Submitted by Cássio da Cruz Nogueira (cassionogueirakk@gmail.com) on 2017-01-05T11:30:16Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_FarmacogeneticaGeneTPMT.pdf: 1407662 bytes, checksum: 32630679859b6a050376eb589c280057 (MD5) / Approved for entry into archive by Edisangela Bastos (edisangela@ufpa.br) on 2017-01-09T17:41:43Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_FarmacogeneticaGeneTPMT.pdf: 1407662 bytes, checksum: 32630679859b6a050376eb589c280057 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-01-09T17:41:43Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_FarmacogeneticaGeneTPMT.pdf: 1407662 bytes, checksum: 32630679859b6a050376eb589c280057 (MD5) Previous issue date: 2016-03-03 / Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA) é o tipo de câncer mais frequente em crianças menores de 15 anos de idade. O 6-mercaptopurina (6-MP) é um dos agentes quimioterápicos mais amplamente utilizado no tratamento da LLA infantil. Polimorfismos no gene Tiopurina s-metiltransferase (TPMT) podem estar associados a variações individuais na resposta ao tratamento da LLA infantil, como aumento de toxicidade grave (grau 3 e 4). O objetivo deste trabalho foi associar polimorfismos do gene TPMT: TPMT*2 (238G>C), TPMT*3A (460G>A e 719A>G), TPMT*3B (460G>A), TPMT*3C (719A>G), TPMT*8 (644G>A) e a variante intrônica rs12201199 (94T>A) com a ocorrência de toxicidades graves em pacientes com LLA tratados com 6-MP, na Região Norte do Brasil. Foram investigados 137 pacientes infantis com LLA tratados no Hospital Ophir Loyola, no estado do Pará. O polimorfismo rs12201199 foi genotipado pela técnica de PCR em tempo Real (equipamento 7500 Real-Time PCR System) e os demais polimorfismos foram genotipados por sequenciamento direto, utilizando o sequenciador automático ABI PRISM 3130 Genetic Analyzer (Applied Biosytems, CA, USA). Os haplótipos entre os polimorfismos investigados foram derivados através de estimativas de máxima verossimilhança utilizando o programa PHASE. Foi empregado um painel de 48 Marcadores Informativos de Ancestralidade, como controle genômico na amostra e as análises estatísticas foram realizadas no programa SPSS v.20.0 (SPSS, Chicago, IL, EUA). Todos os testes estatísticos consideraram a probabilidade (p-valor) significativa quando ≤0,05. Em relação à ascendência genômica, observou-se que a composição étnica dos pacientes com LLA foi de 44% Europeu, 22% Africano e 34% Ameríndio. Entre as toxicidades relatadas, a infecciosa foi a mais prevalente (86%), seguida da hematológica (65%), da gastrointestinal (64,8%) e toxicidade no sistema nervoso central (29,9%). A frequência alélica do polimorfismo rs12201199 foi de 0,482 entre os indivíduos estudados. As variantes haplotípicas mais prevalentes foram TPMT*3A (7,6%), seguido pelo TPMT*3C e TPMT*8, ambos com 7,3%. Não foi observada uma associação significativa entre o perfil de metabolização deficiente da TPMT com nenhuma das toxicidades graves relatadas nos pacientes com LLA estudados. No entanto, os dados encontrados mostram que há uma significativa relação entre o polimorfismo do gene TPMT (rs12201199) e a ocorrência de toxicidade infecciosa grave durante o tratamento da LLA infantil. Foi observado que os pacientes que possuem o genótipo homozigoto mutante AA para o polimorfismo no gene TPMT têm um risco de 4,098 vezes maior de apresentar toxicidade grave infecciosa durante o tratamento para LLA infantil em relação aos que apresentam os outros genótipos. Este resultado pode ser importante para ajudar a predizer riscos de toxicidade durante o tratamento, contribuindo para um melhor prognóstico individual dos pacientes com LLA infantil. / Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL) is the most common type of cancer in children under 15 years of age. 6-mercaptopurine (6-MP) is one of the most widely used chemotherapeutic agents in the treatment of childhood ALL. Polymorphisms in thiopurine S-methyltransferase gene (TPMT) may be associated with individual variation in the response to treatment of childhood ALL, such as increased severe toxicity (grade 3 and 4). The aim of this study was to associate polymorphisms of TPMT gene: TPMT*2 (238G>C), TPMT*3A (460G>A and 719A>G), TPMT*3B (460G>A), TPMT*3C (719A>G), TPMT* 8 (644G>A) and intronic variant rs12201199 (94T>A) with the occurrence of serious toxicities in patients with ALL treated with 6-MP, in Northern Brazil. One hundred thirty-seven pediatric patients with ALL and treated at the Ophir Loyola Hospital in the state of Pará were investigated. The rs12201199 polymorphism was genotyped by real-time PCR (equipment 7500 Real-Time PCR System) and other polymorphisms were genotyped by direct sequencing using the automated sequencer ABI PRISM 3130 Genetic Analyzer (Applied Biosytems, CA, USA). The haplotypes among the studied polymorphisms were derived via maximum likelihood estimates using the program PHASE. A panel of 48 markers Ancestry Informative was used as genomic control in the sample and statistical analyses were performed using SPSS v.20.0 software (SPSS, Chicago, IL, USA). All statistical tests considered the probability (p) significant when ≤0, 05. In relation to the genomic ancestry, it was noted that the ethnic composition of ALL patients was 44% Caucasian, 22% African and 34% Amerindian. Among the reported toxicities, infectious was most prevalent (86%), followed by hematological (65%), gastrointestinal (64.8%) and central nervous system toxicity (29.9%). Allele frequency of polymorphism rs12201199 was 0.482 among the studied subjects. The most prevalent haplotype variants were TPMT*3A (7.6%), followed by TPMT*3C and TPMT*8, both 7.3%. There was no significant association between poor metabolism profiles of TPMT with none of the serious toxicities reported in the studied patients with LLA. However, our data show that there is a significant relationship between the polymorphism of TPMT gene (rs12201199) and the occurrence of severe infectious toxicity during treatment of childhood ALL. It has been observed that patients who have mutant homozygous AA genotype for this polymorphism in TPMT gene have 4.098 times higher risk of presenting severe infectious toxicity during the treatment for childhood ALL compared to those with the other genotypes. This result may be important to help predict risk of toxicity during treatment, contributing to a better individual prognosis of patients with childhood ALL.

Submitted by Cássio da Cruz Nogueira (cassionogueirakk@gmail.com) on 2017-01-05T13:54:12Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_InvesigacaoPolimorfismoGene.pdf: 833745 bytes, checksum: 4898725ce3cee4d861bf63d6c5c335a8 (MD5) / Approved for entry into archive by Edisangela Bastos (edisangela@ufpa.br) on 2017-01-10T12:31:13Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_InvesigacaoPolimorfismoGene.pdf: 833745 bytes, checksum: 4898725ce3cee4d861bf63d6c5c335a8 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-01-10T12:31:13Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_InvesigacaoPolimorfismoGene.pdf: 833745 bytes, checksum: 4898725ce3cee4d861bf63d6c5c335a8 (MD5) Previous issue date: 2015-08-27 / A tuberculose persiste como um grave problema de saúde pública em todo o mundo. A hepatotoxicidade induzida por medicações antituberculosas provoca um grande número de hospitalizações, podendo ser fatal se o tratamento não for interrompido. Os mecanismos da hepatite induzida pelas medicações antituberculosas ainda não foram esclarecidos e estudos sugerem que mecanismos imunológicos estão envolvidos na sua patogênese. A citocina TNF-α é um dos principais mediadores inflamatórios do sistema imunológico e variações em seus níveis parecem estar relacionadas à patogênese da hepatite induzida por fármacos. Diferenças observadas nos níveis dessa citocina podem estar relacionadas com polimorfismos no gene TNF. O conhecimento de polimorfismos no gene TNF envolvidos no desenvolvimento de hepatotoxicidade por medicações antituberculosas permitirá a utilização desses marcadores moleculares para melhorar o manejo terapêutico nesses pacientes. O presente estudo investigou a influência dos polimorfismos -308C>T (rs1800629), -1031C>T (rs1799964), -238A>G (rs361525) e -857C>T (rs1799724) do TNF no desenvolvimento da hepatotoxicidade. Foram incluídos no estudo 68 pacientes com tuberculose que apresentaram hepatotoxicidade ao esquema básico composto de rifampicina, isoniazida, pirazinamida e etambutol (2RHZE/4RH) e 191 pacientes sem efeitos adversos à terapia. Os pacientes assinaram um termo de consentimento livre e esclarecido, e forneceram dados clínicos e epidemiológicos e amostras de sangue para perfil genético. Os polimorfismos foram determinados por PCR em tempo real com sondas TaqMan. Comparando a frequência dos genótipos entre os casos e controles, identificou-se uma diferença significativa na distribuição dos genótipos do SNP -1031C>T (p = 0,003). A frequência dos homozigotos -1031CC foi maior no grupo caso (8,8%) do que no grupo controle (1,6%). Os pacientes homozigotos -1031CC apresentaram um risco aumentado para o desenvolvimento de hepatotoxicidade quando comparados ao homozigotos -1031TT ou aos portadores do alelo T (OR = 8,632, p = 0,014 e OR = 11,355, p = 0,004). Concluímos que o SNP -1031C>T do gene TNF foi significativamente associado com a susceptibilidade à hepatite induzida por medicações antituberculosas na população do norte do Brasil. / Tuberculosis still remains a serious public health problem worldwide. The hepatotoxicity induced by anti-tuberculosis drugs causes a large number of hospitalizations and may be fatal if treatment is not interrupted. The hepatitis induced by anti-tuberculosis drugs are not yet fully understood and clinical studies suggests that immunological mechanisms are involved in its pathogenesis. The cytokine TNF-α is a major mediator of inflammatory and immune changes in the levels of this cytokine may be related to pathogenesis of drug-induced hepatitis. These changes observed may be related to polymorphisms in the TNF gene. The knowledge of which polymorphisms in the TNF gene are involved in the risk of developing hepatotoxicity anti-tuberculosis drugs will permit the use of these molecular markers to improve the therapeutic management of these patients. This study investigated the influence of polymorphisms -308C>T (rs1800629), -1031C>T (rs1799964), -238A>G (rs361525) and -857C>T (rs1799724) in the TNF gene with drug-induced hepatotoxicity. The study included 68 patients with tuberculosis who had hepatotoxicity of the basic regimen consisting of rifampicin, isoniazid, pyrazinamide and ethambutol (2RHZE/4R) and 191 patients without adverse therapy effects. The polymorphisms were determined by real-time PCR with TaqMan probes. Comparing the frequency of genotypes between cases and controls, a significant difference in the distribution of genotypes of the SNP -1031C>T was identified (p = 0.003). The frequency of homozygous -1031CC was higher in the case group (8.8%) than in the control group (1.6%). The -1031CC homozygous patients had an increased risk for the development of hepatotoxicity when compared to homozygous -1031TT or the T allele carriers (OR = 8.632, p = 0.014, OR = 11.355, p = 0.004). We concluded that -1031C>T SNP was significantly associated with susceptibility to induced hepatitis anti-tuberculosis drugs in the north population of Brazil.

Submitted by Cássio da Cruz Nogueira (cassionogueirakk@gmail.com) on 2017-01-26T13:40:39Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_IdentificacaoPolimorfismosNucleotideo.pdf: 959646 bytes, checksum: 9c0bce2785c66213bb6b72ebda2ae1e9 (MD5) / Approved for entry into archive by Edisangela Bastos (edisangela@ufpa.br) on 2017-01-27T13:27:58Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_IdentificacaoPolimorfismosNucleotideo.pdf: 959646 bytes, checksum: 9c0bce2785c66213bb6b72ebda2ae1e9 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-01-27T13:27:58Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_IdentificacaoPolimorfismosNucleotideo.pdf: 959646 bytes, checksum: 9c0bce2785c66213bb6b72ebda2ae1e9 (MD5) Previous issue date: 2015-09-29 / CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / O câncer gástrico é uma das principais causas de mortalidade por câncer no mundo. Seu desenvolvimento está associado a fatores relacionados ao estilo de vida e a alterações genéticas que podem modificar genes e/ou vias biossintéticas e metabólicas importantes para a manutenção da integridade celular e tecidual. Pesquisas envolvendo câncer têm sido realizadas com o intuito de identificar genes e mutações que possam ser utilizados como marcadores genéticos e possíveis alvos terapêuticos. Estudos realizados com genes codificantes de proteínas da via dos hormônios esteroides já identificaram polimorfismos que podem estar relacionadas ao risco de câncer. Por tratar-se de uma via importante para processos fisiológicos e patológicos, estudos de identificação de polimorfismos genéticos nesta via, e na via de biossíntese do colesterol poderão contribuir com o entendimento da carcinogênese gástrica. Diante disso, foi realizada uma análise bioinformática em transcriptomas de tecidos gástricos com câncer e sem câncer, com o objetivo de identificar SNPs em genes codificantes de enzimas das vias de biossíntese dos hormônios esteroides, do colesterol e do receptor de progesterona que possam estar relacionadas ao desenvolvimento do câncer gástrico. A análise foi realizada por meio da Plataforma Galaxy, da ferramenta de alinhamento BOWTIE e do software de análise funcional de variações PROVEAN Genome Variants. SNPs deletérios foram identificadas nos genes CYP51A1, DHCR24 e SQLE da via de biossíntese de hormônios esteroides e nos genes CYP3A5, HSD17B12, UGT1A1, UGT1A5, UGT1A6 e AKR1C3 da via biossintética do colesterol. O gene CYP3A5 apresentou o maior número de SNPs deletérios. Estes resultados indicam uma possível participação dos genes analisados nos mecanismos moleculares envolvido no desenvolvimento do câncer gástrico. / Gastric cancer is one of the leading causes of cancer mortality in the world. Its development is associated with factors related to lifestyle and genetic alterations that can modify genes and important biosynthetic and metabolic pathways that help maintaining cellular and tissue integrity. One of the main cancer research objectives is identify genes and mutations that may be used as genetic markers and potential therapeutic targets. Studies with genes related to the pathway of steroid hormones proteins have already identified polymorphisms that may be related to the risk of cancer. Because it is an important route for physiological and pathological processes identification of genetic polymorphisms in this and cholesterol biosynthesis pathway may contribute to the understanding of gastric carcinogenesis. Therefore, we performed a comprehensive bioinformatics analysis of transcriptome datasets from gastric tissues with and without cancer, in order to identify SNPs in genes associated to enzymes of biosynthetic pathways of steroid hormones, cholesterol and progesterone receptor that may be related to gastric cancer. The analysis was performed using the Galaxy Platform, the Bowtie alignment tool and the Provean software for functional analysis of variations. Deleterious mutations have been identified in CYP51A1, DHCR24 and SQLE genes in the steroid hormone biosynthesis pathway, and in CYP3A5, HSD17B12, UGT1A1, UGT1A5, UGT1A6 and AKR1C3 genes in the cholesterol biosynthetic pathway. The CYP3A5 gene had the highest number of deleterious SNPs. These results indicate a possible participation of genes analyzed in the molecular mechanisms involved in the development of gastric cancer.

Submitted by Cássio da Cruz Nogueira (cassionogueirakk@gmail.com) on 2017-03-20T12:43:37Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Tese_AnaliseVariacoesGenomicas.pdf: 1857913 bytes, checksum: 513536f42bf2753021a281a5f32cef7d (MD5) / Approved for entry into archive by Edisangela Bastos (edisangela@ufpa.br) on 2017-03-24T13:51:08Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Tese_AnaliseVariacoesGenomicas.pdf: 1857913 bytes, checksum: 513536f42bf2753021a281a5f32cef7d (MD5) / Made available in DSpace on 2017-03-24T13:51:08Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Tese_AnaliseVariacoesGenomicas.pdf: 1857913 bytes, checksum: 513536f42bf2753021a281a5f32cef7d (MD5) Previous issue date: 2015-08-29 / FAPESPA - Fundação Amazônia de Amparo a Estudos e Pesquisas / Os polimorfismos COMT Val158Met e ZDHHC8 rs175174 têm recebido papel de destaque no estudo molecular da esquizofrenia não apenas por estarem localizados no principal locus de suscetibilidade da doença, 22q11, mas também por relacionarem-se, respectivamente, ao estado dopaminérgico do córtex pré-frontal e à atividade de diversas proteínas em células neuronais. Para avaliar a influência dos genótipos polimórficos na esquizofrenia, genotipamos por PCR em tempo real 130 pacientes e 175 controles de uma população do Norte do Brasil. Nossos resultados indicaram uma ausência de associação entre ambos os polimorfismos com a chance de esquizofrenia na população estudada. Todavia, quando categorizada por sexo, encontramos uma associação dicotômica entre o genótipo Met/Met do polimorfismo COMT Val158Met e a suscetibilidade à esquizofrenia, conferindo uma chance maior da doença em homens (OR = 10,76; IC 95% = 2,09–55,34; p = 0,004) que em mulheres (OR = 0,23; IC 95% = 0,07–0,69; p =0,009). Além disso, a análise de variância revelou uma associação dos genótipos Val/Met (COMT Val158Met) e GG (ZDHHC8 rs175174) com maiores médias de idade de início da esquizofrenia. Nosso estudo suporta a hipótese de associação dependente de gênero do polimorfismo COMT Val158Met com a esquizofrenia, além de apontar uma influência de ambos os polimorfismos estudados com a idade de início da doença. / The COMT Val158Met and ZDHHC8 rs175174 polymorphisms have received increased attention in the molecular study of schizophrenia not only because they are localised to the main susceptibility locus of the disease, 22q11, but also because they are related to the dopaminergic status of the prefrontal cortex and the activity of several neuronal proteins, respectively. To evaluate the influence of the polymorphic genotypes on schizophrenia, we used real-time PCR to genotype 130 patients and 175 controls in a population from the North Region of Brazil. Our results indicated an absence of association between both polymorphisms and the likelihood of schizophrenia in the population studied. However, when categorised by gender, we found a dichotomous association between the Met/Met genotype of the COMT Val158Met polymorphism and susceptibility to schizophrenia, conferring a higher probability of disease in men (OR = 10.76; CI 95% = 2.09–55.34; p = 0.004) than in women (OR = 0.23; CI 95% = 0.07–0.69; p =0.009). Moreover, the variance analysis showed an association of the genotypes Val/Met (COMT Val158Met) and GG (ZDHHC8 rs175174) with higher average age at onset of schizophrenia. Our study supports the hypothesis of a gender-dependent association of the COMT Val158Met polymorphism with schizophrenia, in addition to suggesting an influence of both polymorphisms studied on the age at disease onset.

Submitted by Cássio da Cruz Nogueira (cassionogueirakk@gmail.com) on 2017-05-05T11:48:50Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Tese_PolimorfismosGeneOsteopontina.PDF: 512218 bytes, checksum: 778ee81294f6547b26545b2516f0d00f (MD5) / Approved for entry into archive by Edisangela Bastos (edisangela@ufpa.br) on 2017-05-09T21:55:15Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Tese_PolimorfismosGeneOsteopontina.PDF: 512218 bytes, checksum: 778ee81294f6547b26545b2516f0d00f (MD5) / Made available in DSpace on 2017-05-09T21:55:15Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Tese_PolimorfismosGeneOsteopontina.PDF: 512218 bytes, checksum: 778ee81294f6547b26545b2516f0d00f (MD5) Previous issue date: 2012-09-24 / Este trabalho teve como objetivo identificar polimorfismos neste gene e associar os mesmos aos parâmetros de fertilidade de búfalos criados de forma extensiva. Foram utilizados 306 machos bubalinos, acima de 18 meses de idade, criados em duas propriedades, uma no estado do Amapá e outra no estado do Pará. Os resultados obtidos para a extração de DNA através de pêlos foram de excelente quantidade, com concentração maior que 50ng/l. Ambos pares de primers amplificaram as regiões específicas do gene da osteopontina. Foram identificados 3 polimorfismos do tipo SNP para a região amplificada pelo primer OS4 (5`UTR) e 4 polimorfismos do tipo SNP para a região amplificada pelo primer OS9 (éxon 5 ao éxon 6). Os polimorfismos foram nas posições 1478, 1513 e 1611 na região amplificada pelo OS4 e nas posições 6690, 6737, 6925 e 6952 na região amplificada pelo OS9. Para todas as características estudadas foram encontrados SNPs significativos a 5%. Para circunferência escrotal, o SNP 6690; para volume testicular, o SNP 6737; para a concentração, o SNP 6690; para motilidade, o SNP 6690 e para patologia espermática, o SNP 6690. Estando os polimorfismos do SNP 6690 relacionado com quatro características. Para a característica CE o genótipo AA foi associado (P<0,05) com os animais que apresentaram maior média de circunferência escrotal, maior média de concentração espermática, maior média de motilidade e menor número de patologias totais. Entretanto, para a característica volume testicular, os animais que apresentaram maior volume estão correlacionados com a presença do genótipo GG, para o SNP 6737. Isso indica que o gene da osteopontina pode influenciar as características reprodutivas em machos bubalinos. / Because the osteopontin gene can influence the fertility of water buffaloes, the aim of this work was to identify polymorphisms in this gene and associate them with fertility parameters of animals kept under extensive grazing. We used 306 male buffaloes older than 18 months, bred on two farms, one in the state of Amapá and the other in the state of Pará. We identified three SNP for the region amplified by the primer OS4 (5`UTR) and four SNP polymorphisms for the region amplified by the primer OS9 (exon 5 to exon 6). The polymorphisms were in positions 1478, 1513 and 1611 in the region amplified by OS4 and positions 6690, 6737, 6925 and 6952 in the region amplified by OS9. We calculated correlations with the traits scrotal circumference and volume and sperm motility, concentration and pathology. There were SNPs for all the traits studied at 5% significance: for circumference, SNP 6690; for volume, SNP 6737; for concentration, SNP 6690; for motility, SNP 6690; and for pathology, SNP 6690. Therefore, SNP 6690 was related to four traits. The AA genotype of SNP 6690 presented the highest averages for scrotal circumference, sperm concentration and motility and the lowest total number of pathologies. However, for the scrotal volume trait, the animals with the largest volume were correlated with the presence of the GG genotype of SNP 6737. This indicates that the osteopontin gene is important because it can have a substantial influence on the reproductive traits of male buffaloes.

Este trabalho investiga a influência de polimorfismos na região promotora do gene das metaloproteases 1, 3 e 8 na fisiopatogenia da insuficiência primária do tendão tibial posterior. A amostra de 150 pacientes selecionados é dividida em grupo-teste: 50 pacientes com diagnóstico clínico e anatomopatológico de tendinopatia do tendão tibial posterior e grupo-controle: 100 pacientes com tendão tibial posterior íntegro. O DNA dos voluntários é obtido a partir de células epiteliais da mucosa bucal mediante a extração com acetato de amônia. As técnicas de PCR e RFLP são utilizadas para análise dos genótipos. A análise estatística dos resultados é realizada pelo teste do qui-quadrado com nível de significância de 5%. Os resultados mostram que os polimorfismos -1607 da MMP-1 e -799 da MMP-8 estão relacionados com risco maior para tendinopatia primária do tendão tibial posterior, enquanto o polimorfismo -1612 da MMP-3 parece não influenciar essa tendinopatia / The aim of this study was to investigate the influence of polymorphisms in the promoter region of the gene of metalloproteinases 1, 3 and 8 in physiopatology of primary posterior tibial tendon insufficiency. The sample of 150 selected patients was divided into test group: 50 patients undergoing surgical procedures and pathological diagnosis of degenerative lesions of the posterior tibial tendon, and control group: 100 patients with posterior tibial tendon intact and no signs of degeneration. The DNA of the volunteers was obtained from oral mucosa epithelial cells, by extraction with ammonium acetate. PCR and RFLP were used for analysis of genotypes. Statistical analysis of results was performed by Chi-squared test with significance level of 5%. The results show that polymorphisms -1607 of MMP-1 and -799 of the MMP-8 are associated with increased risk for primary tendinopathy of the posterior tibial tendon, while the -1612 polymorphism of MMP-3 does not influence this tendinopathy

Objetivos: o diabetes mellitus gestacional (DMG) é considerado fator etiológico de diversas anomalias congênitas, incluindo as fissuras labiopalatinas (FLP). A produção de insulina, deficiente no DMG, é regulada para menos, no período noturno, pela melatonina, hormônio indutor do sono nos seres humanos. Especula-se que polimorfismos no gene que codifica o receptor 1B da melatonina levam a uma superprodução desses receptores e a uma produção menor ainda de insulina, desencadeando o diabetes mellitus. Frente a estas informações, o objetivo do presente estudo foi investigar a prevalência dos polimorfismos rs10830963 e rs1387153 no gene que codifica o receptor 1B da melatonina em mães, com e sem DMG, e em seus filhos com e sem FLP. Buscou-se, também, determinar a associação entre a ocorrência do DMG e das FLPs e o uso de drogas lícitas e ilícitas, de medicamentos ingeridos durante a gestação, a presença de doenças sistêmicas e hipertensão arterial na gestação. Método: estudo do tipo caso-controle, composto por 200 mulheres e seus 200 filhos, divididos em quatro grupos: G1 (50 mães sem DMG e seus 50 filhos sem FLP), G2 (50 mães sem DMG e seus 50 filhos com FLP), G3 (50 mães com DMG e seus 50 filhos sem FLP) e G4 (50 mães com DMG e seus 50 filhos com FLP). Foram coletadas as amostras de saliva da mãe e do filho(a) para extração do DNA e genotipagem. Foram considerados como genes mutados os pares de base que continham os alelos de risco G e T para o polimorfismo rs10830963 e rs1387153, respectivamente. Para fins de comparação das frequências genotípicas observadas na presente amostra com as esperadas da população mundial, utilizou-se os dados contidos no site http://www.ensembl.org/index.html. Dados demográficos e de saúde gestacional tais como uso de drogas lícitas e ilícitas, uso de medicamentos com potencial teratogênico, presença de doenças sistêmicas, com ênfase para hipertensão arterial, foram coletados por meio de entrevista. Valores de p0,05 foram considerados significantes. Resultados: as porcentagens encontradas do polimorfismo rs10830963 em mães com DMG, 64% (G3) e 47% (G4), foram maiores do que as encontradas na população geral (43%) e nos grupos de mães sem DMG. Estes resultados, contudo, não foram considerados significantes. Ao se agrupar as mães sem DMG (G1+G2) e compararmos com as mães com DMG (G3+G4), observou-se que a prevalência do rs10830963 foi significantemente maior no segundo grupo (OR:2,08 / CI:1,18-3,66). Já, para o rs1387153, uma prevalência estatisticamente similar foi observada nos grupos de mães com e sem DMG e em relação às encontradas na população geral (OR:1,00 / CI:0,57-1,74). Detectou-se associação entre presença do DMG e hipertensão arterial, e, DMG e idade materna. Não se observou associação entre a DMG e demais variáveis. Da mesma forma, não se detectou associação entre FLP e qualquer uma das variáveis estudadas. Conclusões: o principal achado do presente estudo indica que a prevalência do polimorfismo rs10830963, na amostra estudada, é maior no grupo de mães diabéticas, o que confirma a hipótese inicial desta investigação. Este fato, contudo, parece não ter sido determinante para a ocorrência, em seus filhos, das fissuras labiopalatinas. / Objectives: gestational diabetes mellitus (GDM) is considered one of the etiologic factors of several congenital anomalies, including cleft lip and palate (CLP). Insulin production, deficient in DMG, is down regulated at night by melatonin, hormone that induces sleep in humans. It is speculated that polymorphisms in the gene encoding the melatonin 1B receptor lead to overproduction of these receptors and to a lower production of insulin, triggering diabetes mellitus. The aim of the present study was to investigate the prevalence of polymorphisms rs10830963 and rs1387153 in the gene coding for melatonin 1B receptor, in mothers with and without DMG and in their offspring, with and without CLP. The association between the occurrence of GDM and CLP and the use of licit and illicit drugs, drugs ingested during pregnancy, the presence of systemic diseases and arterial hypertension during pregnancy was also determined. Method: a case-control study of 200 women and their 200 children divided into four groups: G1 (50 mothers without GDM and 50 children without CLP), G2 (50 mothers without GDM and 50 children with CLP), G3 (50 mothers with DMG and their 50 children without CLP) and G4 (50 mothers with GDM and their 50 children with CLP). Samples of the saliva of the mother and the child were collected for DNA extraction and genotyping. The base pairs containing the G and T risk alleles for polymorphism rs10830963 and rs1387153, respectively, were considered as mutated genes. For the comparison of the genotypic frequencies observed in the present sample with those expected from the world population, the data contained at http://www.ensembl.org/index.html were used. Demographic and gestational health data such as the use of licit and illicit drugs, the use of drugs with teratogenic potential, and the presence of systemic diseases, with an emphasis on arterial hypertension, were collected through interviews. Values of p0.05 were considered significant. Results: the percentage of polymorphism rs10830963 observed in mothers with DMG, 64% (G3) and 47% (G4), were higher than those observed in the general population (43%) and in groups of mothers without DMG. These results, however, were not considered significant. When the mothers without DMG (G1+G2) and with (G3+G4) were grouped and compared, it was observed that the prevalence of rs10830963 was significantly higher in the second group (OR: 2.08 / CI: 1.18 -3.66). On the other hand, a statistically similar prevalence was observed for rs1387153 in the groups of mothers with and without DMG and in relation to those found in the general population (OR: 1.00 / CI: 0.57-1.74). An association between the presence of DMG and hypertension and between DMG and maternal age was detected. No association between GDM and other variables was observed. Likewise, there was no association between CLP and any of the studied variables. Conclusion: the main finding of the present study indicates that the prevalence of polymorphism rs10830963 in the sample studied is higher in the group of diabetic mothers, which confirms the initial hypothesis of the present investigation. This fact, however, does not seem to determine the occurrence of CLP their offspring.

As variantes genéticas LEP G-2548A, LEP 3\'HVR, D1S200 (LEPR),D18S858 (MC4R) e D2S1788 (POMC)foram avaliadas em 100 indivíduos obesos (GE) e 110 não-obesos (GC) brancos. A genotipagem desses indivíduos foi realizada por PCR e RFLP. As freqüências dos alelos LEP -2548G e LEP 3\'HVR-Classe I no grupo GE foram maiores que no GC P<0,05). O haplótipo LEP G/I foi mais freqüente no grupo GE (P=0,018) e nos indivíduos com obesidade central (P=0,047). As freqüências dos alelos 41/42 da D18S858 e do alelo 17 da D1S200 foram maiores (P<0,05) no grupo GE. Os indivíduos com alelos LEP 3\'HVR-Classe I, 41/42 da D18S858 e 17 da D1S200 apresentaram valores mais altos de índice de massa corporal (IMC) e circunferência abdominal (P<0,05). Em conclusão, as variantes LEP G-2548A, LEP 3\'HVR, D18S858 e D1S200 estão associadas com a obesidade e com variações nos valores de IMC e circunferência abdominal em indivíduos brasileiros brancos. / The genetic variants LEP G-2548A, LEP 3\'HVR, D1S200 (LEPR), D18S858 (MC4R) D2S1788 (POMC) were studied in groups of 100 obese (GE) and 110 non-obese (GC) white individuals. Genotyping were carried out by PCR and RFLP techniques. Alleles frequencies from LEP -2548G and Class I alleles from LEP 3\'HVR were higher in GE group, when compared to GC group (P<0,05). The LEP G/I haplotype was more frequent in GE group (P=0,018) and in individuals with central obesity (P=0,047). Alleles 41/42 from D18S858 and allele 17 from D1S200 were more frequent (P<0,05) in GE group. Individuals carrying LEP 3\'HVR-Class I, alleles 41/42 from D18S858 and allele 17 from have shown elevated body mass index (BMI) and waist circumference values (P<0,05). In conclusion, the LEP G-2548A, LEP 3\' HVR, D1S200, and D18S858 genetic variants were found to be associated to obesity and variations in BMI and waist circumference in Brazilian white individuals.

A performance musical requer um alto nível de habilidade em diversos parâmetros como coordenação motora, atenção e memória, o que a torna uma atividade particularmente susceptível aos estados de ansiedade. Pesquisas nessa área têm avançado com a introdução de instrumentos específicos para abordar a ansiedade na performance musical (MPA), como é o caso da the Kenny Music Performance Anxiety Inventory (K-MPAI). Estudos recentes apontam polimorfismos genéticos envolvidos na base do quadro de ansiedade os quais já foram descritos no genoma humano e avaliados em pacientes com autismo, ataque de pânico e na depressão. No entanto, não existia na literatura mundial qualquer estudo relacionando polimorfismos de DNA e MPA. O presente estudo teve duas fases. A primeira fase, com objetivo traduzir, adaptar e validar a K-MPAI para a língua portuguesa e a segunda fase, o objetivo foi avaliar polimorfismos genéticos possivelmente associados à MPA. Após a autorização da autora, a escala KMPAI foi traduzida e validada. A escala em língua portuguesa foi aplicada a 218 músicos de ambos os sexos, amadores e profissionais. Para a validação concorrente, foi utilizado o Inventário de Ansiedade Traço-Estado (IDATE), versão validada na língua portuguesa da State Trait Anxiety Inventory (STAI). A análise da consistência interna apresentou alfa de Cronbach=0.957 com p<0.001, reprodutibilidade com p=0.378 e validação concorrente com a IDATE com alfa de Cronbach=0.642 e p<0.001. O estudo de validação permitiu considerar a amostra com graus de confiabilidade e reprodutibilidade elevados, o que traduz este estudo como provindo de uma amostra não tendenciada e replicável a outras populações. A validação concorrente entre a K-MPAI e a IDATE permite inferir que ambas são comparáveis na capacidade de medir os níveis de MPA. Na segunda fase, foi analisada a associação entre polimorfismos dos genes GLO1 (rs4746), GSR (rs1002149), NPY (rs16147) e TMEM132D (rs900256) e o quadro de MPA. Após a aplicação da escala K-MPAI em 307 músicos (197 homens e 110 mulheres) amostras de sangue periférico foram coletadas de dos 80 sujeitos das extremidades da curva de distribuição de scores da K-MPAI (35 homens e 45 mulheres), sendo seu DNA usado para genotipagens. Análises das freqüências genotípicas e alélicas não evidenciaram diferenças estatisticamente significativas entre os grupos polares, muito embora tendências à significância fossem observadas em alguns casos, quando os gêneros foram avaliados separadamente, sugerindo que mais indivíduos devam ser analisados. A detecção de polimorfismos de DNA associados à MPA poderá permitir uma melhor compreensão dos mecanismos moleculares associados a este quadro que também ocorre em outras situações de exposição em diversas áreas de atuação. Além disso, futuros estudos poderão permitir delinear exames prognósticos e diagnósticos mais precisos, levando a um melhor conhecimento da origem da MPA / Music performance requires high levels of ability in parameters such as coordination, attention and memory, which makes it particularly susceptible to anxiety states. Scales were recently developed to evaluate and quantify music performance anxiety (MPA). However, although we are able to measure MPA, biomarkers for this condition are not available and its biological basis has not been established. On the first part of this work, we translated, adapted and validated the K-MPAI to Portuguese, generating the first MPA evaluation instrument in the language. After authorization from the author, the K-MPAI scale was translated and validated. The scale in the Portuguese language was applied to 218 musicians of both genders, professionals and amateurs. For the concurrent validation, the IDATE inventory, a validated version of the STAI Inventory (State Trait Anxiety Inventory) was used. Consistency analyses showed Cronbach\'s alpha=0.957 with p<0.001, reproducibility with p=0.378 and concurrent validation with IDATE with Cronbach\'s alpha=0.642 and p<0.001. The validation study allowed the samples to be considered with high degrees of certainty and reproducibility, which shows that this study is based on an unbiased sample and can be replicable to other populations. On the second part of this work, we strived to contribute to the knowledge of the biological basis of MPA, validating and analyzing the frequency of DNA polymorphisms possibly associated to this condition. We searched for genes that could be involved with the anxiety processes and evaluated the polymorphisms with higher frequency and/or more capacity of causing functional alterations. The genes and the polymorphisms selected (presented with their identification codes in the dbSNP database) were: GLO1 (rs4746), GSR (rs1002149), NPY (rs16147) and TMEM132D (rs900256). The status of these polymorphisms was determined in a process of selective genotyping, from a group of 80 subjects who had the higher and lower scores in the distribution curve of the K-MPAI scores (derivating from a total of 307 musicians, having scores deviating at least 1 standard deviation in average). Tests for these polymorphisms were designed, validated and evaluated with the DNA of these 80 subjects. Analysis of the allelic and genotypic frequencies of these polymorphisms did not show associations that were statistically significant. Tendencies to significance were observed when analyses were conducted separately in each gender, suggesting that studies with higher sample size should be performed. The study of genetic polymorphisms associated to MPA has the potential for contributing to a better understanding of the biological basis of anxiety

Made available in DSpace on 2013-08-07T19:03:28Z (GMT). No. of bitstreams: 1 000432105-Texto+Completo-0.pdf: 1222183 bytes, checksum: f792e52b790fd6a0ef294990e363ebcc (MD5) Previous issue date: 2011 / INTRODUCTION: Tobacco use is the most preventable cause of death and disease. The wide phenotypic variability of smokers is due to environmental diversity, personal habits and conditions, as eventual psychiatry disorders and genetic polymorphisms. Smoking is related with depression, but the direction of this relation is unclear. To identify loci that increase the risk for smoking behavior, many studies of genome wide association have been performed to access smoking variables. Numerous SNPs have been identified, but only a few of these were replicated in independent studies.OBJECTIVE: Verify if there is an association between smoking and depressive symptoms, and also replicate genetics polymorphisms that were previously associated with smoking, in prior studies, in a Brazilian population.METHODS: Two studies, cross-sectional and case-control, were performed Hospital Sao Lucas PUCRS, at Porto Alegre, in two samples with 1021 and 531 subjects, unrelated subjects and blood donors. The volunteers completed a standardized selfreport questionnaire including demographic, smoking and depressive symptoms variables (only in the first study). Twenty-one chosen SNPs (Single Nucleotide Polymorphism) were genotyped using the Sequenom MassARRAY iPLEX platform and the data were analyzed by SPSS and Plink software at University of Toronto, Canada. The significance level was 0. 05.RESULTS: It was verified an association between current smokers and depressive symptoms and that former smokers had lower BDI (Beck Depression Inventory) scores compared with current smokers (P<0. 001). All SNPs in both cases and controls were in Hardy Weinberg equilibrium. Significant differences between smokers and non-smokers were detected only for SNPs rs10836358 (P=0. 047) at SLC1A2 and rs2268983 (P=0. 033) in ACTN1 gene.CONCLUSION: Former smokers had lower BDI scores compared with current smokers. The studied SNPs provide the first confirmation of the association between rs10836358 and rs2268983, suggesting that these two genes may be physiologically and clinically relevant to smoking behavior. / INTRODUÇÃO: O tabagismo é a maior causa de morte e de doenças preveníveis. A grande variabilidade fenotípica do tabagista deve-se à diversidade dos estímulos ambientais, hábitos e condições pessoais, como eventuais doenças psiquiátricas e aos polimorfismos genéticos. O tabagismo está relacionado com depressão, mas a direção desta relação não está clara. Para a identificação de loci que possam aumentar o risco para o tabagismo, muitos estudos de associação genômica ampla vêm sendo realizados para acessar as variáveis relacionadas ao tabagismo. Numerosos SNPs têm sido identificados, mas somente poucos destes foram replicados em estudos independentes.OBJETIVO: Verificar se há associação entre tabagismo e sintomas depressivos, bem como replicar os polimorfismos genéticos relacionados com o tabagismo, previamente descritos, em uma população brasileira.MÉTODOS: Dois estudos, transversal e caso-controle, foram realizado no Hospital São Lucas da PUCRS, Porto Alegre, em duas amostras constituídas de 1021 e 531 indivíduos, não relacionados, doadores de sangue. Os voluntários completaram questionário padrão com variáveis demográficas, relacionadas ao tabagismo e a sintomas depressivos (somente no primeiro estudo). Vinte e um SNPs (Single Nucleotide Polymorphism) escolhidos foram genotipados usando a plataforma Sequenom MassARRAY iPLEX e os dados analisados pelos programas SPSS e Plink na University of Toronto, Canadá. O nível de significância foi de 0. 05.RESULTADOS: Verificou-se associação entre tabagistas atuais e sintomas depressivos e que ex-fumantes têm BDI (Beck Depression Inventory) menor que fumantes atuais (P<0. 001). Todos os SNPs, tanto em casos como em controles, estavam em equilíbrio de Hardy Weinberg. Diferenças significativas entre fumantes e não fumantes foram detectadas nos SNPs rs10836358 (P=0. 047) no gene SLC1A2 e rs2268983 (P=0. 033) no gene ACTN1.CONCLUSÃO: Ex-fumantes têm BDI menor que fumantes atuais. Os SNPs estudados fornecem a primeira confirmação da associação dos polimorfismos rs10836358 e rs2268983 e tabagismo, sugerindo que estes dois genes podem ser relevantes clínica e fisiologicamente.