士 / 博士(人間健康科学) / 甲第20759号 / 人健博第49号 / 京都大学大学院医学研究科人間健康科学系専攻 / (主査)教授 木下 彩栄, 教授 三谷 章, 教授 村井 俊哉 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Human Health Sciences / Kyoto University / DFAM

Proefschrift Universiteit van Amsterdam. / Omslag vermeldt: Limber Observatory. Met bibliogr., lit. opg. - Met samenvatting in het Nederlands.

Proefschrift Universiteit van Amsterdam. / Met bibliogr., lit. opg. - Met samenvatting in het Nederlands.