This thesis deals with the preparation of enantiomerically and diastereomerically pure spirocompounds using asymmetric organocatalysis. The first part is focused on the enantioselective synthesis of spirocompounds by organocatalytic reaction of α,β-unsaturated aldehydes with sulfur heterocyclic compounds catalysed with secondary amines. It is a domino Michael/Michael/aldol reaction using iminium and enamine activation. The second part is focused on the subsequent transformation of the prepared spirocompounds.

First part is focused on finding suitable reaction conditions for organocatalytic domino Michael/Michael reaction of ethyl (E)-3-(2-thiophenyl)acrylate with α,β-unsaturated aldehydes. Second part deals with the preparation of pyrazolone derivatives from commercially available compounds and describes effects of various substituents in α-position on chemical efficiency and stereoselectivity of amination with azodicarboxylate catalyzed by quinine.

Au cours de ce travail, nous nous sommes intéressés à explorer le potentiel d’une réaction multicomposés initiée par une addition de Michael conduisant à des dérivés de 2,6-DABCO. Dans ce contexte, nous avons tout d’abord étudié l’étendue de la réaction en modifiant les différents partenaires et paramètres réactionnels. Dans le but de rendre ce procédé plus éco-compatible, l’utilisation de liquides ioniques recyclables a aussi été étudié. Dans certains cas, les liquides ioniques ont permis de s’affranchir du solvant organique toxique et du catalyseur hétérogène de la réaction. Enfin, afin de mettre en œuvre une synthèse multicomposés énantiosélective de 2,6-DABCO, nous avons été amenés à développer une nouvelle méthodologie d’addition de Michael énantiosélective organocatalysée de béta-cétoamides sur des dérivés carbonylés alpha,béta-insaturés. Ainsi, des adduits comportant un centre stéréogène quaternaire entièrement carboné ont pu être obtenus avec de bons rendements et des excès énantiomériques qui atteignent 99%. Une étude sur la réactivité de ces adduits nous a permis d’accéder à différentes familles de composés poly(hétéro)cycliques optiquement actifs d’un grand intérêt synthétique. / In this work, we explored the potential of a Michael addition-initiated multicomponent reaction leading to 2,6-DABCO derivatives. In this context, we first studied the scope of the reaction by changing the partners and the parameters of the reaction. In view of making the process more eco-friendly, the use of ionic liquids was also investigated and found that in some cases, the ionic liquids could replace the toxic organic solvent and the heterogeneous catalyst of the reaction. Finally, the implementation of an enantioselective multicomponent synthesis of 2,6-DABCO led us to develop a new methodology of an organocatalytic enantioselective Michael addition of beta-ketoamides to alpha, beta-unsaturated carbonyls. In this way, adducts containing an all-carbon quaternary stereocenter were obtained in good yields and high to excellent enantiomeric excesses (up to 99%). The study of the reactivity of these adducts allowed the access to different families of optically active poly(hetero)cyclic compounds of high synthetic interest.

Dans le contexte de la synthèse éco-compatible, la réactivité et le transfert de chiralité de sulfoximines dans quelques réactions domino ou consécutives diastéréosélectives ont été étudiés pour la synthèse de carbocycles et d’hétérocycles d’intérêt. L’emploi de béta-cétosulfoximines comme pronucléophiles dans des additions de Michael diastéréosélectives a aussi été étudié. Dans la plupart de ces cas, l’induction asymétrique de l’atome de soufre chiral s’est révélée faible. Dans un second temps, nous avons étudié l’addition de Michael énantiosélective des cyclobutanones activées sur les nitroalcènes par une approche organocatalytique. En utilisant un catalyseur bifonctionnel, les produits attendus présentant deux centres stéréogènes contigus dont un quaternaire, ont pu être obtenus avec de très bons rendements et d’excellentes diastéréo- et énantiosélectivités. Le potentiel synthétique de ces dérivés cyclobutaniques a pu être démontré, en particulier pour la synthèse de gamma-lactones optiquement actives. / In the context of eco-compatible synthesis, reactivity and chirality transfer of sulfoximines in some domino or consecutive diastereoselective reactions have been studied for the synthesis of carbocycles and heterocycles of interest. The use of béta-ketosulfoximines as pronucleophiles in diastereoselective Michael additions has also been studied. In most of these cases, the asymmetric induction of chiral sulfur atom was low. Then, we investigated the enantioselective Michael addition of activated cyclobutanones onto nitroalkenes by an organocatalytic approach. The resulting adducts exhibit two contiguous chiral carbon atoms including an all-carbon quaternary stereocenter. They were obtained with very good yields and excellent diastereo-and enantioselectivities by using a bifunctional catalyst. The synthetic potential of these cyclobutane derivatives could be shown, especially for the synthesis of optically active gamma-lactones.

Au cours de ces travaux, nous nous sommes intéressés au développement de nouvelles transformations combinant des outils modernes de la synthèse organique que sont les MBFT's (Multiple Bond-Forming Transformations) et l'organocatalyse et impliquant la réactivité des nitroalcènes. Nous avons dans un premier temps élaboré une réaction consécutive hautement stéréosélective Michael – Hétérocyclisation [3+2] – Fragmentation. Au cours de ce processus, deux liaisons C–C, une liaison C–O et un cycle sont formés afin de former des cyclopentanoximes optiquement actifs portant jusqu'à trois centres stéréogènes pouvant être convertis en hydroxylamines ou en indoles. Nous avons ensuite exploité le potentiel pro-nucléophile des composés 1,2-dicarbonylés lors de l'élaboration des premières additions de Michael organocatalysées diastéréo- et énantiosélectives de 1,2-cétoesters et de 1,2-cétoamides sur des nitrooléfines. Les adduits obtenus constituent des plateformes synthétiques vers la construction de carbo- et d'hétérocycles à cinq et six chaînons possédant une large diversité fonctionnelle. Ces travaux ont conduit au développement d'une transformation domino impliquant divers composés 1,2-dicarbonylés et nitroalcènes halogénés afin d'accéder de manière rapide et efficace à des 2-carbonyl- et 2-phosphorylfuranes dont les voies de synthèse sont peu courantes dans la littérature. Les premiers résultats très encourageants quant à l'obtention de furanes atropoisomères ouvrent les portes à une version asymétrique de cette méthodologie. / This work focused on the development of novel transformations combining MBFT's and organocatalysis, the latest powerful tools of organic synthesis, and involving the reactivity of nitroalkenes. We first developed a highly stereoselective consecutive Michael – [3+2] Heterocyclisation – Fragmentation reaction where two C–C bonds, one C–O bond and a cycle are formed to make optically active cyclopentanoximes bearing up to three stereocenters. These products can be converted into hydroxylamines or indoles. We then exploited the nucleophilic potential of 1,2-dicarbonyl compounds in the design of the first organocatalyzed diastereo- and enantioselective Michael additions of 1,2-ketoamides and 1,2-ketoesters onto nitroalkenes. The corresponding adducts are valuable synthetic platforms towards the synthesis of five- and six-membered carbo- and heterocycles with wide functional variety. This work led to the development of a domino transformation involving 1,2-dicarbonyl compounds and halogenated nitroolefines to efficiently access 2-carbonyl- and 2-phosphorylfuranes whose reported synthetic pathways remain rare. The first encouraging trials carried out to make atropisomers enable a potential asymmetric version of this methodology.

Chiral molecules play a central role in our daily life and in nature, for instance the different enantiomers or diastereomers of a chiral molecule may show completely different biological activity. For this reason, it is a vital goal for synthetic chemists to design selective and efficient methodologies that allow the synthesis of the desired enantiomer. In this context, it is highly important that the concept of green chemistry is considered while designing new approaches that eventually will provide more environmental and sustainable chemical synthesis.The aim of this thesis is to develop the concept of combining transition metal catalysis and aminocatalysis in one process (dual catalysis). This strategy would give access to powerful tools to promote reactions that were not successful with either transition metal catalyst or the organocatalyst alone. The protocols presented in this thesis based on organocatalytic transformations via enamine or iminium intermediates or both, in combination with transition metal catalysis, describes new enantioselective organocatalytic procedures that afford valuable compounds with high chemo- and enantioselectivity from inexpensive commercial available starting materials. In paper I, we present a successful example of dual catalysis: the combination of transition metal activation of an electrophile and aminocatalyst activation of a nucleophile via enamine intermediate. In paper II, the opposite scenario is presented, here the transition metal activates the nucleophile and the aminocatalyst activates the electrophile via an iminium intermediate. In paper III,we present a domino Michael/carbocyclisation reaction that is catalysed by a chiral amine (via iminium/enamine activation) in combination with a transition metal catalysts activation of an electrophile. In paper IV, the concept of dual catalysis was further extended and applied for the highly enantioselective synthesis of valuable structural scaffolds, namely poly-substituted spirocyclic oxindoles. Finally, in paper V the concept of dual catalysis was expanded, by investigating more challenging and environmentally benign processes, such as the successful combination of a heterogeneous palladium and amine catalysts for the highly enantioselective synthesis of functionalised cyclopentenes, containing an all carbonquaternary stereocenter, dihydrofurans and dihydropyrrolidines.

Au cours de ces travaux nous nous sommes intéressés au développement de nouvelles transformations énantiosélectives combinant les outils modernes de la synthèse organique que sont les « Multiples Bond-Forming Transformations » et l'organocatalyse afin de synthétiser des molécules d'intérêt structural et biologique. Dans ce contexte, nous avons d'abord mis au point deux nouvelles réactions domino initiées par une addition de Michael. La première, une cascade addition de Michael-acylation, permet la synthèse de spiroglutarimides optiquement actifs à partir de β-cétoamides et de nouveaux bis-électrophiles, les cyanures d'acyle α,β-insaturés. La deuxième, une réaction domino addition de Michaelhémiacétalisation- hémiaminalisation, permet la synthèse de d'hétérocycles azotés à sept chaînons à partir d'α-cétoamides comme nouveaux bis-nucléophiles. / This work focused on the development of novel enantioselective transformations combining Multiples Bond-Forming Transformations and organocatalysis which are modern tools of organic synthesis in order to synthetize molecules of structural and biological interests. In this context, we developed two new Michael addition initiated domino reactions. The first one, a domino Michael addition-acylation, allows the synthesis of optically active spiroglutarimides starting from β-ketoamides and α,β-unsaturated acyles cyanides as new biselectrophiles.The second one, a domino Michael addition-hemiaminalizationhemiacetalization, allows the synthesis of seven-membered aza-cycles using α-ketoamides as new bis-nucleophiles.

Ce travail porte sur l’étude de la réaction de Povarov, une réaction de type aza-Diels-Alder à demande inverse d’électrons entre un diène de type 2-aza-diène (généralement une imine dérivée d’une aniline) et un diénophile tel qu’une oléfine riche en électrons, aboutissant ainsi à la formation de tétrahydroquinoléines. Nous sommes parvenus à réaliser cette réaction dans sa version multicomposants, c’est-à-dire en formant in situ l’imine à partir de l’aldéhyde et de l’aniline correspondants. De plus, cette réaction multicomposants a pu être effectuée de manière énantiosélective, en utilisant comme catalyseur des organocatalyseurs de type acides phosphoriques chiraux, et en choisissant judicieusement comme diénophile des ène-carbamates, qui possèdent une liaison N-H capable d’interagir avec l’acide phosphorique. Cette méthodologie a ainsi permis la synthèse de 4-amino-tétrahydroquinoléines avec une diastéréosélectivité totale, de bons rendements, et d’excellents excès énantiomériques. L’utilisation de diénophiles de type ène-thiourées a permis selon la même stratégie d’accéder à des composés hexahydropyrroloquinoléines avec des sélectivités similaires.Nous nous sommes également intéressés au mécanisme de cette réaction de Povarov, qui s’est révélé se dérouler en deux étapes distinctes, l’intermédiaire immonium pouvant être piégé, soit de manière intermoléculaire par l’éthanol, conduisant après réduction à des 1,3-diamines chirales, soit de manière intramoléculaire dans le cas particulier de l’utilisation du phénylacétaldéhyde, conduisant alors à des 1,3-diaminotétralines. / This work deals with the Povarov reaction, an inverse electron-demanding Diels-Alder reaction between 2-aza-dienes (generally an N-aryl-imine) and a dienophile such as an electron-rich olefin, leading to the formation of tetrahydroquinolines. We were able to perform this reaction in a multicomponent way, ie by the in situ formation of the imine from the corresponding aldehyde and aniline. Moreover, this multicomponent reaction was also énantiosélective, by using chiral phosphoric acids as catalysts, and by choosing enecarbamates as diénophiles, which could interact with the catalyst thanks to their N-H bond. This methodology allowed to synthesize 4-amino-tetrahydroquinolines in good yields with total diastereoselectivities and excellent enantioselectivities. The use of ene-thioureas as dienophiles also allowed to synthesize hexahydropyrroloquinolines with the same selectivities, following the same method.We also studied the mechanism of this Povarov reaction. We proved that it is a stepwise mechanism, by trapping the iminium intermediate, either via an intermolecular reaction with ethanol leading to chiral 1,3-diamines, or via an intramolecular reaction in the particular case of phenylacetaldehyde, then leading to 1,3-diaminotetralins.

O dióxido de carbono no estado supercrítico (CO2-SC) tem despertado considerável interesse nos últimos anos como um novo solvente para reações orgânicas. Nesta tese foi investigada a influência do uso de CO2 supercrítico, associado ou não a líquidos iônicos ou cossolventes, como solvente em reações químicas visando à obtenção de precursores quirais. Foram estudadas as reações de condensação Aldólica, de Morita-Baylis-Hillman (MBH) e do tipo adição de Michael, empregando Organocatálise quando conveniente, isto é, catalisadores provenientes de aminoácidos e ácidos carboxílicos. As reações de MBH foram otimizadas através de um planejamento experimental e sua condição ótima se deu a 70°C, 110 bar, com 6 equivalentes de H2O, tempo reacional de 2h30 min e sem a presença de liquido iônico, tendo um rendimento de 84,6%. Para as condensações aldólicas os melhores resultados com acetona e p-nitrobenzaldeido como materiais de partida foram obtidos a 150 bar e 40°C, com a presença de liquido iônico, em 2 horas de tempo reacional com um rendimento de 54,0% e um excesso enantiomérico de 79,0% utilizando o catalisador (2S,4R)-4-(terc-butildimetilsililoxi)pirrolidina-2-ácido carboxílico. Com ciclohexanona como material de partida foram obtidos a 150 bar e 40°C com a presença de um doador de prótons (resina de troca iônica) em 2 horas de tempo reacional com um rendimento de 70,9% e um excesso enantiomérico de 91,2%, utilizando o catalisador (2S,4R)-4-(terc-butildimetilsililoxi)pirrolidina-2-ácido carboxílico. Outros aldeídos e cetonas utilizados como materiais de partida apresentaram rendimentos menores. Estudos de comportamento de fases foram feitos para os materiais de partida, catalisadores e produtos da reação de condensação Aldólica. Os melhores rendimentos foram obtidos em situações em que os materiais de partida e os catalisadores eram solúveis na fase supercrítica, mas os produtos não, formando uma segunda fase. / Supercritical carbon dioxide (sc-CO2) has attracted considerable interest in the last years as a new solvent for organic reactions. In this thesis, the influence of supercritical CO2 use, associated or not to ionic liquids or cosolvents, as a solvent for chemical reactions aiming at the synthesis of chiral precursors was studied. Aldol condensation, Morita-Baylis-Hillman (MBH) and Michael addition reactions were studied, employing organocatalysis when it was convenient, i.e., catalysts derived from aminoacids or carboxylic acids. MBH reactions were optimized through experimental design, resulting in a maximum yield of 84.6% for the optimal condition at 70°C, 110 bar, and 6 equivalents of H2O, reaction time of 2h30 min and the absence of ionic liquids. For the Aldol condensation reactions employing acetone and p-nitrobenzaldehyde, a maximum yield of 54.0%, with an enantiomeric excess of 79.0% was obtained at 150 bar, 40°C, 2h reaction time, in the presence of ionic liquid, using the catalyst (2S,4R)-4-(terc-butyldimethylsililoxy)pirrolidine-2-carboxylic acid. The yields were significantly lower for other aldehydes and ketones. Yields for Michael addition reactions were very low and their study was discontinued. Phase behavior studies were performed with starting materials, catalysts and products for the Aldol condensation reactions. The best yields were obtained for situations where the starting materials and catalysts were soluble in the supercritical phase and the products were not, forming a second phase.

Magnetische Nanopartikel (MNP) wurden mit neuen Fettsäurederivaten modifiziert. Auf diese Art und Weise wurden wichtige biologische und organokatalytische Funktionen auf die Oberfläche von magnetischen Nanopartikeln aufgebracht. Das folgende Kapitel präsentiert eine Veränderung von mit Polydopamin (PDA) bedeckten magnetischen Nanopartikeln via CuAAC-Reaktion. Zum Beweis der Wirksamkeit dieser Methode wurden biologische Funktionen wie Biotin, Galaktose oder Dansyl an die magnetischen Nanopartikel über einen 1,2,3-Triazolring gebunden, ebenso Prolin als organokatalytische Einheit. Weiterhin wurde das unerwartete Verhalten von Polydopamin als Organokatalysator in Aldol- und Knoevenagel-Reaktionen gezeigt und untersucht. Für diese Reaktionen wurde ebenfalls das Recycling der mit PDA bedeckten Nanopartikel getestet. Desweiteren wurde gezeigt, daß PDA als reaktives Beschichtungsmaterial für oberflächeninitiierte Ringöffnungs-polymerisation von Lactid dienen kann. Somit kann Polymilchsäure (PLA) auf verschiedene Materialien, welche mit PDA beschichtet sind, aufgebracht werden – MNP, Kohlenstoff-beschichtete Eisennanopartikel, oder Aluminiumoxid. Das letzte Kapitel beschäftigt sich mit dem Einsatz von Polyacrylaten zur Funktionalisierung von MNP. Mit dieser Methode wurden Prolin-, Lysin- und Threoninderivate an die MNP gebunden. Die katalytische Aktivität dieser neuen Materialien wurde untersucht. / Magnetic nanoparticles (MNP) were modified with new fatty acid derivatives. In this way important biological and organocatalytic functions were introduced on the surface of magnetic nanoparticles. The following chapter is presenting a modification of polydopamine (PDA) coated magnetic nanoparticles via CuAAC reaction. As a proof of principle biological moieties like biotin, galactose, dansyl were bound to magnetic nanoparticles through a 1,2,3-triazole ring, as well as proline – an organocatalytic unit. Further unexpected behaviour of polydopamine as organocatalyst for aldol and Knoevenagel reaction was demonstrated. Recycling of MNP covered with PDA was tested for the aforementioned reactions. Furthermore, it has been proved that PDA may serve as reactive coating agent for surface initiated ring opening polymerization of lactide. As a result polylactic acid (PLA) can be introduced on different materials covered with PDA - MNP, carbon covered iron magnetic nanoparticles or aluminium oxide. The last chapter is describing the employment of polyacrylates for functionalization of MNP. Using this method proline, lysine and threonine derivatives are fixed to MNP. The catalytic activity of the newly prepared materials was investigated.