A Reação de Redução de Oxigênio (RRO) foi estudada em eletrocatalisadores constituídos por platina e paládio suportados em carbono em eletrólito de H2SO4. A caracterização estrutural foi realizada por DRX (difratometria de raios X) e a composição dos catalisadores foi determinada por EDX (espectroscopia de energia dispersiva de raios X). As propriedades eletrônicas foram investigadas por XAS (X-ray absorption spectroscopy) in situ, na região de XANES (X-ray absorption near edge structure). As atividades dos catalisadores foram comparadas por curvas de Tafel corrigidas por transporte de massa. Os materiais formados por Pt-Pd suportados em carbono mostraram maior atividade específica para a RRO quando comparados com os catalisadores constituídos somente por platina suportada em carbono. A maior atividade foi relacionada a uma menor força de adsorção de espécies oxigenadas nesses catalisadores. / Oxygen reduction reaction (ORR) on platinum-palladium electrocatalysts supported on carbon was studied in H2SO4 electrolyte. The structure of the catalysts was characterized by XRD (X-ray diffractometry) and the composition was determined by EDX (Energy dispersive X-ray spectroscopy). The electronic properties were investigated by in situ XAS (X-ray absorption spectroscopy) in the XANES (X-ray absorption near edge structure) region. Mass-transport corrected Tafel plots were used to compare the electrocatalytic activity of the materials. The Pt-Pd catalysts have shown higher specific electrocatalytic activity than Pt only catalysts. The higher activity of Pt-Pd catalysts was attributed to a lower adsorption energy of oxygenated species in these catalysts.

Este trabalho foi dividido em duas seções. Na primeira parte foi avaliado o desempenho de uma célula a combustível de eletrólito polimérico com ânodos de Pt/C e/ou Pt3Nb/C alimentada com hidrogênio contaminado com CO e oxigênio no cátodo. O material Pt3Nb/C 20% metal/C foi sintetizado por impregnação dos metais em carbono. Difratogramas de raios X mostraram evidências da formação de uma estrutura Pt3Nb-NbxOy, com os dados de microscopia eletrônica indicando que mesmo após tratamento térmico a 1000 °C é possível ter uma boa distribuição do tamanho das nanopartículas. Resultados de absorção de raios X mostraram que a um preenchimento dos níveis eletrônicos na banda 5d da Pt devido principalmente a distribuição maior do tamanho das nanopartículas do material Pt3Nb/C e a presença do Nb na estrutura, e que esse efeito tem um influência marcante nas respostas eletroquímicas observadas para a reação de eletroxidação de CO. Os dados da célula a combustível em conjunto com os dados extraídos com auxílio de um espectrômetro de massas mostraram definitivamente que o material Pt3Nb/C apresenta um desempenho muito superior a Pt/C em termos de tolerância ao CO presente no H2 usado como combustível. Na segunda parte do trabalho foram sintetizados usando-se o método de redução de íons em solução com ácido fórmico, dois materiais com nanopartículas de Pt suportadas em Nb2O5/C. Os materiais sintetizados foram avaliados em relação ao desempenho e estabilidade no cátodo de uma célula a combustível de eletrólito polimérico, com ânodos de Pt/C e cátodos com Pt/C e/ou Pt-Nb2O5-C, e alimentada com hidrogênio e oxigênio. De acordo com os dados de Absorção de Raios X, devido a presença do óxido ocorre a retirada de densidade eletrônica da banda 5d da Pt levando a um pequeno aumento da absorção verificado para os materiais sintetizados em relação ao material comercial. As imagens de Microscopia Eletrônica de Transmissão, mostram que o desempenho da célula diminui com o tempo de uso, principalmente devido a aglomeração das nanopartículas e corrosão do suporte de carbono. Em termos de estabilidade, a menor perda de área ativa verificada nos materiais suportados em Nb2O5/C aparentemente é o fator responsável pelo melhor desempenho desses materiais no cátodo em relação a reação de redução de oxigênio principalmente em longos períodos de operação da célula. / This work was divided into two parts. In the first part, the performance of a fuel cell with Nafion 115 as the polymer electrolyte was evaluated. The anodes were composed of Pt/C and/or Pt3Nb/C, which were fed with H2 containning 100 ppm of CO, while the cathode (Pt/C) was fed with O2. For the Pt3Nb/C (20 % metal/C) synthesis, the metals were impregnated on carbon, followed by heat treatment in a reducing atmosphere. X-Ray Diffraction results showed evidence of a Pt3Nb-NbxOy structure. The Transmission Electron Microscopy data indicated that even after heat-treating the material at 1000°C, it is possible to obtain a good nanoparticle size distribution. X-Ray Absorption results for Pt3Nb/C showed that electronic levels in the Pt 5d band are filled, mainly because of the better size distribution of the nanoparticles in this material, and because of the Nb presence in the structure. The later has a significant influence on the electrochemical responses observed for the CO electrooxidation reaction. The data obtained from the fuel cell coupled to a mass spectrometer definitely showed that Pt3Nb/C is much more Co-tolerant than Pt/C. In the second part, two materials composed of Pt supported on Nb2O5/C were synthesized by reducing ions with formic acid. The performance and stability of these materials as cathodes of a fuel cell were evaluated. In this case, the fuel cell with Nafion 115 as the polymer electrolyte was fed with H2/O2. Its anode was composed of Pt/C, and cathodes of Pt/C and/or Pt-Nb2O5-C. The X-Ray Absorption data reveled a decrease in the electronic density of the Pt 5d band, due to the presence of oxide, leading to a small increase of the absorption observed for the synthesized materials when compared to the commercial Pt/C. Transmission Electron Microscopy images showed nanoparticles agglomeration and corrosion of the carbon support in the cathode, decreasing the performance of the fuel cell over time. In terms of the stability, the better performance of the materials supported on Nb2O5/C in relation to the oxygen reduction reaction, over long periods of the fuel cell operation, is due to a small loss of the active areas of these materials.

Orientador: Hebe de las Mercedes Villullas / Banca: Elisabete Inácio Santiago / Banca: Margarida Juri Saeki / Resumo: Nesse trabalho foi realizado um estudo da atividade de catalisadores de PdRu suportados em carbono para a reação de oxidação de metanol em meio alcalino, fazendo-se uma comparação com materiais similares baseados em Pt (PtRu/C). Os catalisadores foram sintetizados pelo método do poliol modificado, com composições nominais Pd:Ru e Pt:Ru de 1:1. Os estudos foram realizados de modo comparativo utilizando os materiais como preparados e tratados termicamente em 200 ºC e 400 ºC em atmosfera de argônio. Os estudos por difratometria de raios X mostraram incorporação de Ru na rede do Pd que, pela sua vez, aumentou com o tratamento térmico. Diferentemente, a incorporação de Ru na rede da Pt foi observada somente após tratamento a 400 ºC. As microscopias eletrônicas de transmissão mostraram tamanho médio de partículas próximo dos 3 nm para os materiais a base de Pd e 2 nm para os materiais a base de Pt. As medidas de espectroscopia de absorção de raios X (XAS) mostraram que para todos os materiais a adição de Ru aumenta a vacância da banda 4d do Pd ou 5d da Pt. A oxidação de metanol nos catalisadores de PdRu mostrou uma relação com a vacância da banda 4d do Pd, onde o material com a banda mais vazia foi o que mostrou a maior densidade de corrente. Os espectros na região do infravermelho mostraram que tanto para os materiais de Pd quanto para os de Pt os produtos majoritários são formiato, carbonato e dióxido de carbono, em proporção que varia com o potencial. Os dados indicam que os desempenhos dependem principalmente das propriedades eletrônicas, que pela sua vez determinariam a frequência de "turnover". Os catalisadores de Pt mostraram comportamentos similares, com correntes de oxidação um pouco maiores. As diferenças de desempenho, no entanto, não são muito marcantes e permitiriam substituir Pt por Pd. / Abstract: In this work, we present a study of the activity of carbon-supported PdRu catalysts for the methanol oxidation reaction in alkaline medium, as well as the comparison with similar materials based on Pt (PtRu/C). The catalysts were synthesized by a modified poliol method with nominal atomic composition Pd:Ru and Pt: Ru of 1:1. The studies were carried out in a comparative fashion for the as-prepared materials and those thermally treated at 200 ° C and 400 ° C in an argon atmosphere. X-ray diffraction (XDR) showed incorporation of Ru into the Pd lattice, which increased with heat treatment. In contrast, Ru incorporation in Pt network was observed only after treatment at 400 °C. Transmission electronic microscopy showed average particle sizes near 3 nm for Pd and near 2 nm for Pt-based materials. Measurements of X-ray absorption spectroscopy (XAS) showed that for all materials the addition of Ru increases the vacancy of the Pd 4d band or Pt 5d band. Methanol oxidation on PdRu catalysts showed a relation with the Pd 4d band vacancy, at the time that the material with the highest vacancy was the one that showed the largest current density. The infrared spectra showed that, for both Pd and Pt materials, formate and CO32- / CO2 are the main products, while their relative amounts change with applied potential. Data indicate that methanol oxidation activity depends mainly on the electronic properties, which determine the turnover frequency. Pt catalysts showed similar behavior, with slightly higher current densities. The differences in performances, however, are not very large and, thus, substitution of Pt by Pd would be feasible. / Mestre

A possível aplicação de etanol como combustível em células a combustível de oxidação direta de álcoois continua motivando pesquisas voltadas à compreensão do mecanismo da eletro-oxidação de etanol. Notoriamente, a eletro-oxidação de etanol sobre platina ocorre por diferentes caminhos paralelos de reação que conduzem à formação de acetaldeído, ácido acético e CO2. No entanto, o mecanismo desta reação permanece incerto. Estudos prévios baseados em técnicas espectroscópicas lineares contribuíram significativamente para a elucidação da reação de eletro-oxidação de etanol sobre platina. Contudo, a desvantagem de usar este tipo de sonda espectroscópica é que não se podem discriminar os traços de espécies adsorvidas na superfície das contribuições de espécies em solução. Visto que a geração de fótons de soma de freqüências (SFG) é um processo não-linear de segunda-ordem que ocorre na interface entre dois meios centrossimétricos, onde a simetria de inversão é quebrada, a espectroscopia SFG pode ser usada como uma ferramenta poderosa para obter espectros vibracionais das espécies adsorvidas sem a contribuição do seio da solução. Neste trabalho, a interface etanol-platina em meio ácido é investigada por espectroscopia SFG infravermelho-visível. Nosso principal objetivo é documentar os intermediários adsorvidos presentes durante a eletro-oxidação do etanol. Novas evidências de intermediários adsorvidos da oxidação de etanol sobre platina, nunca antes observadas com espectroscopia de infravermelho convencional, são relatadas. Nossos resultados mostram que um derivado de etanol secundário, sugerido previamente, mas nunca antes documentado, e espécies acetato mono e bidentado, n2-acetaldeído, acetil e um derivado de ácido acético molecular são intermediários ativos da oxidação de etanol em meio ácido. Adicionalmente, nós relatamos novas evidências acerca da presença de um intermediário etóxi. Os resultados apresentados aqui também confirmam a presença de intermediários adsorvidos observados previamente: COad e um derivado de álcool terciário. Além disso, nós exploramos os efeitos do arranjo atômico superficial do eletrodo de trabalho, da concentração do álcool e do potencial aplicado ao eletrodo de trabalho no mecanismo da eletro-oxidação de etanol sobre platina. Estes efeitos são analisados com base nos espectros vibracionais dos intermediários adsorvidos na interface. Comparações com a adsorção de outros reagentes simples (metanol, acetaldeído e ácido acético) em meio ácido indicam que mesmo em baixos potenciais a superfície de platina é altamente reativa, produzindo intermediários semelhantes para todos os reagentes. / The possible application of ethanol as a fuel for direct alcohol fuel cells continues to motivate research on the mechanisms of electro-oxidation of ethanol. Although it is well-known that ethanol oxidation on platinum electrodes follows parallel reaction pathways leading to acetaldehyde, acetic acid and CO2, the mechanism of this reaction remains unclear. Previous studies based on linear spectroscopic techniques have contributed significantly to the understanding of ethanol oxidation on platinum. However, using this kind of spectroscopic probe, it is impossible to completely discriminate features from adsorbates and contributions from bulk species. Since Sum Frequency Generation (SFG) is a second order non-linear optical process that occurs at the interface between two centrosymmetric media where the inversion symmetry is broken, SFG spectroscopy can be used as a powerful tool to obtain vibrational spectra of adsorbed species without contribution from the bulk. In this work, the ethanolplatinum interface in acidic medium is investigated using infrared-visible SFG spectroscopy in order to document the intermediates present during the electro-oxidation of ethanol. New evidences of adsorbed intermediates of ethanol oxidation on platinum, never before observed with conventional IR spectroscopy, are reported. Our results show that a secondary ethanol derivative, previously suggested, but never before unambiguously documented, and mono and bidentate acetate, n2-acetaldehyde, acetyl and a molecular acetic acid derivative are active intermediates of ethanol oxidation in acidic medium. In addition, we report new evidences for the presence of an ethoxy intermediate. The results obtained here also confirm the presence of previously observed ethanol oxidation intermediates: COad and a tertiary ethanol derivative. Moreover, we explored the effects of the atomic surface structure of the electrode, alcohol concentration and electrode potential on the mechanism of the adsorption and electro-oxidation of ethanol on platinum. These effects are analyzed through the vibrational spectra of interfacial adsorbed intermediates. Comparison with the adsorption of other simple reactants (methanol, acetaldehyde and acetic acid) in acid medium indicate that even at low potential the platinum surface is highly reactive, producing similar intermediates for all reactants.

Proefschrift Universiteit van Amsterdam. / Met samenvattingen in het Frans, Nederlands en Spaans.

O presente trabalho apresenta um estudo sistemático para a obtenção de um filme polimérico a partir da eletrooxidação do furfural (2-furanoaldeído). O filme foi crescido sobre a superfície do eletrodo de platina (Pt) e sobre carbono vítreo reticulado (CVR). Três técnicas eletroquímicas foram usadas: cronopotenciometria com correntes de 10 mA, voltametria cíclica por ciclagens sucessivas no intervalo de potencial de 2,0 V à 2,70 V (Ag/AgCl) e a cronoamperometria, no potencial de 2,65 V (Ag/AgCl). Diferentes eletrólitos foram testados em solução aquosa sobre Pt. O sal biftalato de potássio foi o eletrólito suporte mais adequado para formação do filme sobre ambos eletrodos, Pt e CVR. Os resultados obtidos confirmam a formação de um filme branco sobre a superfície dos eletrodos, entretanto, com alguma solubilização no próprio meio. Esta solubilidade do filme em meio aquoso permitiu atribuir-lhe características de polieletrólito. Evidências desta característica se confirmam pelas propriedades físico-químicas das soluções do filme testadas resultando no aumento da acidez e no aumento da condutividade do meio, quando se comparam as soluções de biftalato ácido de potássio com as do filme polimérico Os resultados revelam a formação de um filme poroso e espesso sobre a superfície dos eletrodos, com características que dependem do método eletroquímico empregado, bem como do tempo de polarização. A visualização do filme foi registrada por fotografias digitais e caracterizada por microscopia eletrônica de varredura. O crescimento do filme pelo método cronopotenciométrico forneceu os melhores resultados em termos de aderência e volume. Uma observação importante refere-se ao caráter condutor do filme formado, uma vez que medidas eletroquímicas dos eletrodos modificados não acusaram um decaimento significativo das correntes. Além das medidas eletroquímicas, a condutividade do polímero, determinada pelo método das quatro pontas, resultou num valor de 100 µS cm-1 para o obtido potenciostaticamente e de 150 µS cm-1 para o obtido galvanostaticamente. A caracterização do filme envolveu as medidas térmicas de calorimetria diferencial de varredura (DSC) e a análise termogravimétrica (TGA). As medidas espectroscópicas como o ultravioleta, infravermelho, Raman, ressonância magnética nuclear de H1 e de C13 diretamente com o filme formado ou através de suas soluções em solventes adequados, confirmaram a participação de ambos os anéis ftálico e furânico na estrutura do filme.

PEREIRA, Anamaria Falcão. Papel do oxalato na neuropatia sensitiva periférica induzida por oxaliplatina em camungondos: comparação entre a oxaliplatina e seu análogo livre de oxalato. 2015. 132 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) – Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2015. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2015-12-01T11:55:07Z No. of bitstreams: 1 2015_dis_afpereira.pdf: 7609663 bytes, checksum: f3e33f5179642dd8d68a256fc098954f (MD5) / Approved for entry into archive by denise santos(denise.santos@ufc.br) on 2015-12-01T12:20:17Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2015_dis_afpereira.pdf: 7609663 bytes, checksum: f3e33f5179642dd8d68a256fc098954f (MD5) / Made available in DSpace on 2015-12-01T12:20:17Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2015_dis_afpereira.pdf: 7609663 bytes, checksum: f3e33f5179642dd8d68a256fc098954f (MD5) Previous issue date: 2015 / Oxaliplatin (OXL) is a third generation platinum compound with potent cytotoxic activity against several types of cancers, having a side effect is difficult to treat, a severe peripheral neuropathy. Studies suggest that oxalate, OXL metabolite, is involved in the development of peripheral sensory neuropathy (PSN); so that was published the synthesis of an OXL analogue (LLC-1402), oxalate free, which has antitumor properties (LIU et al., 2013). The objective of this research is to study the role of oxalate in OXL induced neuropathy in mice, comparing OXL with LLC-1402. The PSN was induced by two injections (iv.) OXL (2 mg/ kg) per week, in male Swiss mice, for 4 ½ weeks, totaling 9 injections. LLC-1402 (7, 14 and 28 mg / kg) was administered (iv.) following the same scheme. Nociceptive tests were performed (electronic von Frey and tail immersion test) weekly. After, it was chosen dose of 14 mg / kg of the LLC-1402 to perform another experiment, in which was added oxalate injection (1.7 mg/kg). In the 28th day, it was made blood collection for total leukocyte count and biochemical measurement. In the 28th and 56th days, spinal cord and DRG were removed for immunofluorescence for ATF-3, c-FOS, iNOS and NeuN. The results showed that both OXL and LLC-1402 were able to decrease the paw withdrawal threshold and tail withdrawal time significantly (p<0.05) compared to the control group. The injection of LLC-1402 together with oxalate and only oxalate was also able to reduce the paw withdrawal threshold and the tail withdrawal time. Moreover, all groups treated with OXL, LLC-1402 and oxalate showed a significant reduction in the total leukocyte count. The biochemical measurement (glutamic oxaloacetic transaminase, glutamic pyruvic transaminase, urea, creatinine) showed no statistical difference between the groups. The results also showed increased c-Fos immunoexpression in GRD in groups treated with OXL, LLC-1402 and LLC-1402 together with oxalate in the 28 and 56 days, and only oxalate the 28th day. This increase was observed in the dorsal horn of the spinal cord at 28th day in all the treated groups. It was not observed this increase in the dorsal horn of the spinal cord in the 56th day. It was observed an increase in immunoexpression of ATF3 in DRG and spinal cord of dorsal horn in all treated groups in the 28th and 56th days. iNOS immunofluorescence showed no significant difference between groups in the DRG nor spinal cord, already in the 28th day, there was an increase in immunoexpression of iNOS in GRD. Thus, the results showed that the oxalate may be partially involved in PSN induced OXL. / Oxaliplatina (OXL) é um composto de platina de terceira geração com potente atividade citotóxica contra vários tipos de câncer, possuindo um efeito colateral de difícil tratamento, uma severa neuropatia periférica. Estudos sugerem que o oxalato, metabólito da OXL, está envolvido no desenvolvimento dessa neuropatia sensitiva periférica (NSP); de modo que foi publicada a síntese de um análogo (LLC-1402) da OXL, livre de oxalato, tendo propriedades antitumorais (LIU et al., 2013). O objetivo do trabalho é estudar o papel do oxalato na neuropatia induzida por OXL em camundongos, comparando a OXL com LLC-1402. A NSP foi induzida por 2 injeções (iv.) por semana de OXL (2 mg/kg), em camundongos machos Swiss, durante 4 ½ semanas, totalizando 9 injeções. LLC-1402 (7, 14 e 28 mg/kg) foi administrado (iv.) seguindo o mesmo esquema. Foram realizados testes nociceptivos (Von Frey eletrônico e TIC), semanalmente. Depois, foi escolhida a dose de 14 mg/kg do LLC-1402 para fazer um outro experimento, no qual foi acrescentada a injeção ip. de oxalato (1,7 mg/kg). No 28º dia, foi feita coleta de sangue para contagem total de leucócitos e dosagens bioquímicas. Nos 28° e 56º dias, foi feita a coleta de medula espinhal e GRD para imunofluorescência para ATF-3, c-FOS, iNOS e NeuN. Os resultados mostraram que a OXL e o LLC-1402 foram capazes de diminuir o limiar de retirada da pata e o tempo de retirada da cauda significativamente (p<0,05), comparado ao grupo controle. A injeção de LLC-1402 junto com oxalato e somente oxalato também foi capaz de reduzir o limiar de retirada da pata e o tempo de retirada da cauda. Os grupos tratados com OXL, LLC-1402 e oxalato mostraram uma redução significativa da contagem total de leucócitos. Para as dosagens bioquímicas (TGO, TGP, ureia, creatinina), não houve diferença estatística entre os grupos. Houve um aumento da imunoexpressão de c-Fos no GRD nos grupos tratados com OXL, LLC-1402 e LLC-1402 junto com oxalato nos 28° e 56° dias, e somente oxalato no 28° dia. Foi observado esse aumento no corno dorsal da medula espinhal no 28° dia em todos os grupos tratados. Foi observado um aumento da imunoexpressão de ATF-3, no GRD e corno dorsal da medula espinhal, em todos os grupos tratados, nos 28° e 56° dias. Não houve diferença significativa entre os grupos no GRD nem medula espinhal na imunoexpressão de iNOS no 56° dia; já, no 28° dia, houve um aumento da imunoexpressão de iNOS no GRD. Os resultados mostraram que o oxalato pode estar envolvido parcialmente na NSP induzida por OXL.

PONTES, Renata Bessa. Envolvimento da endotelina-1, de receptores (TRPV1 E NMDA) e da substância p na neuropatia sensitiva periférica induzida pelo agente antineoplásico oxaliplatina. 2015. 138 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) – Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2015. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2015-12-01T12:05:39Z No. of bitstreams: 1 2015_dis_rbpontes.pdf: 1953785 bytes, checksum: 7c89921708b538e38f85458d5b33f44e (MD5) / Approved for entry into archive by denise santos(denise.santos@ufc.br) on 2015-12-01T12:21:04Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2015_dis_rbpontes.pdf: 1953785 bytes, checksum: 7c89921708b538e38f85458d5b33f44e (MD5) / Made available in DSpace on 2015-12-01T12:21:04Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2015_dis_rbpontes.pdf: 1953785 bytes, checksum: 7c89921708b538e38f85458d5b33f44e (MD5) Previous issue date: 2015 / Introduction: The cumulative neurotoxicity is a toxicity that can result from oxaliplatin-based therapy (OXL), which is the 3rd generation platinum agent with broad spectrum of antitumor activity, including colorectal, ovarian and lung cancer. Neurotoxicity associated with OXL generates a dose-limiting toxicity, chronic, peripheral sensory neuropathy (NSP). Objective: To investigate the involvement of endothelin-1, TRPV1 receptors and NMDA and substance P involved in the pathogenesis of peripheral sensory neuropathy induced by oxaliplatin antineoplastic agent. Methods: Male Swiss mice (20g) were pre-treated with antagonists of endothelin-1 receptors (Bosentan 100mg / kg orally; BQ-123 and BQ-788 30μl, intraplantar) and TRPV1 receptor antagonists (capsazepine, 5mg / kg , IP), antagonist of NK-1 receptor for substance P (apreptanto, 1 mg / kg, IP), and a NMDA receptor antagonist (MK-801, 0.5mg / kg, IP) 30 minutes before administration of OXL (1mg / kg, IV) for 4.5 weeks. Parallel nociceptive tests performed to assess the development of peripheral sensory neuropathy. The hyperalgesia assessed by the tail immersion test (ICT) in cold water (10° C) or warm (43° C) and test Von Frey (HPM). Then it was performed spinal segment, and the dorsal root ganglion immunofluorescence and RT-PCR the Ethics Committee approved the study for Animal Research UFC (Protocol 75/12). Results: The results observed when using the antagonists, as a pretreatment to the use of OXL there was attenuation of the induced hyperalgesia (NSP) OXL. Upon administration of selective antagonists of endothelin in the right paw was significant reduction in paw hyperalgesia in the right (treated) compared to the left paw (control). By analyzing the gene expression of cFos, NK-1 and endothelin B receptor, it was observed that there was significant reduction of expression of the markers in pre-treated bosentan group versus OXL group that showed increased expression for these markers. Conclusion: It was concluded in this study that there is evidence of the role of endothelin-1 receptors (TRPV1 and NMDA) and substance SP in the pathogenesis of NSP induced antineoplastic agent OXL. / Introdução: A neurotoxicidade cumulativa é uma toxicidade que pode advir da terapia à base de oxaliplatina (OXL), que é a 3ª geração de agentes platinos com amplo espectro de atividade antitumoral, incluindo câncer colorretal, ovariano e pulmonar. A neurotoxicidade associada à OXL gera uma toxicidade dose-limitante, crônica, a neuropatia sensitiva periférica (NSP). Objetivo: Investigar o envolvimento da endotelina-1, de receptores TRPV1 e NMDA e da substância P envolvidos na patogênese da neuropatia sensitiva periférica induzida pelo agente antineoplásico oxaliplatina. Materiais e métodos: O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa Animal da UFC (protocolo nº 75/12). Camundongos Swiss machos (20g) foram pré-tratados com antagonistas de receptores de endotelina-1 (Bosentana 100mg/kg, VO; BQ-123 e BQ-788 30µl, intraplantar) e antagonistas do receptor TRPV1 (capsazepina, 5mg/kg, IP), antagonista do receptor NK-1 da Substancia P (apreptanto, 1mg/kg, IP) e antagonista de receptores NMDA (MK-801, 0,5mg/kg, IP) 30 minutos antes da administração de OXL (1mg/kg, IV) por 4 semanas e meia. Paralelamente foram realizados testes nociceptivos para avaliar o desenvolvimento da neuropatia sensitiva periférica. A hipernocicepção foi avaliada pelo teste de imersão da cauda (TIC) em água fria (10ºC) ou aquecida (43ºC) e pelo teste Von Frey (HPM). Em seguida, foi realizado imunofluorescência do segmento medular e gânglio da raiz dorsal e RT-PCR. Resultados: Como resultados observou-se que com o pré-tratamento ao uso de OXL que houve atenuação da hiperalgesia da NSP induzida por OXL. Ao realizar a administração de antagonistas seletivos de endotelina-1 intraplantar na pata direita observou-se redução significativa na hiperalgesia na pata direita (tratada) em comparação à pata esquerda (controle). Ao analisar a expressão gênica para cFos, NK-1 e o receptor de endotelina B, observou-se que houve redução significativa da expressão dos marcadores no grupo pré-tratado com Bosentana ao comparar com o grupo OXL, que demonstrou a expressão aumentada para esses marcadores. Conclusão: Conclui-se no presente estudo que há evidências do papel da endotelina-1, de receptores (TRPV1 e NMDA) e da substância P na patogênese da NSP induzida pelo agente antineoplásico OXL

PEREIRA, L. M. S. Neuropatia sensitiva periférica induzida por oxaliplatina em camundongos: influência do Diabetes Mellitus e o efeito protetor da metformina. 2017. 141 f. Tese (Doutorado em Farmacologia) - Faculdade de Farmácia, Odontologia e Enfermagem, Fortaleza, 2017. / Submitted by Erika Fernandes (erikaleitefernandes@gmail.com) on 2017-02-02T15:31:47Z No. of bitstreams: 1 2017_tese_lmspereira.pdf: 3082215 bytes, checksum: 43d36dfd736f933c7b7118d03f6d6def (MD5) / Approved for entry into archive by Erika Fernandes (erikaleitefernandes@gmail.com) on 2017-02-02T15:31:55Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2017_tese_lmspereira.pdf: 3082215 bytes, checksum: 43d36dfd736f933c7b7118d03f6d6def (MD5) / Made available in DSpace on 2017-02-02T15:31:55Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2017_tese_lmspereira.pdf: 3082215 bytes, checksum: 43d36dfd736f933c7b7118d03f6d6def (MD5) Previous issue date: 2017-01-18 / Retrospective clinical studies have shown no significant statistical difference between diabetic and non-diabetic patients to present peripheral sensory neuropathy (PSN) using cumulative doses of oxaliplatin (OXL). These studies, however, present limitations on the reduced number of patients investigated and the difficulty to obtain a control group compatible with the treated group and exclusion of patients with initial degrees of neuropathy. Metformin (MTF) is an oral antihyperglycemic drug widely used in the treatment of type 2 diabetes mellitus. Studies have also shown important role of MTF in the fight against cancer and neuropathy caused by chemotherapy. In the present study, we aimed to study whether a pre-existing condition of diabetes mellitus (DM) could influence the onset and / or course of OXL-induced PSN and the protective effect of MTF on OXL-induced PSN. DM and PSN were each induced with alloxan (50 mg/kg, iv) single dose and OXL (4.0 mg/kg, iv) twice a week for 4.5 weeks respectively in mice that were evaluated weekly for 35 or 56 days. Nociceptive tests (Von Frey, rota-rod and tail immersion test) were performed on blood glucose and weight-for-weight measurements before and after animal treatments weekly or biweekly. After the 35- or 56-day periods the pancreas, dorsal root ganglion (DRG) and spinal cord (SC) of the animals were removed for immunofluorescence and analysis for neuronal activation protein (c-Fos) and transcription factor and activation 3 (ATF-3). The results showed that alloxan (50 mg/kg, iv) was the best dose capable of inducing DM in the animals without causing neuropathy or altering the reaction time in the animals in the rota-rod in relation to the control group. OXL (4.0 mg/kg, iv) was the best dose able to induce PSN in animals without altering the motor coordination of the animals in the spinning rod. The combination of the treatments with the best doses of alloxan and OXL induced DM with hyperglycemia and weight loss in animals significantly (p <0.05) compared to the control and OXL groups. OXL treatment induced PSN from the 28th day in the animals. In addition, the combination of alloxan and OXL treatments in addition to anticipating the PSN from the 28th day to the 21st day also amplified the establishment of the PSN in the animals compared to the OXL group. Analysis of the pancreas of the animals treated with alloxan and combined with OXL showed a decrease in the number of islets of Langerhans besides the presence of areas with intense basophilia and acinar cells with basophilic cytoplasm and disarrangement of the glandular architecture in comparison to the control group. Treatment of the animals with OXL combined with MTF (250 mg/kg, po) decreased the intensity of the PSN, and delayed tail removal time from animals from day 14 to day 28 significantly compared to OXL group. In addition, we observed increased immunoexpression of c-Fos and ATF-3 in the DRG of OXL-treated animals significantly compared to the control group. Already the treatment of the animals with MTF combined with OXL decreased the immunoexpression of c-Fos and ATF-3 in the animals DRG significantly compared to the OXL group. We also observed increased ATF-3 immunoexpression in SC of OXL-treated animals significantly compared to the control group, which was prevented by treatment of the MTF animals. There was no significant difference in c-Fos immunoexpression in SC between the treated groups and control. In the present study, the use of mice with DM associated with alloxan-induced hyperglycemia both anticipated and amplified the development of OXL-induced PSN. Additionally, we have demonstrated that the neuroprotective role of MTF probably occurs in the peripheral nervous system due to the decrease of c-Fos immunoexpression in the DRG, and there is no decrease in the immunoexpression in the SC. / Estudos clínicos retrospectivos mostraram não haver diferença estatística significativa entre pacientes diabéticos e não diabéticos em apresentar neuropatia sensitiva periférica (NSP) em uso de doses cumulativas de oxaliplatina (OXL). Estes estudos, porém apresentam limitações quanto ao número pequeno de pacientes investigados e dificuldade de se obter um grupo controle compatível com o grupo tratado e exclusão de pacientes com graus iniciais de neuropatia. A metformina (MTF) é um fármaco anti-hiperglicêmico oral bastante utilizado no tratamento do diabetes mellitus tipo 2. Estudos mostraram também importante papel da MTF no combate do câncer e neuropatia provocada por quimioterapia. No presente estudo, objetivou-se estudar se uma condição pré-existente de diabetes mellitus (DM) poderia influenciar o início e/ou curso da NSP induzida por OXL e o efeito protetor da MTF nessa condição. O DM e a NSP foram induzidas respectivamente com aloxano (50 mg/Kg, iv) em dose única e OXL (4,0 mg/Kg, iv) 2x por semana por 4,5 semanas em camundongos que foram avaliados semanalmente durante 35 ou 56 dias. Foram realizados testes nociceptivos (Von Frey, rota-rod e teste de imersão da cauda) dosagens de glicemia e avaliação ponderal antes e após os tratamentos dos animais semanalmente ou quinzenalmente. Após os períodos de 35 ou 56 dias o pâncreas, gânglio da raiz dorsal (GRD) e medula espinhal (ME) dos animais foram retirados para análise e imunofluorescência para proteína de ativação neuronal (c-Fos) e fator de transcrição e ativação 3 (ATF-3). Os resultados mostraram que aloxano (50 mg/Kg, iv) foi a melhor dose capaz de induzir DM nos animais sem causar neuropatia nem alterar o tempo de reação nos animais no rota-rod em relação ao grupo controle. A OXL (4,0 mg/Kg, iv) foi a melhor dose capaz de induzir NSP nos animais sem alterar a coordenação motora dos animais na barra giratória. A combinação dos tratamentos com as melhores doses de aloxano e OXL induziu DM com hiperglicemia e perda de peso nos animais de maneira significativa (p<0,05) em comparação ao grupo controle e OXL. Já o tratamento com OXL induziu NSP a partir do 28º dia nos animais. Adicionalmente a combinação dos tratamentos com aloxano e OXL além de antecipar a NSP do 28º dia para o 21º dia também amplificou o estabelecimento da NSP nos animais em comparação ao grupo OXL. A análise do pâncreas dos animais tratados com aloxano e combinado com OXL mostrou diminuição do Nº de ilhotas de Langerhans além da presença de áreas com intensa basofilia e células acinares com citoplasma basófilo e desarranjo da arquitetura glandular em comparação ao grupo controle. O tratamento dos animais com OXL combinado com MTF (250 mg/Kg, vo) diminuiu a intensidade da NSP, além de retardar o tempo de retirada da cauda dos animais do 14º dia para o 28º dia de maneira significativa em comparação ao grupo OXL. Adicionalmente, observamos aumento da imunoexpressão de c-Fos e ATF-3 no GRD dos animais tratados com OXL de maneira significativa em comparação ao grupo controle. Já o tratamento dos animais com MTF combinado com OXL diminuiu a imunoexpressão de c-Fos e ATF-3 no GRD dos animais de maneira significativa em comparação ao grupo OXL. Observamos também aumento da imunoexpressão de ATF-3 na ME dos animais tratados com OXL de maneira significativa em comparação ao grupo controle, o que foi prevenido pelo tratamento dos animais com MTF. Não houve diferença significativa na imunoexpressão de c-Fos na ME entre os grupos tratados e controle. No presente estudo, a utilização de camundongos com DM associada com hiperglicemia induzido por aloxano tanto anteciparam como amplificaram o desenvolvimento da NSP induzida por OXL. Adicionalmente, demonstramos que o papel neuroprotetor da MTF provavelmente aconteça no sistema nervoso periférico devido á diminuição da imunoexpressão de c-Fos no GRD, não havendo diminuição da imunoexpressão na ME.

The thesis deals with current opportunities for investing in precious and industrial metals. The literature overview introduces the reader with the current knowledge about commodity investments and provides results of various authors dealing with factors important for commodity price develop and with relation of commodity prices and inflation. Trough metal markets analysis identifies key factors with impact on sup-ply, demand and price of specific metal. Based on historical prices explores the relationship of metal prices, relationship of metal prices and stock market and business cycle. Quantify risk, which the investor has to accept in the case of investing in metals by using Value at Risk methods. The risk is compared with the level of risk on stock market. The thesis summarises all these results and formulate investment recommendation.