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Caracterización de una vía neuroprotectora mediada por la neurotrofina BDNF y óxido nítrico

Caviedes Avendaño, Ariel Andrés January 2011 (has links)
Memoria para optar el título de Bioquímico / La plasticidad homeostática mantiene la actividad sináptica y neuronal en rangos fisiológicos. En cultivos neuronales primarios, estos cambios compensatorios se inducen por perturbaciones prolongadas (48 horas) de la actividad neuronal utilizando fármacos. Así, al incubar cultivos con Bicuculina, un inhibidor de la neurotransmisión inhibidora (GABAérgica), aumenta la actividad neuronal. Los cambios compensatorios incluyen inhibición de la neurotransmisión excitadora, que está mediada por el neurotransmisor L-glutamato. En las sinapsis glutamatérgicas, los receptores post-sinápticos son principalmente canales iónicos que conducen cationes y existen subtipos de ellos basados en su perfil farmacológico diferencial. Así, el receptor tipo NMDA conduce sodio, potasio y calcio. Se ha propuesto que este receptor puede ser inhibido de manera homeostática por óxido nítrico (NO) frente a períodos de actividad aumentada, induciendo neuroprotección. NO modifica la actividad del receptor NMDA a través de S-nitrosilación de residuos de cisteína relevantes. Sin embargo, también se ha reportado que NO es tóxico. En el hipocampo, la sobre-estimulación del receptor NMDA activa a la óxido nítrico sintasa, que es calcio-dependiente, síntesis de NO y muerte neuronal por excitotoxicidad. También se sabe que diversas zonas cerebrales son diferencialmente sensibles a la excitotoxicidad, siendo el hipocampo una de las zonas más vulnerables. Para dilucidar los efectos controversiales del NO en nuestro laboratorio se realizaron ensayos de viabilidad celular en cultivos primarios de neuronas incubados con NMDA. Se usaron tanto cultivos primarios hipocampales como corticales, en los cuales se indujeron aumentos de actividad prolongadas por incubaciones por 48 horas con bicuculina. Después de un insulto excitotóxico con NMDA, se encontró que las neuronas corticales son más resistentes al daño excitotóxico comparado con neuronas hipocampales, en que la sobrevida celular alcanzó al 72,93 ± 4,75 y 71,17 ± 2,81% en cultivos control e incubados con bicuculina. La mayor sobrevida de cultivos corticales depende de NO y la neurotrofina BDNF y su receptor TrkB. En cambio, en neuronas hipocampales, se confirmó la toxicidad de NO y la presencia de BDNF no tuvo efecto sobre la viabilidad. Basados en estos hallazgos, la hipótesis de esta memoria es la siguiente: BDNF, a través de su receptor TrkB, induce síntesis de NO lo que lleva a modulación homeostática del receptor de NMDA en neuronas corticales pero no hipocampales. Esta vía no depende de fosforilación del receptor TrkB en el residuo Y515. Se encontró que BDNF es capaz de inducir síntesis de NO en neuronas corticales, pero no en hipocampales. Además, NO inhibe los influjos de calcio mediadas por el receptor de NMDA en neuronas corticales, pero no hipocampales. Esta vía neuroprotectora no pudo ser detectada en células hipocampales, en la cual el NO fue sintetizado principalmente en respuesta a estimulación NMDA, lo que no inhibió los influjos de calcio. Este estudio muestra que BDNF tiene un papel neuroprotector frente a un insulto excitotóxico en neuronas corticales pero no hipocampales, efecto que está mediado por NO. Por lo tanto, efectos biológicos opuestos del NO dependen de la vía de señalización implicada en su síntesis. Es posible que este mecanismo neuroprotector pueda ser potenciado en regiones cerebrales vulnerables a insultos excitotóxicos asociados a patologías como la epilepsia, isquemia y accidentes vasculares
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TLR 2, TLR 4, ROS, óxido nítrico, P38 e IKK em células mononucleares de cães com leishmaniose Visceral tratadas com o imunomodulador P-MAPA / Larissa Martins Melo. -

Melo, Larissa Martins. January 2014 (has links)
Orientador: Valéria Marçal Félix de Lima / Banca:Juliana Regina Peiró / Banca: Aparecida de Fátima Michelin / Resumo: A Leishmaniose visceral (LV) no Brasil representa um grave problema de saúde pública; portanto, é importante estudar novas alternativas para o tratamento de cães infectados. O imunomodulador agregado de magnésio-amônio fosfolinoleato-palmitoleato anidrido proteína (P-MAPA) melhora a imunocompetência quando o sistema imunológico está comprometido, mas sua dependência de receptores Toll-like (TLRs) e os mecanismos envolvidos na resposta imune ainda não estão claros. Estudou-se a ação in vitro de P-MAPA sobre a expressão de TLR2 e TLR4, espécies reativas de oxigénio (ROS), óxido nítrico (NO) e p38 ativada por mitógeno proteína quinase (p38MAPK) e fosforilação de IKK em células mononucleares do sangue periférico (PBMC) e macrófagos de cães saudáveis e infectados. O PBMC ou macrófagos foram isolados e cultivados com diferentes concentrações de P-MAPA (20,100 e 200 μg/mL) em uma atmosfera húmida, a 37°C com 5% de CO2. A observação revelou que nos macrófagos de cães infectados com Leishmania sp. mostraram uma diminuição em TLR2 em comparação com cães saudáveis e em indução com P-MAPA. ROS foram aumentados em PBMC de cães infectados com Leishmania sp. em comparação com cães saudáveis e P-MAPA melhorou a produção de ROS. A produção de NO foi aumentada no sobrenadante da cultura a partir de macrófagos estimulados por P-MAPA em ambos os grupos de cães saudáveis e infectados com Leishmania sp. O tratamento de macrófagos de cães saudáveis com imunomodulador P-MAPA induziu p38 MAPK e fosforilação de IKK, sugerindo a transdução de sinal por esta via. Estas descobertas sugerem que a P-MAPA tem potencial como uma droga terapêutica no tratamento de leishmaniose visceral canina / Abstract: Visceral leishmaniasis (VL) in Brazil represents a serious public health problem; therefore, it is important to study new alternatives to treat infected dogs. The immunomodulator protein aggregate magnesium-ammonium phospholinoleate-palmitoleate anhydride (P-MAPA) improves immunocompetence when the immune system is impaired, but its dependence on Toll-like receptors (TLRs) and the mechanisms involved in the immune response remain unclear. The in vitro action of P-MAPA on the expression of TLR2 and TLR4, reactive oxygen species (ROS), nitric oxide (NO) and p38 mitogen-activated protein kinase (p38MAPK) and IKK phosphorylation were studied in mononuclear cells from peripheral blood and macrophages from healthy and Leishmania-infected dogs. The PBMC or macrophages were isolated and cultured with different concentrations of P-MAPA (20,100 and 200 μg/mL) in a humid environment at 37°C with 5% CO2. Observation revealed that Leishmania-infected dogs showed a decrease in TLR2 in macrophages compared with healthy dogs and in induction with P-MAPA. ROS were increased in PBMCs from Leishmania sp.-infected dogs compared with healthy dogs and P-MAPA improved ROS production. NO production was increased in culture supernatant from macrophages stimulated by P-MAPA in both healthy and Leishmania-infected dogs. Treatment of macrophages from healthy dogs with immunomodulatory P-MAPA induced p38 MAPK and IKK phosphorylation, suggesting signal transduction by this pathway. These findings suggest that P-MAPA has potential as a therapeutic drug in the treatment of canine visceral leishmaniasis / Mestre
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Influência da amoxicilina na virulência do Helicobacter pylori /

Donofrio, Fabiana Cristina. January 2012 (has links)
Orientador: Maria Stella Gonçalves Raddi / Coorientador: Iracilda Zeppone Carlos / Banca: Clarice Queico Fujimura Leite / Banca: Emanuel Carrilho / Banca: Fernanda de Freitas Anibal / Banca: Paulo Inácio da Costa / Resumo: Helicobacter pylori é o principal agente etiológico causador da gastrite crônica, úlcera péptica, adenocarcinoma e linfoma gástrico. Concentrações subinibitórias de antimicrobianos podem modificar os fatores de virulência da bactéria e, consequentemente, a relação micro-organismo/hospedeiro, podendo alterar a progressão da infecção. Este estudo avaliou fatores de virulência de H. pylori cultivados em ½ e ¼ da concentração inibitória mínima de amoxicilina que poderiam alterar a liberação de citocinas, indução de óxido nítrico e apoptose em macrófagos RAW 264.7 infectados. A análise proteômica foi realizada por eletroforese bidimensional e a identificação das proteínas diferencialmente expressas através da digestão por tripsina e espectrometria de massas A indução de óxido nítrico foi analisada através do reagente de Griess, as citocinas (interleucina - 1 beta, interleucina - 6, interleucina - 10, interleucina - 12, fator de necrose tumoral alfa e fator transformador de crescimento - beta) por ensaio imunoenzimático e apoptose por citometria, após 24 horas de infecção. Nossos resultados demonstraram que H. pylori previamente mantidos em sub-CIMs de amoxicilina apresentaram maior expressão de proteínas de choque térmico, enolase, argininosuccinato sintase, superóxido dismutase, ATP alfa sintase e proteína ativadora de neutrófilo, proteínas capazes de aumentar a indução de NO, IL - 1 β e IL - 12 e apoptose em relação à macrófagos infectados com H. pylori sem tratamento. Estes resultados sugerem que a amoxicilina em concentrações subinibitórias pode estimular a resposta imune no hospedeiro através da indução de alguns fator ... / Abstract: The infection caused by Helicobacter pylori is considered a major etiology agent in chronic gastritis, peptic ulcer, gastric carcinoma and gastric lymphomas. Sub-inhibitory concentrations of antibiotics have been shown to change virulent expression of microorganisms, which may change the progression of infection. This study assessed virulence factors of H. pylori after contact with ½ and ¼ the minimal inhibitory concentration of amoxicillin subinhibitory concentrations of amoxicillin that could modify the induction of cytokines, nitric oxide and apoptosis by infect RAW 264.7 macrophage-like cells. The proteomic analysis was realized by two dimensional electrophoresis and proteins differential expressions were characterized by tryptic digestion and mass spectroscopy. The induction of nitric oxide was assayed by Griess reagent, cytokines (interleukin - 1 beta, interleukin - 6, interleukin - 10, interleukin - 12, tumor necrosis factor alpha and transforming growth factor - beta) by Enzyme-Liked Immunoabsorbent Assay and apoptosis by annexin V - fluorescein isothiocyanate after 24 hours. Our results demonstrated that H. pylori previously maintained in sub - MICs of amoxicillin showed higher expression of virulence factors such as heat shock proteins, enolase, argininosuccinate synthetase, superoxide dismutase, ATP synthase alpha and neutrophil-activating protein inducing more oxide nitric, interleukin - 1β and interleukin - 12 and increased apoptosis than macrophages infected with H. pylori without treatment. These results suggest that amoxicillin, at sub-inhibitory concentrations, could contribute to the stimulation of immune response in the ... / Doutor
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Efeito do óxido nítrico nos mecanismos envolvidos na resistência a daunorrubicina em células de linhagem de leucemia mielóide aguda humana

Curta, Juliana Costa 25 October 2012 (has links)
Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Farmácia, Florianópolis, 2010 / Made available in DSpace on 2012-10-25T08:35:36Z (GMT). No. of bitstreams: 1 280488.pdf: 1132214 bytes, checksum: 35224f58973c9b99525a5eeeb2f53138 (MD5) / A Daunorrubicina (DNR) é amplamente utilizada na fase de indução do tratamento da Leucemia Mielóide Aguda (LMA). No entanto, o fenômeno de resistência a múltiplos fármacos (MDR), pode comprometer sua eficiência terapêutica como agente antineoplásico. Considerando que fármacos doadores de Óxido Nítrico (NO) têm sido investigados por terem um papel importante na sensibilização de células neoplásicas aos agentes quimioterápicos, o objetivo desse trabalho foi investigar o envolvimento do NO nos mecanismos moleculares de resistência à DNR em células de LMA de origem humana K562. Nossos resultados mostram que a incubação das células K562, com concentrações crescentes de DNR e de SNAP, um doador de NO, não causou morte celular significativa quando utilizados de forma individualizada. No entanto, a adição simultânea desses compostos, causou citotoxicidade de maneira concentração dependente. Para estudar os mecanismos pelos quais esses compostos provocaram morte celular, foi realizada a avaliação do ciclo celular, da expressão das proteínas antiapoptóticas Bcl-2 e survivina, proapotótica Bax e da caspase-3. A DNR (100 µM) e o SNAP (1mM) respectivamente causam bloqueio nas fases S e G0/G1 do ciclo celular na célula K562. Contudo, quando adicionados simultaneamente, o SNAP não altera o bloqueio causado pela DNR na fase S. Além disso, as células K562 apresentam de maneira constitutiva a expressão das proteínas antiapoptóticas Bcl-2 e survivina, e o tratamento com DNR e SNAP, isoladamente, não alteraram de forma significativa a expressão dessas proteínas. No entanto, a adição simultânea desses compostos causou redução de 40% e 70% na expressão de Bcl-2 e na survivina, respectivamente. A DNR e o SNAP também não alteram a expressão da proteína proapoptótica Bax, porém a associação desses compostos causou um aumento de 30% na expressão dessa proteína. A análise da distribuição intracelular de DNR nas células K562, por imunofluorescência mostra que a DNR acumula-se em regiões pontuais do citoplasma. Entretanto, quando as células K562 são tratadas com a associação de DNR e SNAP, há um acúmulo maior de DNR na célula e sua localização ocorre preferencialmente na região nuclear. Os resultados, obtidos na avaliação do acúmulo e retenção de DNR por citometria de fluxo, corroboram com esses resultados. Na análise da expressão dos genes abcc1 e lrp por RT-PCR, foi observado que as células K562 apresentam expressão constitutiva de ambos os genes. Em relação ao gene lrp, observamos que a DNR e o SNAP associados ou não causaram uma significativa diminuição na sua expressão. No entanto, a expressão do gene abcc1 não foi alterada na presença de SNAP e o tratamento com DNR causou uma pequena redução na sua expressão, a qual foi intensificada com a associação DNR e SNAP. A compilação das evidências obtidas nesse estudo nos permite sugerir que o NO inibe a atividade da abcc1, o que leva a um aumento intracelular de DNR, o qual permite que o fármaco atinja seu alvo de ação citotóxica no núcleo. Assim, o dano ao DNA causado pela DNR ativa a apoptose via mitocondrial pelo aumento da expressão da Bax e inibição das proteínas Bcl-2 e survivina, culminando na ativação da caspase 3 e indução da apoptose nas células de leucemia mielóide aguda K562. / Daunorubicin (DNR) is widely used in the induction phase of the treatment for Acute Myeloid Leukemia (AML). However, multiple drug resistance (MDR) may compromise its therapeutic efficacy as an antineoplastic agent. Considering that Nitric Oxide (NO) donating drugs have been investigated for their important role in the sensitization of neoplastic cells to chemotherapy drugs, the goal of this work was to investigate the involvement of NO in the molecular mechanisms of resistance to DNR in human AML K562 cells. Our results have shown that the incubation of K562 cells, with increasing concentrations of DNR and SNAP (NO donors) did not cause significant cell death when used individually, but the simultaneous addition of these compounds produced cytotoxicity in a concentration-dependent manner. In order to study the mechanisms through which these compounds induce cell death, the cell cycle, the expression of anti-apoptotic proteins Bcl-2 and survivin, proapoptotic Bax, and caspase-3 were evaluated. DNR (100 ìM) and SNAP (1 mM) halt phases S and G0/G1 of the cell cycle in K562 cells, respectively. When added simultaneously, however, SNAP does not alter the block caused by DNR on phase S. Furthermore, K562 cells constitutively express anti-apoptotic proteins Bcl-2 and survivin, and treatment with DNR and SNAP separately does not significantly alter the expression of these proteins. Notwithstanding, the simultaneous addition of these compounds resulted in 40% and 70% reductions in the expression of Bcl-2 and survivin, respectively. DNR and SNAP also did not alter the expression of the proapoptotic protein Bax, but the association of both compounds resulted in a 30% increase in the expression of the same protein. The immunofluorescence analysis of the intracellular distribution of DNR in K562 cells shows that DNR accumulates in speckles in the cytoplasm. However, when K562 cells are treated with a mixture of DNR and SNAP, there is a greater accumulation of DNR in the cells, located primarily in the nuclear region. The results obtained in the evaluation of the accumulation and retention of DNR through flow cytometry support the previously mentioned findings. The RT-PCR analysis of the expression of abcc1and Irp genes showed that K562 cells constitutively express both genes. Regarding Irp, DNR and SNAP did not produce a significant decrease in its expression, either combined or separately. However, the expression of the abcc1 gene was not affected by the presence of SNAP but when treated with DNR its expression presented a small reduction, which was intensified by the association of DNR and SNAP. The compilation of evidence obtained in this study allows us to suggest that NO inhibits the activity of abcc1, leading to an intracellular increase in DNR, which allows this drug to reach its target of cytotoxic activity in the nucleus. Thus, the DNA damage caused by DNR triggers the mitochondrial apoptosis pathway with an increase in the expression of Bax and inhibition of Bcl-2 and survivin proteins, culminating in the activation of caspase-3 and the induction of apoptosis in acute myeloid leukemia K562 cells.
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Estudo dos efeitos de derivados do ácido caféico em modelos de inflamação in vitro e in vivo

Cunha, Fernanda Marques da January 2004 (has links)
Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. / Made available in DSpace on 2012-10-21T11:00:48Z (GMT). No. of bitstreams: 1 199965.pdf: 450160 bytes, checksum: 7f32f5751da8a451f3ddcc62acbcb77b (MD5) / O ácido caféico e alguns de seus derivados como o ácido caféico fenetil e octil éster são potentes antioxidantes e detentores de importantes ações antiinflamatórias. Neste estudo, foi analisado o efeito de 6 derivados do ácido caféico (metil, etil, butil, octil, benzil e fenetil éster) em modelos de inflamação in vitro e in vivo. No modelo da produção de óxido nítrico (NO) por macrófagos RAW 264.7 estimulados com lipopolissacarídeo bacteriano (LPS), a pré-incubação dos derivados inibiu o acúmulo de nitrito (um produto estável da oxidação do NO) de forma significativa e concentraçãodependente. De acordo com os resultados descritos no presente trabalho, a inibição do acúmulo de nitrito no sobrenadante das células RAW 264.7 parece decorrer, pelo menos em parte, ao scavenge do NO produzido assim como da inibição da expressão da enzima responsável pela síntese do NO, a óxido nítrico sintase induzida (iNOS). Adicionalmente, os derivados butil, octil e fenetil também apresentaram ação antiinflamatória no modelo do edema de pata de camundongos induzido pela injeção de carragenina, inibindo acentuadamente o edema assim como o aumento dos níveis da citocina interleucina-1ß e a migração de neutrófilos nas patas injetadas com carragenina.
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Mecanismos envolvidos na vasodilatação induzida pela fração rica em proantocianidinas (FRP) obtida a partir das cascas da croton celtidifolius (Euphorbiaceae)

Dal Bó, Sílvia January 2008 (has links)
Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-graduação em Farmacologia / Made available in DSpace on 2012-10-24T05:57:41Z (GMT). No. of bitstreams: 1 258293.pdf: 2567446 bytes, checksum: bd9193aa408c9f4bc98aadd3e5e048a7 (MD5) / Uma fração rica em proantocianidinas (FRP) obtida das cascas da C. celtidifolius foi avaliada quanto ao seu potencial vasorrelaxante em preparações vasculares isoladas. Em leito arterial mesentérico, artéria mesentérica e aorta torácica isolados de ratos a FRP induz relaxamento dependente da concentração. Em vasos de pequeno calibre, este efeito foi significativamente reduzido pelo L-NOARG ou por Krebs despolarizante, e completamente abolido quando ambos são combinados. O efeito também foi reduzido na presença de ODQ e pela caribdotoxina. Em vasos de grande calibre, o L-NOARG e o ODQ também reduziram o relaxamento da fração, bem como a ausência de cálcio no e a presença de um bloqueador de influxo de cálcio (lantânio) na solução de Krebs-Henseleit. N-metilmaleimida e a neomicina também foram capazes de reduzir significativamente a vasodilatação induzida pela FRP. Em outro grupo de experimentos, a vasodilatação induzida pela FRP foi significativamente reduzida pelo Wortmannina. A FRP também foi testada quanto ao seu potencial antiaterogênico em camundongos C57/BL6 LDLr KO. Nestes experimentos, a fração não foi capaz de reduzir as concentrações de lipídios séricos (colesterol total, HDL ou VLDL mais LDL), assim como não reverteu os danos vasculares morfofuncionais provocados pela dieta, quando avaliados nos experimentos de reatividade vascular e na determinação da área de lesão aterosclerótica. Os resultados indicam que a FRP apresenta efeito vasorrelaxante dependente de endotélio em artérias de pequeno e grande calibre, que este efeito envolve a ativação da via NO/GMPc e que o mecanismo de ativação da via envolve o influxo de cálcio do meio extracelular pela ativação de proteínas sensíveis ao NEM e via ativação da PLC e por promover hiperpolarização do músculo liso vascular induzido por abertura de canais KCa2+ em vasos de pequeno calibre. A fração também promove a fosforilação da enzima eNOS, pela via PI3K/Akt, mas não apresenta atividade antiaterogênica quando avaliada no modelo de aterogênese induzida pela dieta em camundongos C57/BL6 LDLr KO.
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Avaliação do efeito antidepressivo da vitamina E em modelos animais de depressão

Lobato, Kelly Ribas January 2009 (has links)
Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Neurociências. / Made available in DSpace on 2012-10-24T14:28:39Z (GMT). No. of bitstreams: 1 262305.pdf: 1360095 bytes, checksum: cebb4ec2f79926d9bedfaac6f68ad9cb (MD5) / Major depression is a chronic, severe, life threatening disease, and one of the most prevalent forms of mental illness in the occidental world. The monoamine theory of depression postulates that this disease results from a deficiency of brain monoaminergic activity, however other neural systems and biochemical process, like oxidative stress, appear to be involved in its pathogenesis. á-Tocopherol, the most active and abundant form of vitamin E, is the major fat-soluble chain-breaking antioxidant of the human organism. Studies have shown that major depression is accompanied by a significant reduction in serum vitamin E concentrations, but no study was conducted in animal models of depression. This study investigated the effect of acute and chronic treatment with á-tocopherol in the forced swim test (FST) and in the tail suspension test (TST), two widely used behavioral tests that predict the efficacy of antidepressant treatments. The oral treatment with á-tocopherol at the doses of 30 and 100 mg/kg reduced the immobility time in the FST and in the TST. The i.c.v. administration of á-tocopheryl phosphate was also able to reduce the immobility time in the FST (0.1 and 1 nmol/site) and in the TST (0.01 nmol/site). The acute treatment with á-tocopherol had no effect in the locomotor activity of animals. In addition, the chronic treatment (4 weeks) with á-tocopherol at the dose of 10 mg/kg reduced the immobility time in the FST, without causing any alteration in the the locomotor activity of animals in the open-field test. Considering the well-known role of vitamin E as an antioxidant, the effect of chronic treatment with á-tocopherol in the glutathione (GSH) antioxidant system was investigated. The chronic treatment with á-tocoferol (10 mg/kg) increased the GSH levels in the hippocampus and in the prefrontal cortex. Moreover, the treatment with á-tocopherol increased the glutathione peroxidase and glutathione reductase activity in the hippocampus (10 mg/kg) and in the prefrontal cortex (10-100 mg/kg). Additionally, this study investigated the involvement of the monoaminergic (serotonergic and noradrenergic) and glutamatergic systems, and of the L-arginine-NO pathway, in the antidepressant-like effect of á-tocopherol in the FST. The anti-immobility effect of á-tocopherol (100 mg/kg, p.o.) was prevented by the pre-treatment of mice with PCPA (100 mg/kg, i.p., four consecutive days), prazosin (1 mg/kg, i.p.), yohimbine (1 mg/kg, i.p.), NMDA (0.1 pmol/site, i.c.v.), D-serine (30 ìg/site, i.c.v.), L-arginine (750 mg/kg, i.p.), SNAP (25 ìg/site, i.c.v) and sildenafil (5 mg/kg, i.p.), but not with propranolol (2 mg/kg, i.p.). In addition, a sub-effective dose of á-tocopherol (10 mg/kg, p.o.) produced a synergistic antidepressant-like effect with WAY100635 (0,1 mg/kg, s.c.), pindolol (32 mg/kg, i.p.), fluoxetine (10 mg/kg, p.o.), phenylephrine (5 mg/kg, i.p.), clonidine (0,06 mg/kg, i.p.), desipramine (8 mg/kg, p.o.), MK-801 (0.001 mg/kg, i.p.), L-NNA (0.3 mg/kg, i.p.), methylene blue (18 mg/kg, i.p.) and ODQ (30 pmol/site, i.c.v.). This study showed that acute and chronic treatment with á-tocopherol produces a specific antidepressant-like effect in animal models of depression. Our results also suggest that the chronic treatment with á-tocopherol improves the antioxidant defences in the hippocampus and in the prefrontal cortex of mice. Moreover, the effect of the acute administration of á-tocopherol in the FST seems to be mediated, at least in part, by an interaction with serotonergic (through 5-HT1A receptors) and noradrenergic (through á1 e á2-adrenoceptors) systems and by the inhibition of NMDA receptors and of NO and cGMP synthesis.
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Participação de canais de potássio no desenvolvimento do processo inflamatório e nas alterações cardiovasculares que ocorrem durante a sepse/choque séptico

Sordi, Regina de January 2009 (has links)
Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. / Made available in DSpace on 2012-10-24T19:22:54Z (GMT). No. of bitstreams: 1 262370.pdf: 1636326 bytes, checksum: 5199bd600ae16874830fe9ee7df25421 (MD5) / O óxido nítrico (NO) é um dos principais mediadores da vasodilatação e hiporeatividade a vasoconstritores que ocorre na sepse. Entretanto, a inibição não-seletiva das enzimas responsáveis por sua produção não se revelou uma alternativa de utilidade clínica. Há dados na literatura mostrando uma importante relação entre NO e canais de potássio durante a sepse. Através de um modelo experimental de sepse em ratos observamos que o bloqueio de canais de potássio com tetraetilamônio (TEA; bloqueador não seletivo de canais de potássio; 8 mg/kg; s.c.), quando administrado nos momentos iniciais da sepse em baixas doses, onde bloqueia preferencialmente canais de potássio sensíveis ao cálcio, reduziu a mortalidade. Este tratamento precoce com TEA reduziu a produção de NO bem como a expressão da NOS-2, melhorando o quadro de hipotensão e hiporeatividade a vasoconstritores, além de melhorar parâmetros de dano tecidual. Adicionalmente, o TEA foi capaz de manter os níveis glicêmicos dentro da normalidade nos animais sépticos, quando normalmente é vista uma grande hiperglicemia, seguida de hipoglicemia. A 4-aminopiridina (10 ou 100 µg/kg; s.c.), um bloqueador seletivo de canais de potássio dependentes de voltagem, quando administrada nos animais sépticos, não alterou a mortalidade dos animais. Já o tratamento com a glibenclamida (GLB; 1 mg/kg; s.c.; inibidor seletivo para canais de potássio dependentes de ATP; 4 horas após a cirurgia) além de não apresentar nenhuma proteção, precipitou a morte dos animais, um efeito que parece estar relacionado com a hipoglicemia causada por este composto. Assim, o bloqueio de canais de potássio dependentes de cálcio deve ser investigado como um possível alvo terapêutico para o tratamento da sepse.
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Disfunção cardíaca na sepse experimental avaliada em coração isolado e perfundido de camundongo

Bóf, Elisabete Regina 24 October 2012 (has links)
Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2010 / Made available in DSpace on 2012-10-24T23:14:45Z (GMT). No. of bitstreams: 1 277515.pdf: 1417209 bytes, checksum: 97289a4ad4e58f73192060aeb3fe5d86 (MD5) / A síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS), quando associada a uma infecção pode evoluir para sepse e choque séptico, que são importantes causas de morte nas UTIs. Em geral, a morte é causada por um colapso cardiovascular e hipotensão refratária, que aparecem logo no início da sepse. A disfunção vascular é mais estudada e compreendida que a disfunção cardíaca, contudo a última é reconhecida como um importante mediador da disfunção de múltiplos órgãos na sepse. O objetivo do presente trabalho foi caracterizar a disfunção cardíaca na sepse experimental induzida pela ligadura e perfuração do ceco (CLP) em camundongos, utilizando a metodologia de coração isolado e perfundido (preparação de Langendorff), e também, avaliar a participação do óxido nítrico nesse processo. Os parâmetros cardíacos avaliados foram: Tensão sistólica e diastólica, +dT/dt (velocidade de contração), -dT/dt (velocidade de relaxamento), AUC (área sob a curva), pressão de perfusão das coronárias e frequência cardíaca. Observamos que durante a sepse severa (índice de mortalidade de 100% quarenta e oito horas após a CLP) o perfil de atividade apresentado pelos corações sépticos, apesar de variado, mostra que a sepse causa importantes alterações na funcionalidade cardíaca. O parâmetro tensão sistólica, três horas após os animais serem submetidos à CLP, mostrou que 38% dos corações apresentaram valores superiores aos apresentados pelos corações controle (e por isso denominados de suprafuncionais), 12% apresentaram valores inferiores (subfuncionais) e 50% apresentaram valores semelhantes aos apresentados pelos corações controle (normofuncionais). Seis horas após a CLP o subgrupo suprafuncional correspondeu a apenas 21% do total de corações avaliados, enquanto o subgrupo subfuncional correspondeu a 29%. Doze horas após a CLP o subgrupo normofuncional foi o mais numeroso, correspondendo a 77% do total de corações avaliados. Por fim, vinte e quatro horas após a CLP houve um aumento substancial no número de corações subfuncionais, representando 40% dos corações avaliados. Perfil semelhante foi encontrado em relação aos parâmetros velocidade de contração, velocidade de relaxamento e AUC. Quando estimulados com isoprenalina para avaliação da capacidade contrátil e capacidade cronotrópica positiva, os corações dos animais submetidos à CLP vinte e quatro horas antes apresentaram importante redução no funcionamento das células auto-rítmicas do nodo sino-atrial, alterações no sistema de condução dos estímulos e ainda, o sistema contrátil destes corações encontrou-se parcialmente reduzido. Tanto os corações suprafuncionais avaliados três horas após a CLP quanto os corações suprafuncionais avaliados vinte e quatro horas após, apresentaram tensão sistólica superior à apresentada pelos corações controle em resposta à isoprenalina. A resposta cronotrópica e inotrópica positiva dos demais corações avaliados (subfuncionais três horas após a CLP, normofuncionais três e vinte e quatro horas após a CLP) foi semelhante à resposta apresentada pelos corações controle, sugerindo que a atividade beta-adrenérgica, atividade contrátil e o aspecto elétrico da frequência cardíaca estão preservados nestes corações. Observamos ainda que os níveis plasmáticos de NOx encontram-se elevados a partir de três horas após o procedimento cirúrgico, permanecendo assim até pelo menos quarenta e oito horas após a CLP. A infusão de um inibidor não-seletivo das enzimas NOS (L-NAME) não alterou a atividade basal dos corações controle e dos corações sépticos avaliados vinte e quatro horas após a CLP. Por outro lado, quando estimulados com isoprenalina, os corações controle infundidos com L-NAME apresentaram resposta cronotrópica e inotrópica positiva inferior à apresentada pelos corações controle que receberam apenas Krebs. Os corações sépticos que receberam L-NAME quando estimulados com isoprenalina apresentaram resposta concentração-dependente à isoprenalina, tanto no parâmetro tensão sistólica quanto no parâmetro frequência cardíaca, efeito este que não foi observado nos corações sépticos que receberam apenas Krebs. O substrato L-arginina não é um fator limitante para a produção de óxido nítrico, visto que não foram observadas diferenças em corações controle e corações sépticos avaliados vinte e quatro horas após a CLP e que tiveram arginina adicionada à solução de perfusão. Assim, nosso trabalho mostra que ocorrem importantes alterações cardíacas durante a sepse, as quais acometem tanto a maquinaria contrátil quanto as células auto-rítmicas, tendo início logo nas primeiras horas de instalação do quadro e perdurando até horários mais tardios. Demonstramos ainda, que o óxido nítrico parece estar envolvido nas alterações observadas.
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Avaliação in vitro do efeito citotóxico de chalconas sintéticas em glioblastoma multiforme humano

Bittencourt, Lucas Felipe Fernandes January 2014 (has links)
Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-graduação em Biologia Celular e do Desenvolvimento. Florianópolis, 2014. / Made available in DSpace on 2014-08-06T18:08:16Z (GMT). No. of bitstreams: 1 327458.pdf: 1187846 bytes, checksum: bb77d7020fe2410f5c0f4f5d63d46b99 (MD5) Previous issue date: 2014 / O glioblastoma multiforme é o tumor primário do sistema nervoso central mais frequente em adultos. No Brasil, segundo dados do INCA, a incidência de tumores deste tipo foi de 6,96/100 000 habitantes em 2005. A mediana de sobrevida é, geralmente, menor que um ano desde o diagnóstico, e a maioria dos pacientes (90% a 95%) evolui para óbito em dois anos. Com o intuito de procurar novas alternativas para o tratamento dessas neoplasias, diversos compostos têm sido estudados, entre eles, as chalconas. Chalconas são compostos fenólicos que fazem parte da via de biossintese de flavonóides em plantas e apresentam uma estrutura química simples e versátil. O objeto de estudo deste trabalho são três chalconas sintetizadas a partir da estrutura química comum da familia das chalconas, são elas A23, C31 e J11. Usando células de glioblastoma multiforme da linhagem comercial A172 e proveniente de ressecção cirúrgica, GBM1, essas substâncias foram testadas em diferentes ensaios para elucidação do seu mecanismo de funcionamento. Inicialmente foram realizados testes de viabilidade celular por MTT para determinar-se a concentração inibitória de 50% da ação (IC50) de cada uma das chalconas. Em sequência, esta concentração foi utilizada para observar e quantificar o tipo de morte, se apoptótica ou necrótica, causado. Tentando elucidar a maneira com que esses compostos causaram a morte ou a redução de viabilidade observadas, diferentes ensaios foram realizados. Primeiramente para se medir os níveis de espécies reativas de oxigênio e de oxido nitrico, foram utilizadas as sondas fluorescentes DCFDA e DAF-2, respectivamente. Além destes resultados, foi mensurada também a distribuição das células no ciclo celular. Com os dados obtidos foi possivel traçar um perfil aproximado dos mecanismos de ação de cada chalcona. Brevemente, A23 revelou-se um eficiente antioxidante e teve a maior taxa de indução de apoptose e necrose dentre as chalconas estudadas por uma via desconhecida. Contrariamente, C31 apresentou um efeito oxidativo e de aumento dos níveis de ON muito relevante, sendo por estas vias, sua provável ação de indução de apotose e consequente redução de viabilidade. Por último tem-se que J11, promoveu aumento nos níveis de apoptose apenas em GBM1 e teve uma ação antioxidativa em ambas as células testadas. Seu efeito redutor de viabilidade provavelmente se deve a indução da produção de altos níveis de ON e pelo seu efeito citostático, observado na análise do ciclo celular. Com o exposto neste estudo, foi possivel desvendar a ação de duas das três chalconas testadas e direcionar a pesquisa futura para as vias analisadas.

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