abstract: Single drop impact of liquid on a static powder bed was studied to investigate the granule formation mechanism, droplet penetration time, the characterization of granules (morphology, surface structure and internal structure), as well as the formation regime map. Water was used as the liquid and two pharmaceutical powders, microcrystalline cellulose (MCC) and acetaminophen (APAP), were mixed to make heterogeneous powder beds. The complete drop impact and penetration was recorded by a high-speed camera. Two granule formation mechanisms identified previously occurred: Spreading and Tunneling. Spreading occurred for mixtures of large particle sizes, while Tunneling started to occur when the particle sizes of the mixtures decreased. With an increase of APAP concentration, the overall drop penetration time increased, which was in good agreement with previous literature. The granule morphology, surface structure, and internal structure were characterized by a prism method with image analysis, scanning electron microscope, and X-ray microtomography, respectively. The Spreading mechanism produced flat disks with porous internal structures, while the Tunneling mechanism produced round granules with dense internal structures. Granules that were formed via a hybrid of the mechanisms, Spreading/Tunneling, were hybrid granules, with some dense areas and some porous areas. The results of the granule content uniformity from UV-vis spectrometry revealed that with the increase of APAP proportion, the overall uniformity was compromised for mixtures with fine ingredients, while the content was much more uniform for coarse mixtures. It is believed that the mean particle size of the powder bed is the predominant factor in influencing the formation mechanism, drop penetration time, and granule properties, while the content uniformity is affected by both the particle sizes and the mixture hydrophobicity. / Dissertation/Thesis / Doctoral Dissertation Materials Science and Engineering 2020

Bakgrund: Akut koronart syndrom (AKS) är samlingsbegrepp för instabil angina, icke SThöjningsinfarkt (NSTEMI) och ST-höjningsinfarkt. AKS är en vanlig folksjukdom hos äldre och ungefär hälften av alla över 65 år har kranskärlssjukdom. Kranskärlssjukdom förorsakar cirka 30% av alla dödsfall och är den ledande dödsorsaken globalt. Huvudorsaken till AKS är ateromatös plack som rupturerar och resulterar en ocklusion av kärlen. Perkutan koronarintervention (PCI) utförs som en terapeutisk procedur för att öppna kranskärlen. Efter PCI med stent behövs dubbel trombocythämning under en begränsad tid (1 månad till 1 år) för att motverka reocklusion, därefter behandlas patienter enbart med acetylsalicylsyra (ASA). ASA är det klassiska trombocythämmande läkemedlet och utnyttjas i stort sätt inom hjärt-och kärlsjukdomar. Syfte: Att undersöka nytta-risk balansen med långtidsbehandling av ASA efter AKS jämfört med avbrytande av behandling efter ett år och om tillägg av PPI kan minska blödningsrisken som ASA medför. Metod: En systematisk litteratursökning gjordes i databaserna Pubmed och CINAHL år 2019 respektive 2020. Relevanta studietyper var metaanalyser, kohort, fallkontrollstudier och observationsstudier. Studiernas relevans och kvalitet granskades med hjälp av SBU:s granskningsmallar. Resultat: Nio studier inkluderades, där studieperioden var mellan 6-48 månader. Kvaliteten på dem inkluderade studierna bedömdes vara medelhög. Det framkom att ASA minskar successivt risken för reinfarkt och kardiovaskulär död med en RR på 0,80 i sekundärprevention. Blödningsrisken som ASA medför är högre hos äldre patienter men genom tillägg av protonpumpshämmare kan detta motverkas. Det framkom även att avbrott med ASA behandling ökar risken för reinfarkt och kardiovaskulär mortalitet med >30%. Slutsats: En livslång ASA behandling är viktigt för äldre patienter som upplevt AKS och avbrott av behandlingen ökar risken för reinfarkt och kardiovaskulär mortalitet. Detta påstående framkom 2 av dem inluderade artiklarna med hög respektiv medelhög kvalite. Ett avbrott av ASA behandlingen bör inte därför vara aktuellt för äldre. ASA:s effekt är viktigt och önskvärd efter AKS hos äldre, den sammanlagda nytta-riskbalansen är positiv och det vetenskapliga underlaget för detta påstående är måttligt starkt. Blödningsrisken kan minskas genom att kombinera PPI med ASA, dock behövs fler studier i större population för att stödja detta påstående.

Transportörer av SLC38 familjen finns i kroppens alla celltyper, men de uttrycks särskilt i celler som växer aktivt eller i celler som utför betydande aminosyrametabolism såsom levern, njurarna och hjärnan. SLC38 familjen delas in i, beroende på transportegenskaper, System A och System N. De  kallas även natriumkopplad neutrala aminosyratranportörer (sodium coupled amino acid transporter), vilket förkortas SNATs. Familjen SLC38 består av 11medlemmar vilka kodas av generna SLC38A1-SLC38A11. SLC38A10 (SNAT 10) är en aminosyratransportör med preferens för l-alanin, l-glutamin, l-glutamat, d-aspartat och l-serin. SLC38A10  uttrycks i både hämmande och  stimulerande nervceller samt uttrycks intracellulärt, till skillnad från många  andra medlemmar av SLC38 familjen. Man har visat att SNAT10 till skillnad från alla andra aminosyratransportörer uttrycks i endoplasmatiskt retikulum (ER) och Golgiapparaten och därifrån utövar en betydande stimulerande effekt på global proteinsyntes. SLC38A10 kan förmedla både upptag och utflöde av aminosyror, bland annat glutamin. SLC38A10 visade sig ha 20-25 % aminosyraidentitet i de transmembrana regionerna med flera medlemmar i SLC38 familjen och förutsägas ha 11 transmembrana helixar. SNAT10 är rikligt uttryckt i mushjärnan i många hjärnregioner. Den här studien har undersökt SLC38A10’s roll i att reglera metabolismen i nervceller. Detta har gjorts genom att undersöka vad som händer med andra proteiner och transskript i cellen när SLC38A10 slås ut. Detta hjälper till att placera SLC38A10 i signalvägar ochgenom att idntifiera vilka signalvägar som påverkas. Studien använde bioinformatiska metoder och sökte  i olika databaser såsom Gene Gards, David, och Reactome för att hitta information om de andra proteiner och transskript vilka ändrades när SLC38A10 slogs ut (KO). Resultaten är baserade på en lista av 47 gener som signifikant hade ändrat uttrycksnivåer som svar på SLC38A10 KO. 14 gener på listan var uppreglerande och 33 var nedreglerande. Studien utgick från den genlistan, identifierade vilka funktioner de har och vilka signalvägar de ingår i. Resultatet blev att tre signalvägar med stor representation av transkript identifierades och dessa var, Proteinöversättning, Aminosyrametabolism och mTOR signalering. Resultaten indikerar en betydande minskning av proteinsyntes och lipidsyntes i celler där SLC38A10 knockades ut, vilket antyder en roll för SNAT10 i protein- och lipidmetabolism

The goal of non-viral gene delivery is to treat illnesses stemming from gene deficiencies or overexpression without the use of viruses, which can cause severe immunogenic response. Many barriers face the delivery of DNA both in vivo and in vitro and must be overcome by the development of a complex multi-component carrier designed to address each challenge. While it is intuitive to develop a carrier in vitro, the requirements for in vivo gene delivery differ greatly, and often a non-viral carrier optimized in vitro will fail in the bloodstream in vivo due to high surface charge, which encourages blood protein binding, or dissociation of the polyplex leaving the DNA vulnerable to nucleases. It is evident that development of a non-viral gene delivery vector for use in vivo requires an easily amended platform to develop the carrier and a reproducible, calibrated assay to determine the expression of polyplexed DNA in vivo. Polyacridine peptides conjugated to polyethylene glycol (PEG) are a unique and characterizable set of carrier molecules that can be modified by peptide synthesis and various PEGylation strategies. Through the use of bioluminescence imaging and hydrodynamic stimulation (HS), a physical method that provides high levels of expression with small doses of DNA, it is possible to determine the state of polyplexed DNA in the bloodstream after various periods of circulation. The goal of this thesis was to overcome the first barrier of a systemically administered gene delivery system by developing a carrier molecule that reversibly binds to DNA and stabilizes it against metabolism in the bloodstream while avoiding undesirable biodistribution properties. The PEGylated polyacridine peptides presented herein were modified in response to each polyplex's in vivo performance based on pharmacokinetics, biodistribution, and gene expression by HS in mice after intravenous dosing. Modifications to the DNA-binding motif of the peptide were addressed initially along with various formulation strategies. Because PEG is installed to stealth polyplex surface properties, the effect of PEG attributes was also examined through optimization of PEG conjugation, size, and position. The results demonstrate the development of long circulating polyplexes that completely stabilize 1 µg of DNA in the bloodstream for five hours. This result provides a necessary prerequisite to allowing targeted accumulation of a polyplex at the site of action, which is the next step toward a fully-effective, systemically-administered non-viral gene delivery system.

No description available.

No description available.

No description available.

No description available.

No description available.

Malignt melanom är den tredje vanligaste cancersjukdomen i Sverige och drabbar både kvinnor och män. Det kännetecknas av en växande mörk fläck större än 5 mm som oftast uppstår i befintliga nevi, dock kan det även börja som ny förändring i huden. Malignt melanom bör misstänkas om gamla nevi ändrar storlek, form, växer snabbt, kliar och blöder. Den vanligaste formen är ytligt spridande malignt melanom som botas med kirurgi. Om tumören inte opereras bort, kan den med tiden sträcka sig ner i huden och ge metastaser. Behandlingen av melanom som spridit sig beror på i vilket stadie (I-IV) tumören befinner sig, där stadie IV är det allvarligaste. Prognosen vid malignt melanom har länge varit dålig men nu finns det immunterapi som ger bättre totalöverlevnad (OS) och en längre progressionsfri överlevnad (PFS). CTLA-4-hämmare, ipilimumab och PD-1-hämmare, nivolumab alternativt pembrolizumab är T-cellsaktivernade antikroppar som används vid melanombehandling. Syftet med detta arbete var att undersöka vilken behandling som ger bättre klinisk nytta med avseende på bättre OS och längre PFS hos patienter med malignt melanom, om behandling med ipilimumab som monoterapi eller i kombination med nivolumab eller pembrolizumab är att föredra? Detta är en litteraturstudie där fem artiklar om effekten av ipilimumab som monoterapi samt i kombination med nivolumab eller pembrolizumab ensamt analyseras. Alla fem studier hämtades från Pubmed. Patienter som fick kombinationsbehandlig av ipilimumab + novilimumab fick en bättre OS och en längre PFS jämfört med patienter som fick ipilimumab som monoterapi. Efter en medianuppföljningstid på 3 år var median PFS 2,9 månader (95% konfidensintervall (CI), 2,8 – 3,2) för ipilimumabgruppen jämfört med 11,5 månader (95% CI, 8,7 – 19,3, p <0,001) i ipilimumab+nivolumabgruppen. Det var 34% patienter som överlevde efter tre år med ipilimumab ensamt jämfört med 58% med kombinationsbehandling. Kombinationsbehandling gav bättre effekt på OS och PFS men på bekostnad av flera toxiska, behandlingsrelaterade biverkningar. Det behövs mer forskning kring dessa läkemedel för att hitta biomarkörer och för att minska biverkningarna.