Les premières mutations causatives d'obésité dans le gène du récepteur 4 aux mélanocortines ont été identifiées en 1998. Depuis lors, MC4R a suscité un intérêt constant dans l'étude de l'obésité monogénique. C'est aujourd'hui la forme la plus commune d'obésité monogénique. En 2004, un variant rare non synonyme a été associé avec une diminution du risque d'obésité.<br />L'étude approfondie de 25 familles tri-générationnelles porteuses de mutations pathogéniques de MC4R nous a permis de constater que la pénétrance des mutations est dépendante des générations (40% chez les grands-parents, 60% chez les parents et 78% chez les enfants, p=0,032). De plus, 50% des adultes non obèses à 20 ans sont devenus obèses de classe III (IMC≥40 kg/m²) à 45 ans. Les pressions de l'environnement obésogénique moderne peuvent expliquer ces deux phénomènes. En contrepartie, les mutations de MC4R ont le même effet quel que soit l'environnement socio-éducatif.<br />Au cours de ce séquençage extensif, nous avons constaté que MC4R possède 3 variants rares. Le génotypage de ces variants chez 16800 individus européens de 10 cohortes différentes nous a permis de montrer l'association négative d'un second variant rare de MC4R avec l'obésité. En effet, le variant I251L diminue le risque d'obésité dans une large étude cas-contrôle française (OR=0,42 ; 95CI 0,25-0,73 ; p=0,001) et dans 3 études de cas-contrôle de réplication. Ce variant est sous-transmis aux enfants dans des familles avec obésité (23,3%, p=0,003). Il est associé avec une diminution de 0,76 DS du z-score d'IMC dans ces familles et de 0,35 DS dans des familles de population générale. Dans la population générale adulte, il est associé avec une diminution de 0,7 kg/m². Deux méta-analyses ont confirmé l'association négative du précédent variant V103I et du nouveau variant I251L avec l'obésité.<br />La nouvelle technologie des puces à ADN et les études d'association génome-entier ont identifié deux locus dont les polymorphismes sont associés avec le risque d'obésité. Le premier locus est situé dans le premier intron du gène FTO dont la fonction et le rôle sont encore méconnus. Le second locus est situé à 188 kb en aval de la séquence codante de MC4R.<br />Nous avons testé l'effet du rs1421085 de FTO et du rs17782313 de MC4R sur les troubles du comportement alimentaire dans trois cohortes d'obèses et deux cohortes de population générale. Le rs1421085 n'est associé avec aucun trouble dans aucune cohorte. Par contre, le rs17782313 est associé avec le grignotage chez les enfants obèses français (p=0,01), les adultes obèses suisses (p=0,04) et les adolescents finlandais (p=0,04). Il est également associé avec une augmentation du score de faim de Stunkard chez les adultes obèses français (p=0,02) et avec une tendance des enfants obèses français à ingérer de grandes quantités d'aliments pendant les repas (p=0,04).<br />Dans les populations générales d'adolescents finlandais et d'adultes français, les deux polymorphismes ont un effet additif sur l'obésité, l'IMC et la masse grasse : les porteurs de 3 ou 4 allèles à risque ont une susceptibilité 3 fois supérieure à celle des individus ne portant aucun allèle à risque de devenir obèses durant l'enfance. Un faible niveau d'activité physique accentue les effets du rs1421085 (p=0,01) tandis que le rs17782313 montre une interaction avec le sexe : l'association est plus significative chez les hommes que chez les femmes.<br />En résumé, les résultats obtenus au cours des études de MC4R et FTO montrent surtout l'impact de l'environnement aussi bien sur des polymorphismes que sur des mutations monogéniques, ce qui place la prise alimentaire et l'activité physique au coeur des préoccupations des médecins en charge de patients obèses.

L'hypoventilation alvéolaire chronique est considérée comme un marqueur d'évolution péjorative de différentes pathologies respiratoires. Cependant, son rôle physiopathologique dans différentes dysfonctions systémiques n'a pas été étudié de manière convaincante. Cette thèse avait pour but d'investiguer les conséquences de l'hypoventilation alvéolaire modérée au cours de l'insuffisance respiratoire chronique restrictive et les effets de son traitement par ventilation non-invasive.<br /> Nous avons montré que des patients affectés d'un syndrome obésité-hypoventilation (SOH) avaient une fonction endothéliale plus sévèrement altérée et une inflammation systémique plus importante que les patients obèses simples. La PaCO2 était corrélée à la dysfonction endothéliale (Borel et coll, manuscrit en préparation). Nous avons observé que la proportion d'hypoventilation en sommeil paradoxal, chez les sujets SOH, était associée à une réponse ventilatoire au CO2 abaissée et une somnolence diurne excessive. Pour la première fois, nous avons constaté que la ventilation non invasive nocturne améliorait la vigilance diurne objective (Chouri-Pontarollo et coll, Chest 2007). Nous menons actuellement la première étude randomisée du traitement des patients porteurs d'un SOH par VNI versus observation pendant un mois. L'analyse intermédiaire montrait qu'un mois de VNI nocturne chez les patients SOH améliorait la PaCO2 diurne, la capacité pulmonaire totale, la structure du sommeil, cependant aucun paramètre cardiovasculaire et métabolique n'était modifié. <br />Chez des patients insuffisants respiratoires chroniques pariéto-restrictifs, la VNI utilisée au cours d'un exercice aigu, augmentait la ventilation et améliorait la tolérance à l'effort (Borel et coll, Resp Med 2008). Chez ces mêmes patients, un réentrainement à l'effort sous VNI n'apportait pas de bénéfices additionnels par rapport à un réentrainement en ventilation spontanée sauf chez les patients les plus sévères. Ces derniers, amélioraient leur périmètre de marche et leur qualité de vie. Leur fatigue en particulier était améliorée s'ils s'étaient réentraînés sous VNI (Borel et coll, Am Journal of physical med and rehab, 2008, soumis). <br />Enfin, nous avons analysé l'impact des fuites intentionnelles des masques de VNI sur la performance des appareils de VNI bi-pressionnels. L'augmentation des fuites intentionnelles diminuait les capacités des appareils à atteindre et maintenir la pression de consigne. Ceci pouvait conduire à une diminution du volume délivré au patient, en particulier pour des fuites intentionnelles supérieures à 40 L.min-1 à 14 cm H2O de pression (Borel et al, Chest, sous presse). <br /> Conclusion : L'hypoventilation alvéolaire chronique peut-être considéré comme un déterminant physiopathologique de la dysfonction endothéliale, de l'inflammation, de la somnolence, et de l'intolérance à l'effort. La VNI, utilisée au cours des efforts, permet d'améliorer les capacités d'exercice et la qualité de vie des patients insuffisants respiratoires restrictifs les plus sévères. Malgré les limites technologiques des appareils de VNI bi-pressionnels utilisés actuellement, la VNI corrige l'hypoventilation alvéolaire des patients SOH, cependant les effets sur l'inflammation, la dysfonction endothéliale restent incertains à cours et long terme chez ces sujets obèses.

Dans un contexte d'augmentation forte de la prévalence de l'obésité, l'Etude Longitudinale Prospective Alimentation et Santé (ELPAS) a été initiée en 2001, avec l'objectif principal d'étudier chez l'enfant et l'adulte la faisabilité et l'efficacité clinique d'une alimentation isocalorique appauvrie en lipides et en glucides simples et augmentée en glucides complexes. Il s'agit d'une étude d'intervention nutritionnelle randomisée et contrôlée, réalisée en 2005/2006 chez 1013 familles parisiennes. Plusieurs travaux ont été réalisés durant la phase de préparation :

Cette thèse a été conçue pour évaluer les différences de réponses du point de vu anthropométrique, physiologique et des paramètres liés à la santé entre différents programmes d'entraînement sur une population de sujets fortement obèses non morbides. Tous les sujets ont suivi un programme intégré de réduction de la masse corporelle (RMC) d'une durée de trois semaines. Le programme intégré comprenait les éléments suivants : régime hypocalorique, éducation nutritionnelle, conseils psychologiques et entraînement physique. Tous les tests ont été effectués la veille du début du programme intégré et répétés à la fin de celui-ci (soit au bout de 3 semaines et à la fin d'une année de follow up). Les résultats principaux ont été les suivants : 1) le programme intégré de RMC a fonctionné, car les sujets inactifs ont augmenté leur niveau d'activité physique ; sur la population globale on a observé une amélioration des capacités physiologiques à court terme et à long terme qui s'accompagne d'une perte de poids (en moyenne 6 kg); 2) la guideline principale qui ressort de cette étude est qu'il est nécessaire d'introduire l'activité physique comme élément indispensable dans la vie quotidienne en marchand 30 min par jour ; 3) notre étude ne permet pas d'étayer l'avantage d'un entraînement en force pour éviter la perte de masse maigre pendant un régime diététique mais l'entraînement en force a permis l'amélioration de la force maximale des sujets ; 4) notre étude a permis de déterminer que dans une première phase d'entraînement une intensité moyenne d'exercice peut suffire. Efforts supplémentaires doivent être fait pour permettre une modification du style de vie permanente

La légitimation scientifique et institutionnelle des bénéfices de l'activité physique (AP) régulière sur la prévention du surpoids et de l'obésité a rendu possible le développement de nouvelles dynamiques professionnelles autour de l'AP dans les Réseaux de prévention et de prise en charge de l'obésité en pédiatrie (Réppop). La création d'une nouvelle offre de service en AP destinée à soutenir un engagement des jeunes patients dans une pratique physique régulière, mobilise la profession médicale (médecins généralistes, pédiatres, médecins du sport), les professions paramédicales (diététiciens, kinésithérapeutes) et les professionnels du sport et de l'activité physique (professeurs d'Activité Physique Adaptée et Santé (APAS), éducateurs sportifs). A l'interface de la sociologie des groupes professionnels et de la sociologie du sport, la thèse a pour objectif d'étudier la construction d'un territoire Activité Physique Adaptée et Santé (APAS) dans les Répop. Ces dispositifs présentent la particularité d'être en cours de construction et de mobiliser des groupes professionnels dans un projet global à partir de leurs compétences spécifiques et de compétences transversales. A côté des groupes établis dans le champ médical, le groupe émergent de l'APAS s'appuie sur cet espace transversal pour construire son territoire spécifique, dans une situation de collaboration qui suscite paradoxalement des concurrences directes avec les autres groupes en présence. La dynamique est étudiée au carrefour des perspectives des professions, de celles des jeunes patients et de leur famille ainsi que de celles de l'Etat, en cohérence avec l'approche théorique d'Andrew Abbott (2003).

La prévalence de l'obésité est en constante augmentation dans les pays occidentaux, en raison d'une sédentarisation accompagnée d'une alimentation malsaine. L'obésité est souvent associée à une dysfonction endothéliale et à un risque athérogène élevé. Plusieurs observations cliniques ont montré que la modification du mode de vie, incluant la pratique régulière d'une activité physique et l'adoption d'un mode alimentaire sain, représente une stratégie efficace pour combattre l'obésité et ses complications cardiovasculaires. Cependant, de nombreux mécanismes précisant les effets thérapeutiques directs de l'exercice physique sur le risque athérogène lié à l'obésité sont encore largement inconnus. Le but principal de ce travail a donc été d'identifier, en utilisant un modèle de rat rendu obèse par un régime enrichi en graisse, les mécanismes athéro-protecteurs de l'exercice physique seul et/ou associé à une modification du régime alimentaire (du régime riche en graisse au régime standard). Nos résultats montrent que l'exercice physique, indépendamment de la diète utilisée, corrige la dysfonction endothéliale installée au cours de l'obésité. Cet effet bénéfique a été associé à une diminution du stress oxydatif au niveau vasculaire. En effet, nos résultats indiquent que l'exercice diminue l'activité de la NADPH oxydase au niveau aortique. De plus, nous montrons pour la première fois que l'exercice physique seul, indépendamment de la diète utilisée, est capable de moduler la translocation de la sous-unité de la NADPH oxydase p47phox (principal acteur dans l'activation de ce complexe enzymatique) vers la membrane. Nos résultats indiquent également que l'exercice physique, avec ou sans modification du régime, améliore la voie Akt/eNOS phosphorylée, suggérant une augmentation de la production du NO. Ainsi, l'exercice physique, même sans l'associer à un changement du mode alimentaire, peut être considéré comme une stratégie non-pharmacologique efficace pour le traitement du risque athérogène généré par l'obésité

L’obésité pédiatrique est un phénomène en expansion croissante, amenant les professionnels de la santé à en parler en termes de phénomène pandémique. Mais au-delà de cette expansion croissante, c’est également l’augmentation de la sévérité de l’obésité chez l'enfant et l'adolescent qui apparaît inquiétante. Or, la présence des déterminants sociaux,énergétiques, génétiques ne suffisent pas toujours pour expliquer son développement et principalement quand il s’agit d’obésité sévère. Dans le cadre de l'obésité sévère, il y a lieu de dépasser les théories centrées sur la compréhension de l’agir alimentaire pour envisager les théories qui considèrent l’implication de l’ensemble du corps dans le développement de l’obésité et ce principalement lorsqu’on s’intéresse à l’adolescent. Les objectifs de cette étude visent, face à ces éléments, à établir, dans un premier temps, un profil démographique, médical, familial, psychologique et psychopathologique d’une population d’adolescents souffrant d'obésité sévère. Ces informations ont été recueillies à l’aide de questionnaires structurés et par observation de 164 adolescents satisfaisant aux critères de l’obésité sévère. Un diagnostic pédopsychatrique selon la CFTMEA R 2000 a été posé pour chaque sujet. Nos résultats ont souligné le déterminisme multiple de l’obésité de nos sujets mais également l’importance des comorbidités bio-psycho-sociales. Dans un second temps, à l’aide d’une analyse factorielle, nous avons mis en évidence qu’une plus grande sévérité de l’obésité s’associait à des facteurs d’environnement défavorisant(troubles mentaux dans la famille, carences, maltraitance) et à la présence d'un profil psychopathologique. De plus, ces mêmes modalités étaient associées avec une compliance familiale et individuelle moins importante. Dans une dernière partie, nous nous sommes centrés sur les liens qui unissaient ces différents éléments. Pour ce faire, nous avons aux travers d’analyse de cas et à l'aide d'un Rorschach, du Questionnaire de l'Image du Corps de Bruschon-Schweitzer, et d'un dessin de soi, évalué la présence de troubles de l’image du corps chez 10 de nos sujets et leur évolution durant la prise en charge en lien avec la perte de poids. Nos résultats ont mis en évidence la présence de troubles de l’image du corps avec une image de soi incertaine, indifférenciée aux limites diffuses. L’obésité s’inscrirait en tant que garant concret face à une image du corps peu unifiée. Ceci nous permet de considérer que l’obésité s’installe au travers à la fois d’un corps peu investi, peu mobilisable imposant la nécessaire édification de barrière (l’obésité) entre le « dedans fragilisé » et le dehors vécu comme dangereux. Nous pouvons dès lors considérer la difficulté des sujets de se résoudre à une perte de poids qui ne permettrait plus au sujet de recourir à ce type de fonctionnement. De ce fait, nous avons conclu qu'il s'agit dans la prise en charge de ces sujets de reconsidérer l’image du corps comme outil thérapeutique vecteur d’amélioration à court et à long terme.

L'obésité est associée à une inflammation de bas grade et à une augmentation du nombre de monocytes circulants. Ces cellules sont des acteurs majeurs de l'immunité innée. Chez la souris, ils se subdivisent en deux sous-populations : les monocytes Gr1high et les Gr1low. Des études récentes suggèrent que ces 2 sous-populations exercent des fonctions distinctes mais leur rôle respectif dans la physiopathologie de l'obésité est à ce jour inconnu. Nos travaux chez la souris démontrent qu'un régime riche en graisse induit une monocytose principalement due à l'expansion de monocytes Gr1low et une forte augmentation de l'intégrine CD11c spécifiquement sur les Gr1low. A l'aide de différents modèles murins dans lesquels la population de monocytes Gr1low est soit diminuée (souris déficientes pour CX3CR1), soit augmentée (souris CD11c-hBcl2), nous avons mis en évidence une corrélation entre les monocytes Gr1low et le poids et l'insulinorésistance. En effet, les souris déficientes pour CX3CR1 ont une augmentation de l'insulinorésistance malgré une moindre prise de poids mais alors que les souris CD11c-hBcl2 sont plus insulinosensibles que les contrôles. De plus, chez les souris CD11c-hBcl2/CX3CR1 KI, une restauration partielle des monocytes Gr1low est associée à une restauration complète du poids. Nos données suggèrent fortement que les monocytes Gr1low i) jouent un nouveau rôle clé de protection contre l'insulinorésistance ii) favorisent le gain de poids chez la souris sous régime obesogène. Ces monocytes favorisent vraisemblablement la fonction des macrophages M2 dans le tissu adipeux, diminuant son inflammation et favorisant ainsi son développement et la sensibilité à l'insuline.

Les rapports scientifiques l'attestent, la progression de l'obésité serait irrémédiable. Elle ferait peser sur la santé des individus des risques considérables et menacerait de faire imploser notre système de santé. Ce constat alarmant, a conduit les autorités publiques à prendre le problème à bras le corps. Par sa place centrale dans le dispositif des soins, il est demandé à l'hôpital de s'organiser pour répondre à ce véritable tsunami sanitaire. Or, la réalité hospitalière offre un étonnant contraste. La maladie semble apparemment invisible dans les services de soins. Dans le domaine des pathologies reliées aux troubles du comportement alimentaire, l'obésité ne serait pas " première ". Elle serait plutôt une maladie " secondaire ". En dehors des Centres Hospitaliers Universitaires, ou des centres spécialisés, elle ne concernerait en définitive que très peu d'établissements hospitaliers. Mais, dans ces établissements où l'obésité a été visibilisée, le modèle hospitalier actuel polarisé sur la rationalité des soins, les progrès scientifiques et la performance médicale autour de plateaux techniques imposants, est bousculé. Dans un contexte d'intensification du travail hospitalier et de changement des modes de financement, la prise en charge de l'obésité impose à ces institutions d'engager une réflexion sur les pratiques professionnelles en s'ouvrant à l'environnement hospitalier. De nouvelles formes de coopération apparaissent avec des acteurs locaux qui assurent aux sujets obèses le maintien des liens sociaux et qui participent à la prévention du développement de la maladie.

Mes études ont pour but d'examiner les altérations métaboliques et comportementales dans des modèles de souris axéniques. Nous avons démontré que les souris axéniques présentent une augmentation de préférence et d'acceptation des solutions sucrées. Cette augmentation est corrélée à des changements des niveaux d'expression des récepteurs du goût sucré au niveau de l'épithélium lingual et la muqueuse intestinale; T1R2, T1R3, et le transporteur de glucose SGLT-1. De plus, elles ont une préférence pour des fortes concentrations de saccharose comparées aux souris normales. Cet effet est associé à une augmentation des niveaux d'expression de T1R3 et SGLT-1 dans l'intestin. Nous avons étudié si cette augmentation de consommation de sucre était similaire à celle de acide gras, étayé les effets d'une consommation des lipides sur les niveaux d'expression des récepteurs des acides gras "CD36" au niveau de l'épithélium lingual et la muqueuse intestinale ainsi que les niveaux d'expression et de sécrétion des peptides intestinales à vocation satiétogène chez les souris axéniques comparées aux souris normales. En effet, nous avons démontré que les souris axéniques affichent une consommation accrue et une préférence pour les acides gras à des fortes et faibles concentrations respectivement. Ces changements étaient associés à une diminution des niveaux d'expression des détecteurs gustatifs de gras (GPRs), des faibles taux d'expression et de sécrétion des peptides intestinales, une augmentation d'expression du récepteur des acides gras au niveau de l'épithélium lingual et une augmentation des taux circulants des acides gras. Ces modifications peuvent constituer des mécanismes d'adaptation à l'état énergétique appauvri des souris axéniques. Nous avons essayé de savoir si ces altérations étaient présentes chez le rat dépourvu axénique. En effet, nous avons constaté que les rats axéniques présentent un niveau similaire ou élevé de la masse grasse, avec une diminution de la lipogenèse et une augmentation de l'adipogenèse expliquant l'hyperphagie du tissu adipeux. En résumé, nous avons démontré que l'absence du microbiote intestinal chez la souris conduit à une augmentation de l'apport énergétique en augmentant la consommation de sucres et de gras. Ces effets sont associés à des altérations orales et post-orales des niveaux d'expressions des détecteurs gustatifs tandis que le microbiote intestinal du rat F344 ne joue pas un rôle central dans l'adiposité