Dados recentes do nosso laboratório sugerem que a enzima dipeptidil peptidase IV (DPPIV), uma serino-protease que pode ser encontrada ancorada na membrana celular de diversos tipos celulares ou na forma solúvel no plasma, possui um papel importante na fisiopatologia da insuficiência cardíaca (IC). Mais especificamente, demonstramos que a atividade da DPPIV circulante está associada com piores desfechos cardiovasculares em modelo experimental e pacientes com IC. Ademais, observamos que a inibição crônica da DPPIV atenua o desenvolvimento e/ou a progressão da IC em ratos submetidos à injúria do miocárdio. Entretanto, não é sabido se a inibição desta peptidase é capaz de reverter a disfunção cardiorrenal em ratos com IC estabelecida. Assim, este trabalho teve como objetivo testar a hipótese que a inibição da DPPIV exerce efeitos terapêuticos em ratos com IC. Para tal, ratos com IC foram tratados diariamente com o inibidor da DPPIV Vildagliptina (80 ou 120 mg/kg/dia) ou veículo (HF) durante quatro semanas. Ratos Sham não-tratados foram utilizados como controle. Análises ecocardiográficas demonstraram que ratos HF exibiram área fracional (FAC) menor e tempo de relaxamento isovolumétrico (TRIV) maior que ratos Sham. Por sua vez, o tratamento com a dose maior de Vildagliptina foi capaz de aumentar a FAC e diminuir o TRIV. Esta melhora funcional foi acompanhada por melhoras estruturais, visto que a inibição da DPPIV foi capaz de reduzir a hipertrofia cardíaca e a deposição de colágeno intersticial no miocárdio remanescente de ratos tratados com Vildagliptina em comparação aos ratos HF. Adicionalmente, ratos com IC exibiram maior teor de água nos pulmões, menor excreção urinária de sódio, menor fluxo urinário e menor ritmo de filtração glomerular em comparação ao grupo Sham. Por sua vez, o manuseio renal de sal e água foi completamente restaurado pelo tratamento crônico com 120 mg/kg/dia Vildagliptina. A normalização da função renal induzida pela inibição crônica da DPPIV foi associada com um aumento da expressão do receptor do peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) e maior ativação da proteína cinase A em córtex renal, isto é, da via de sinalização deflagrada pela ligação GLP-1/GLP-1R. Além disso, os níveis pós-prandiais do GLP-1, principal substrato da DPPIV que exerce ações insulinotrópicas, cardio e renoprotetoras, estavam mais baixos em ratos HF que em ratos Sham. Esta diminuição dos níveis circulantes de GLP-1 (ativo e total) em ratos HF foi acompanhada de intolerância à glicose bem como de maiores níveis plasmáticos de insulina. A inibição da DPPIV com Vildagliptina melhorou a biodisponibilidade e a secreção de GLP-1 após carga oral de glicose. Em conjunto, estes resultados sugerem que a inibição da DPPIV melhora a função cardiorrenal e metabólica de ratos com IC. Além disso, a secreção e a biodisponibilidade do GLP-1 encontram-se prejudicadas em ratos com IC e o tratamento com Vildagliptina é capaz de restaurar a sinalização mediada por este peptídeo. Assim, os inibidores da DPPIV podem ser eficazes não apenas para a prevenção, mas também para o tratamento da insuficiência cardíaca em ratos / Recent data from our laboratory suggest that the enzyme dipeptidyl peptidase IV (DPPIV), a serine protease that can be found anchored in the cell membrane of different cell types or in the soluble form in plasma, plays an important role in the pathophysiology of heart failure (HF). More specifically, we have demonstrated that the activity of circulating DPPIV is associated with poorer cardiovascular outcomes in an experimental model and patients with HF. In addition, we have found that chronic inhibition of DPPIV attenuates the development and/or progression of HF in rats with myocardial injury. However, it is unknown whether the inhibition of this peptidase is able to reverse the cardiorenal dysfunction in rats with established HF. Therefore, this study aimed to test the hypothesis that inhibition of DPPIV exerts therapeutic effects in rats with HF. To this end, HF rats were treated daily with the DPPIV inhibitor vildagliptin (80 or 120 mg/kg/day) or vehicle (HF) for four weeks. Untreated Sham rats were used as controls. Echocardiographic analysis demonstrated that HF rats exhibit lower fractional area change (FAC) and higher isovolumetric relaxation time (IVRT) than Sham rats. On the other hand, treatment with the highest dose of vildagliptin was able to increase FAC and decrease IVRT. These functional improvements were accompanied by structural improvements, since inhibition of DPPIV was also able to reduce cardiac hypertrophy and interstitial collagen deposition in the remaining myocardium of rats treated with vildagliptin rats compared to HF. In addition, HF rats exhibited higher water content in the lungs, lower urinary sodium excretion, lower urinary flow and lower glomerular filtration rate compared to the Sham group. In turn, the renal handling of salt and water was completely restored by chronic treatment with vildagliptin 120 mg/kg/day. Normalization of the renal function induced by chronic inhibition of DPPIV was associated with an increase in the expression of the glucagon like peptide-1 receptor (GLP-1R) and enhanced protein kinase A activation in the renal cortex, the signaling pathway triggered by bind between GLP-1/GLP-1R. In addition, the postprandial levels of GLP-1, the main substrate of DPPIV that exerts insulinotropic, cardio and renoprotective actions, were lower in HF rats than in Sham. This decrease in circulating levels of GLP-1 (active and total) in HF rats was accompanied by impaired glucose tolerance and higher plasma insulin levels. The inhibition of the DPPIV with vildagliptin improved the bioavailability and secretion after an oral glucose load. Taken together, these results suggest that the inhibition of DPPIV ameliorates the cardiorenal and metabolic function of rats with HF. Furthermore, bioavailability and secretion of GLP-1 are impaired in HF rats and vildagliptin is able to restore the signaling mediated by this peptide. Therefore, DPPIV inhibitors can be effective not only in preventing but also for the treatment of HF in rats

Introdução: A sitagliptina, inibidor da dipeptidil-peptidase IV, impede a degradação do GLP-1 (peptídeo-1 semelhante ao glucagon), um dos principais hormônios incretínicos. A dieta interfere na secreção de GLP-1, no entanto, a interação das drogas que aumentam o GLP-1 e os macronutrientes da dieta é pouco estudada. Objetivo e Métodos: Determinar o efeito da sitagliptina, na secreção de GLP-1, glucagon, insulina, peptídeo-C, ácidos graxos livres e na glicemia após três dietas, isocalóricas, de diferentes composições nutricionais em pacientes diabéticos tipo 2, recém-diagnosticados, virgens de tratamento, quando comparado a uso de placebo. Dezesseis indivíduos nessas condições foram submetidos a dietas hiperglicídica, hiperprotêica e hiperlipídica, isocalóricas entre si. Dosaram-se nos tempos 0, 30, 60, 120 e 180 minutos os parâmetros: glicose, insulina, peptídeo C, GLP-1, glucagon e AGL. Foi calculada média de área sob a curva e cálculo da área incremental, além de análise de variância para medidas repetidas. Resultados: Durante o teste de dieta hiperglicídica a glicemia foi maior em todos os tempos quando comparado aos testes com PTN e LPD independentemente do uso de sitagliptina (p<0,05). Sitagliptina diminuiu a glicemia em todos os tempos, quando comparado ao uso de placebo (p<0,05). Durante a dieta CHO, a secreção de glucagon foi menor que nas dietas LPD e PTN (p<0,05). Já a concentração de insulina foi maior com a dieta CHO em relação à dieta LPD (p<0,05). A concentração de insulina e peptídeo C foi maior em todos os tempos na dieta CHO (p<0,05). A concentração de GLP-1 foi significativamente maior durante o teste hiperlipídico em relação à dieta CHO. Durante a dieta LPD, a medida de GLP-1 foi maior em todos os tempos. A dieta CHO apresentou medida de GLP-1 menor em todos os tempos do que as outras dietas (p<0,05). A medida de GLP-1 no tempo foi maior (até 120\') com o uso de sitagliptina do que com o uso do placebo, apesar de não estatisticamente significativa. Os níveis de AGL no tempo foram maiores com o uso do placebo do que com o uso da sitagliptina, apesar de não estatisticamente significativo. Conclusão: Houve diminuição da glicemia em todos os tempos com sitagliptina, independentemente da dieta testada. Houve diminuição do efeito da sitagliptina durante o uso da dieta hiperglicídica / Background: Sitagliptin, a dipeptidil-peptidase IV inhibitor, prevents the degradation of GLP-1 (glucagon-like peptide 1), one of the incretin hormones. It is well-known that diet interferes in the GLP-1 secretion; however, the interaction between drugs that stimulates the release of GLP-1 and the macronutrients from diet is hardly studied. Objective and Methods: To demonstrate the effect of sitagliptin on glycemia, and on the secretion of GLP-1, glucagon, insulin, C-peptide, and free fatty acids after three isocaloric diets with different nutritional compositions, in drug-naïve patients, newly diagnosed with type 2 diabetes, when compared to the use of placebo. Sixteen individuals were subjected to a high-carbohydrate diet, a high-protein diet, and a high-fat diet, all of which with similar caloric values. At 0, 30, 60, 120 and180 minutes after the diet, glucose, insulin, C-peptide, GLP-1, glucagon, and AGL were measured. The mean area under the curve, the incremental area, and the variance for repeated measures were calculated. Results: During high-carbohydrate diet, glycemia was higher for all time points, when compared to the PTN and LPD diets, independently of sitagliptin (p<0,05). Sitagliptin reduced glycemia during three diets when compared to placebo (p<0,05). During CHO diet, secretion of glucagon was smaller than it was during the LDP and PTN diets (p<0,05). On the other hand, insulin concentration was higher than during the LPD diet (p<0,05). Concentrations of insulin and C-peptide were higher for all the time points during the CHO diet (p<0,05). GLP-1 concentration was significantly higher during the high-fat diet than during the high-carbohydrate diet. During the LPD diet, the quantity of the GLP-1 was larger for all time points. The CHO diet presented lower GLP-1 level, for all the time points, than the other diets (p<0,05). The GLP-1 level (up to 120min) with the use of sitagliptin was higher with LPD and PTN diet than it was with the CHO diet. The AGL levels for all time points were higher with placebo than with sitagliptin, although not statistically significant. Conclusion: There was a reduction in glycemia with sitagliptin, independently of the diet tested, for all time points. There was a reduction in sitagliptin effect during the use of the high-carbohydrate diet

Introdução: O gene TCF7L2 (Transcription Factor 7-Like 2) codifica o fator de transcrição de mesmo nome que, tem importante papel na via Wnt de sinalização intra celular. A via Wnt é constituída por proteínas de integração e ligação dos processos de diferenciação e multiplicação celulares, interagindo com os fatores TCF, e ativando a expressão de genes relacionados ao TCF7L2, sendo este amplamente expresso em vários tecidos. Dados epidemiológicos atuais não deixam dúvidas quanto à forte associação de polimorfismos do gene TCF7L2 com o diabetes tipo 2 (DM2) em diferentes etnias. Apesar de serem pouco conhecidos os mecanismos que envolvem o gene TCF7L2 no DM2, tem sido bem demonstrada a associação do alelo T no rs7903146 com redução da secreção de insulina, redução do efeito das incretinas, principalmente do GLP-1, aumento na secreção de glucagon e a longo prazo, redução da meia vida da célula beta. Em vista destas evidências, aventamos a hipótese de que pacientes com DM2 portadores da variante rs7903146 do gene TCF7L2, ao ser tratados com GLP-1 mimético, poderiam responder de forma peculiar. Objetivos: Avaliar a resposta hormonal pancreática antes e após tratamento com GLP-1 mimético em indivíduos com DM2 portadores da variante rs7903146 do gene TCF7L2. Pacientes e Métodos: Foram genotipados162 indivíduos com DM2 portadores da variante rs7903146 do gene TCF7L2: idade (57,0 &#177; 7,6) anos, IMC (30,5 &#177; 5,1) kg/m2. Dessa amostra, 56 pacientes foram divididos em dois grupos conforme o genótipo, sendo 26 CC x 30 CT/TT, e a seguir tratados com Exenatide durante oito semanas. Os testes de refeição foram realizados antes e após o tratamento, para avaliação das concentrações plasmáticas de: Glicose (mg/dl), Insulina (&#956;U/dl), Pró-insulina (pmol/L), Peptideo-c (ng/ml); Glucagon (pg/ml) e GLP-1(pmol/L). Foram comparadas as áreas sob as curvas e os pontos das curvas durante o teste. Análise estatística por ANOVA com dois fatores e medidas repetidas, nível de significância maior que 5%. Resultados: A distribuição genotípica CC x CT x TT foi 41,4% x 47,5% x 11,1% respectivamente. A influência do alelo T na resposta pancreática durante o teste da refeição mostrou que as concentrações plasmáticas de insulina, pró-insulina e peptídeo-c foram maiores no grupo CT/TT do que no CC (p<0,05) mas, não houve diferença na secreção do glucagon, GLP-1 e na glicemia entre os grupos (NS).Com relação à influência do alelo T na resposta ao tratamento verificou-se que o grupo CT/TT apresentou maior redução da secreção de insulina (p<0,005), peptídeo-c (p<0,05) e pró-insulina (p<0,001) do que o grupo CC durante o teste da refeição após o tratamento. Observou-se diminuição da glicemia, do glucagon e do GLP-1 de forma semelhante em ambos os grupos. Além disso, houve diminuição semelhante do peso e da hemoglobina glicosilada em ambos os grupos. Discussão: Os resultados do presente estudo mostraram que a presença do alelo T em indivíduos com DM2 esteve associada à maior secreção de insulina, pró-insulina e peptídeo-c em relação aos não portadores, com semelhantes concentrações séricas de glucagon e glicose em resposta ao teste da refeição. Este dado demonstra que a função da célula &#946; dos portadores da variante rs7903146 apresenta características diferentes dos não portadores. Após o tratamento com Exenatide, os indivíduos com DM2 e genótipo CT/TT, apresentaram valores estatisticamente menores de insulina, pró-insulina e peptídeo-c do que o grupo CC. Os efeitos do GLP-1 na glicemia pós-prandial são atribuídos a mecanismos de supressão do glucagon, lentificação do esvaziamento gástrico e também a efeitos insulinotrópicos e decorrentes de aumento na sensibilidade periférica à insulina. Além disso, já foi demonstrado que o Exenatide aumenta a captação de glicose de forma insulino-independente em músculo esquelético, pelo estímulo dos transportadores de glicose. Portanto, acredita-se que as características da resposta observada após o tratamento nos portadores do alelo T correspondem ao efeito do Exenatide na célula &#946; melhorando o processamento da pró-insulina, peptídeo-c e insulina e ao aumento da captação periférica da glicose. Sugere-se que esse processo seja resultante da melhor interação com os receptores de GLP-1, tanto em fígado, músculo esquelético e pâncreas. Conclusões: Os dados sugerem que indivíduos com DM2 portadores do alelo T no rs7903146 do gene TCF7L2 apresentam mais benefícios do tratamento com Exenatide, pois a secreção de insulina, pró-insulina e peptídeo-c foram condizentes com maior qualidade na função de célula &#946; nesse grupo após o tratamento. Além disso, o presente estudo proporcionou adicionais evidências clínicas de que os problemas que associam o TCF7L2 ao DM2 estão relacionados à tolerância periférica a glicose. / Introduction:The TCF7L2 gene (Transcription Factor 7-Like 2) encodes the transcription factor of the same name that has an important role in the intracellular Wnt signaling. The Wnt pathway is composed of connecting and integrating proteins of cell proliferation and differentiation process by interacting with TCF factors, and activating the expression of genes related to TCF7L2, which is widely expressed in several tissues. Current epidemiological data leave no doubt as to the strong association of polymorphisms of the TCF7L2 gene with type 2 diabetes (T2DM) in different ethnic groups. Although they are poorly known mechanisms involving TCF7L2 gene in DM2 the association of the T allele of rs7903146 with reduced insulin secretion, reducing effect of incretins, mainly GLP-1, increase in glucagon secretion and long-term reduction in the half-life of the beta cell, have been well demonstrated. In view of this evidences, we hypothesized that patients with DM2 carriers of the variant rs7903146 of the TCF7L2 gene, being treated with GLP-1 mimetic, could respond in a peculiar way. Objectives: Evaluating the pancreatic hormone response before and after treatment with GLP-1 mimetic in individuals with T2DM carriers of rs7903146 variant of TCF7L2 gene. Patients and Methods: We genotyped 162 individuals with T2DM patients with the variant rs7903146 gene TCF7L2: age ( 57.0 &#177; 7.6 ) years old, BMI ( 30.5 &#177; 5.1 ) kg/m2. From this sample, 56 patients were divided into two groups according to the genotype, 26 x 30 CC CT / TT, and then treated with exenatide for eight weeks. Meal tests were conducted before and after treatment to evaluate plasma concentrations of: Glucose ( mg / dl) Insulin ( U / dL ) Proinsulin (pmol / L), C-peptide (ng / ml) , Glucagon (pg / ml) and GLP-1 (pmol / L). The areas under the curves and the points of the curves were compared during the test. Statistical analysis by ANOVA with two factors and repeated measures, significance level greater than 5%. Results: The genotype distribution CC x CT x TT was 41.4% vs. 47.5% vs. 11.1 % respectively. The influence of the T allele in the pancreatic response during the test meal showed that plasma insulin concentrations, pro-insulin and c-peptide were higher in the CT / TT than in CC (p <0.05) but no difference in the glucagon secretion, GLP-1 and glucose in both groups (NS). Regarding to the influence of the T allele in response to treatment has been found that the group CT / TT presented greater reduction in insulin secretion (p <0.005) c-peptide (p <0.05) and proinsulin (p <0.001) than in CC group during the test meal after treatment. There was a decrease in blood glucose, glucagon and GLP-1 similarly in both groups. In addition, there was a similar decrease in weight and glycosylated hemoglobin in both groups. Discussion: The results of this study showed that the presence of the T allele in individuals with T2DM was associated with higher insulin secretion, proinsulin and c-peptide compared to non-carriers, with similar serum concentrations of glucagon and glucose in response to the test meal. This data demonstrates that the function of &#946; cells of carriers of the variant rs7903146 shows different features from non-carriers. After treatment with Exenatide, individuals with T2DM and genotype CT / TT, showed statistically lower values of insulin, proinsulin and c-peptide than the CC group. The effects of GLP-1 on postprandial glycemia mechanisms are attributed to suppression of glucagon, retardation of gastric emptying and also the insulinotropic effects and resulting increase in peripheral sensitivity to insulina. In addition, it was demonstrated that the Exenatide increases glucose uptake independent of insulin in skeletal muscle, the stimulation of glucose transporters way. Therefore, it is believed that the characteristics of the response observed after treatment in patients with the T allele corresponds to the effect of Exenatide in &#946; cell improving the processing of proinsulin, insulin and c-peptide and increasing peripheral glucose uptake. It is suggested that this process is best resulting from the interaction with the GLP-1 receptor in both liver, skeletal muscle and pancreas. Conclusions: These data suggest that individuals with T2DM patients with T allele in rs7903146 of TCF7L2 presents more benefits of treatment with Exenatide, because the secretion of insulin, proinsulin and c-peptide were consistent with higher quality in &#946; cell function in that group after treatment. Moreover, this study provided further evidence that the clinical problems associated with T2DM and TCF7L2 are related to peripheral glucose tolerance.

Introdução: O gene TCF7L2 (Transcription Factor 7-Like 2) codifica o fator de transcrição de mesmo nome que, tem importante papel na via Wnt de sinalização intra celular. A via Wnt é constituída por proteínas de integração e ligação dos processos de diferenciação e multiplicação celulares, interagindo com os fatores TCF, e ativando a expressão de genes relacionados ao TCF7L2, sendo este amplamente expresso em vários tecidos. Dados epidemiológicos atuais não deixam dúvidas quanto à forte associação de polimorfismos do gene TCF7L2 com o diabetes tipo 2 (DM2) em diferentes etnias. Apesar de serem pouco conhecidos os mecanismos que envolvem o gene TCF7L2 no DM2, tem sido bem demonstrada a associação do alelo T no rs7903146 com redução da secreção de insulina, redução do efeito das incretinas, principalmente do GLP-1, aumento na secreção de glucagon e a longo prazo, redução da meia vida da célula beta. Em vista destas evidências, aventamos a hipótese de que pacientes com DM2 portadores da variante rs7903146 do gene TCF7L2, ao ser tratados com GLP-1 mimético, poderiam responder de forma peculiar. Objetivos: Avaliar a resposta hormonal pancreática antes e após tratamento com GLP-1 mimético em indivíduos com DM2 portadores da variante rs7903146 do gene TCF7L2. Pacientes e Métodos: Foram genotipados162 indivíduos com DM2 portadores da variante rs7903146 do gene TCF7L2: idade (57,0 &#177; 7,6) anos, IMC (30,5 &#177; 5,1) kg/m2. Dessa amostra, 56 pacientes foram divididos em dois grupos conforme o genótipo, sendo 26 CC x 30 CT/TT, e a seguir tratados com Exenatide durante oito semanas. Os testes de refeição foram realizados antes e após o tratamento, para avaliação das concentrações plasmáticas de: Glicose (mg/dl), Insulina (&#956;U/dl), Pró-insulina (pmol/L), Peptideo-c (ng/ml); Glucagon (pg/ml) e GLP-1(pmol/L). Foram comparadas as áreas sob as curvas e os pontos das curvas durante o teste. Análise estatística por ANOVA com dois fatores e medidas repetidas, nível de significância maior que 5%. Resultados: A distribuição genotípica CC x CT x TT foi 41,4% x 47,5% x 11,1% respectivamente. A influência do alelo T na resposta pancreática durante o teste da refeição mostrou que as concentrações plasmáticas de insulina, pró-insulina e peptídeo-c foram maiores no grupo CT/TT do que no CC (p<0,05) mas, não houve diferença na secreção do glucagon, GLP-1 e na glicemia entre os grupos (NS).Com relação à influência do alelo T na resposta ao tratamento verificou-se que o grupo CT/TT apresentou maior redução da secreção de insulina (p<0,005), peptídeo-c (p<0,05) e pró-insulina (p<0,001) do que o grupo CC durante o teste da refeição após o tratamento. Observou-se diminuição da glicemia, do glucagon e do GLP-1 de forma semelhante em ambos os grupos. Além disso, houve diminuição semelhante do peso e da hemoglobina glicosilada em ambos os grupos. Discussão: Os resultados do presente estudo mostraram que a presença do alelo T em indivíduos com DM2 esteve associada à maior secreção de insulina, pró-insulina e peptídeo-c em relação aos não portadores, com semelhantes concentrações séricas de glucagon e glicose em resposta ao teste da refeição. Este dado demonstra que a função da célula &#946; dos portadores da variante rs7903146 apresenta características diferentes dos não portadores. Após o tratamento com Exenatide, os indivíduos com DM2 e genótipo CT/TT, apresentaram valores estatisticamente menores de insulina, pró-insulina e peptídeo-c do que o grupo CC. Os efeitos do GLP-1 na glicemia pós-prandial são atribuídos a mecanismos de supressão do glucagon, lentificação do esvaziamento gástrico e também a efeitos insulinotrópicos e decorrentes de aumento na sensibilidade periférica à insulina. Além disso, já foi demonstrado que o Exenatide aumenta a captação de glicose de forma insulino-independente em músculo esquelético, pelo estímulo dos transportadores de glicose. Portanto, acredita-se que as características da resposta observada após o tratamento nos portadores do alelo T correspondem ao efeito do Exenatide na célula &#946; melhorando o processamento da pró-insulina, peptídeo-c e insulina e ao aumento da captação periférica da glicose. Sugere-se que esse processo seja resultante da melhor interação com os receptores de GLP-1, tanto em fígado, músculo esquelético e pâncreas. Conclusões: Os dados sugerem que indivíduos com DM2 portadores do alelo T no rs7903146 do gene TCF7L2 apresentam mais benefícios do tratamento com Exenatide, pois a secreção de insulina, pró-insulina e peptídeo-c foram condizentes com maior qualidade na função de célula &#946; nesse grupo após o tratamento. Além disso, o presente estudo proporcionou adicionais evidências clínicas de que os problemas que associam o TCF7L2 ao DM2 estão relacionados à tolerância periférica a glicose. / Introduction:The TCF7L2 gene (Transcription Factor 7-Like 2) encodes the transcription factor of the same name that has an important role in the intracellular Wnt signaling. The Wnt pathway is composed of connecting and integrating proteins of cell proliferation and differentiation process by interacting with TCF factors, and activating the expression of genes related to TCF7L2, which is widely expressed in several tissues. Current epidemiological data leave no doubt as to the strong association of polymorphisms of the TCF7L2 gene with type 2 diabetes (T2DM) in different ethnic groups. Although they are poorly known mechanisms involving TCF7L2 gene in DM2 the association of the T allele of rs7903146 with reduced insulin secretion, reducing effect of incretins, mainly GLP-1, increase in glucagon secretion and long-term reduction in the half-life of the beta cell, have been well demonstrated. In view of this evidences, we hypothesized that patients with DM2 carriers of the variant rs7903146 of the TCF7L2 gene, being treated with GLP-1 mimetic, could respond in a peculiar way. Objectives: Evaluating the pancreatic hormone response before and after treatment with GLP-1 mimetic in individuals with T2DM carriers of rs7903146 variant of TCF7L2 gene. Patients and Methods: We genotyped 162 individuals with T2DM patients with the variant rs7903146 gene TCF7L2: age ( 57.0 &#177; 7.6 ) years old, BMI ( 30.5 &#177; 5.1 ) kg/m2. From this sample, 56 patients were divided into two groups according to the genotype, 26 x 30 CC CT / TT, and then treated with exenatide for eight weeks. Meal tests were conducted before and after treatment to evaluate plasma concentrations of: Glucose ( mg / dl) Insulin ( U / dL ) Proinsulin (pmol / L), C-peptide (ng / ml) , Glucagon (pg / ml) and GLP-1 (pmol / L). The areas under the curves and the points of the curves were compared during the test. Statistical analysis by ANOVA with two factors and repeated measures, significance level greater than 5%. Results: The genotype distribution CC x CT x TT was 41.4% vs. 47.5% vs. 11.1 % respectively. The influence of the T allele in the pancreatic response during the test meal showed that plasma insulin concentrations, pro-insulin and c-peptide were higher in the CT / TT than in CC (p <0.05) but no difference in the glucagon secretion, GLP-1 and glucose in both groups (NS). Regarding to the influence of the T allele in response to treatment has been found that the group CT / TT presented greater reduction in insulin secretion (p <0.005) c-peptide (p <0.05) and proinsulin (p <0.001) than in CC group during the test meal after treatment. There was a decrease in blood glucose, glucagon and GLP-1 similarly in both groups. In addition, there was a similar decrease in weight and glycosylated hemoglobin in both groups. Discussion: The results of this study showed that the presence of the T allele in individuals with T2DM was associated with higher insulin secretion, proinsulin and c-peptide compared to non-carriers, with similar serum concentrations of glucagon and glucose in response to the test meal. This data demonstrates that the function of &#946; cells of carriers of the variant rs7903146 shows different features from non-carriers. After treatment with Exenatide, individuals with T2DM and genotype CT / TT, showed statistically lower values of insulin, proinsulin and c-peptide than the CC group. The effects of GLP-1 on postprandial glycemia mechanisms are attributed to suppression of glucagon, retardation of gastric emptying and also the insulinotropic effects and resulting increase in peripheral sensitivity to insulina. In addition, it was demonstrated that the Exenatide increases glucose uptake independent of insulin in skeletal muscle, the stimulation of glucose transporters way. Therefore, it is believed that the characteristics of the response observed after treatment in patients with the T allele corresponds to the effect of Exenatide in &#946; cell improving the processing of proinsulin, insulin and c-peptide and increasing peripheral glucose uptake. It is suggested that this process is best resulting from the interaction with the GLP-1 receptor in both liver, skeletal muscle and pancreas. Conclusions: These data suggest that individuals with T2DM patients with T allele in rs7903146 of TCF7L2 presents more benefits of treatment with Exenatide, because the secretion of insulin, proinsulin and c-peptide were consistent with higher quality in &#946; cell function in that group after treatment. Moreover, this study provided further evidence that the clinical problems associated with T2DM and TCF7L2 are related to peripheral glucose tolerance.