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Lung magnetic resonance imaging as a non-invasive alternative to assess experimental pulmonary diseases in small rodents

Blé, François-Xavier Frossard, Nelly Beckmann, Nicolau January 2008 (has links) (PDF)
Thèse de doctorat : Sciences du vivant. Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie : Strasbourg 1 : 2007. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. p. 178-188.
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Glycation non enzymatique des protéines endothéliales au cours du diabète

Mihalache, Teodora Avram January 2007 (has links)
Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal
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Facteurs de résistance à la chimiothérapie à base de sels de platine dans les cancers bronchiques non à petites cellules : Rôle de la voie Sonic Hedgehog dans la chimiorésistance / Factors of resistance to platinum-based chemotherapy in non-small cell lung cancers : Role of the Sonic Hedgehog pathway in chemoresistance

Giroux Leprieur, Etienne 25 September 2014 (has links)
Le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) est particulièrement chimiorésistant. Aucun marqueur robuste de chimiorésistance n'a été validé dans ce type de cancer. Nous avons cherché à décrire dans ce travail des marqueurs innovants de résistance à la chimiothérapie à base de platine dans les CBNPC. Après avoir étudié les caractéristiques cliniques et moléculaires habituelles des patients réfractaires à la chimiothérapie, nous avons étudié le rôle de la voie Sonic Hedgehog (Shh) dans le CBNPC et son impact en termes de chimiorésistance. Nous avons ainsi montré que cette voie de signalisation, connue comme liée aux cellules souches cancéreuses, est corrélée au caractère réfractaire à la chimiothérapie. L'expression de Gli2 est associée à la progression tumorale, à la survie sans progression et à la survie globale. Nous avons également démontré une corrélation entre l'activation de la voie Shh et la transition épithélio-mésenchymateuse, qui est liée à l'agressivité tumorale, le pouvoir métastasiant et la chimiorésistance. Nous avons aussi validé le rôle de la voie Shh dans la prolifération tumorale et la chimiorésistance dans un autre modèle de cancer thoracique, le mésothéliome pleural malin. Enfin, nous nous sommes intéressés à l'expression de hPAF1C (human polymerase II-associated factor 1 complex), facteur suractivé dans les cellules souches cancéreuses et lié à l'activation de la voie Shh. Nous avons montré que l'expression de hPAF1C est associée à un mauvais pronostic et à la prolifération tumorale par interaction avec c-Myc. Ces résultats soulignent le rôle important de la voie Shh dans le CBNPC en termes de chimiorésistance et d'agressivité tumorale. / Non-small cell lung cancer (NSCLC) is known to be chemoresistant. Few robust markers of chemoresistance have been validated so far in this type of cancer. We have described in this work new innovative markers of resistance to cisplatin-based chemotherapy in NSCLC. After the study of usual clinical and molecular caracteristics of patients who were refractory to chemotherapy, we have then explored the role of the Sonic Hedgehog (Shh) pathway in NSCLC and its impact in term of chemoresistance. We have shown that Shh pathway, closely linked with cancer stem cells, was correlated with the refractory property to chemotherapy. Positive Gli2 immunohistochemistry score was associated with tumor progression et progression-free survival. We have also demonstrated a correlation between Shh activation and epithelial-mesenchymal transition, known to be linked with tumor aggressiveness, metastatic ability and chemoresistance. We have then validated the great role of Shh pathway in tumor proliferation and chemoresistance in another thoracic cancer, known to be chemoresistant, the malignant pleural mesothelioma. At last, the impact of ceancer stem cells on tumor aggressiveness and prognosis has been demonstrated through the study of the expression of hPAF1C (human polymerase II-associated factor 1 complex), described as overactivated in cancer stem cells and linked to Shh pathway activation. We have shown that hPAF1C expression was associated with poor prognosis and with tumor proliferation through an interaction with c-Myc. These results underline the major role of Shh pathway and cancer stem cells in SNCLC in term of chemoresistance and tumor aggressiveness.
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Création de biomarqueurs à visée pronostique et prédictive dans les cancers broncho-pulmonaires. / Development of prognostic and predictive biomarkers in lung cancer.

Adam, Julien 21 December 2015 (has links)
Les cancers du poumon non à petites cellules (CPNPC) restent une cause majeure de mortalité par cancer, malgré l’apport de thérapies moléculaires ciblées et des immunothérapies. La survie des patients aux stades avancés reste limitée et la mise au point de biomarqueurs pronostiques permettant de stratifier les patients ou prédictifs de réponse à différents types de traitement constitue un enjeu important pour la prise en charge des patients.La mise au point de biomarqueurs obéit à des enjeux spécifiques tenant à la connaissance de la biologie tumorale dans des domaines complexes tels que celui de la réparation de l’ADN, aux caractéristiques des outils disponibles pour créer ces biomarqueurs et à leur applicabilité dans le contexte clinique.Dans le cadre de cette thèse, il a été étudié la manière dont l’expression de la protéine PARP1 peut s’intégrer aux biomarqueurs pronostiques de réparation de l’ADN dans les CPNPC. Il a par ailleurs été étudié le rôle de la protéine MMS19, identifiée à partir d’études d’expression génique, comme biomarqueur prédictif potentiel de réponse au cisplatine dans les CPNPC. Enfin, l’utilisation des cellules tumorales circulantes pour le développement de biomarqueurs a été étudiée dans le cadre de la détection des remaniements du gène ALK, une altération oncogénique constituant une cible thérapeutique dans les CPNPC. / Non-small cell lung cancers (NSCLC) remain a leading cause of cancer-related death despite the advent of targeted therapies and immunotherapies. At advanced stages, patient survival remains limited and establishment of new biomarkers, either prognostic for patient stratification or predictive of response to various therapies, is an important goal for patient’s treatment.Development of biomarkers is dependent on many components among which: knowledge of cancer cell biology in complex cellular processes such as DNA repair, characteristics of tools available to create biomarkers and applicability in daily medical practice.In this thesis, expression of PARP1 has been evaluated as a prognostic biomarker in NSCLC, in the broader context of DNA repair biomarkers. The biological and clinical relevance of MMS19 protein, identified in gene expression analysis , as a biomarker for cisplatin sensitivity in NSCLC has also been studied. Finally, the use of circulating tumor cells for biomarker development has been studied through the detection of ALK gene rearrangment, an oncogenic targetable alteration in NSCLC.
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Rôle de l'exposition professionnelle aux agents biologiques dans les cancers broncho-pulmonaires : Analyse de l'étude cas-témoins Icare / Role of Occupational Exposure to Biological Agents in Lung Cancers : Results of the Case-Control Study ICARE

Ben khedher, Soumaya 06 November 2017 (has links)
Contexte : Le cancer du poumon est le cancer le plus associé aux expositions professionnelles. Bien que l’amiante soit sans doute le facteur étiologique professionnel le plus connu, plusieurs éléments suggèrent également l’implication de facteurs modifiables d’origine environnementale ou professionnelle, beaucoup plus rarement étudiés, parmi lesquels les agents biologiques. Si les endotoxines - toxines situées dans la membrane externe des bacilles Gram négatif - sont fréquemment associées à une réduction du risque de cancer du poumon, les infections à papillomavirus humains sont suspectées d’augmenter ce risque. Les résultats des études épidémiologiques sur le sujet sont divergents et sont régulièrement limités par de nombreuses faiblesses méthodologiques incluant entre autres la non prise en compte du tabagisme et de l’exposition à l’amiante.Objectifs : L’objectif de cette thèse est d’étudier le rôle des agents biologiques présents sur les lieux de travail dans la survenue des cancers broncho-pulmonaires. Plus spécifiquement, les objectifs de ce travail sont : (1) d’étudier le rôle de l’exposition professionnelle aux endotoxines sur le risque de cancer du poumon, d’évaluer les aspects de la relation dose-effet ainsi que les interactions possibles avec les antécédents des maladies respiratoires; (2) de s’intéresser plus particulièrement à l’industrie textile, source de fortes expositions aux endotoxines, en étudiant le risque de cancer du poumon associé à l’exposition professionnelle aux poussières textiles ; (3) d’étudier le risque de cancer du poumon dans l’industrie de la viande en testant, notamment l’hypothèse d’une exposition à un agent viral.Population et méthodes : Ce travail s’est appuyé sur les données de l’étude cas-témoins en population générale ICARE. Les cas de cancer du poumon ont été identifiés dans 10 départements français abritant un registre général de cancer. Au total, 2276 cas de cancer du poumon et 2780 témoins hommes ont été inclus ainsi que 650 cas de cancers du poumon et 775 témoins femmes. Les descriptions détaillées de l’histoire professionnelle complète recueillies par des questionnaires standardisés ont permis de coder les professions et les secteurs d’activités de chaque emploi selon les classifications CITP 1968 et NAF 2000.Résultats : Nous avons trouvé une association inverse entre les expositions professionnelles aux endotoxines et le risque de cancer du poumon particulièrement plus marquée chez les travailleurs de l’élevage (tous types) et de la collecte et traitements des déchets. Les odds ratios de cancer du poumon diminuent avec la durée et l’indice cumulé d’exposition aux endotoxines. Nos résultats ne soutiennent pas l'existence d'une forte association entre l'exposition professionnelle aux poussières textiles et le cancer du poumon, néanmoins, ils montrent une diminution significative de 30% du risque de cancer du poumon chez les travailleurs du coton avec OR= 0,7 ; IC 95% [0,5-0,9]. Par ailleurs, nous observons une association positive significative avec le risque de cancer du poumon chez les travailleurs de l’industrie de la viande (OR= 1,46 [1,0-2,1]). Cependant, les antécédents de verrues de la main ne semblent pas avoir d’effet modificateur dans l’association entre le travail dans l’industrie de la viande et le risque de cancer du poumon.Conclusion : Nos résultats soutiennent le rôle important des expositions professionnelles comme déterminants du risque de cancer du poumon. Ils confirment les associations inverses entre les expositions aux endotoxines et le risque de cancer du poumon suggérant fortement l’hypothèse d’un effet anti-tumoral des endotoxines vis-à-vis du poumon. Par ailleurs, ils semblent indiquer que le travail dans l’industrie de la viande est une situation d’exposition à risque de cancer du poumon sans toutefois conclure formellement quant à l’implication des infections à papillomavirus humains. / Background: Lung cancer is the most common cancer associated with occupational exposures. Although asbestos is the best known occupational etiologic factor, several hypotheses suggest the involvement of some environmental or occupational modifiable factors, much more rarely studied, including biological agents. Endotoxins-toxins being part of the outer membrane of Gram-negative bacilli- are commonly associated with reduced risk of lung cancer, while human papillomavirus infections are suspected of increasing the risk. However, the majority of published studies had small numbers of cases and some methodological issues such as inadequate adjustment for tobacco smoking and occupational exposure to asbestos.Objectives: The aim of the present work is to study the role of biological agents found in the workplace on lung cancer risk and more specifically: (1) to investigate the role of occupational exposure to endotoxins on lung cancer risk, to assess dose-response relationship aspects and possible interactions with history of respiratory disease; (2) to focus on the textile industry, which is a source of high exposure to endotoxins, by examining the risk of lung cancer associated with occupational exposure to textile dust; (3) to study the risk of lung cancer in the meat industry by testing the hypothesis of an exposure to a viral agent.Population and methods: This work was based on a large population-based case-control study, ICARE. Cases and controls were recruited from 10 French departments. Incident cases were identified through French cancer registries. A total of 2,926 lung cancer cases (2,276 men and 650 women) and 3,555 controls (2,780 men and 775 women) were included. Detailed information on lifetime occupation was collected through standardized questionnaires. Jobs and sectors were coded according to the ISCO 1968 and the NAF 2000 classifications.Results: Our results showed an inverse association between exposure to endotoxins and lung cancer risk particularly among livestock (all types) and waste collection and treatment workers. Negative trends were shown with duration and cumulative exposure. Furthermore, our findings do not the existence of strong association between occupational exposure to textile dust and lung cancer. A decreased risk was suggested for distant exposures and for work with cotton fibres (OR = 0.7; 95% CI [0.5-0.9]). On the other hand, we observe a significantly increased risk among meat workers OR = 1.46 [1.1-2.1]). However, the history of hand warts does not seem to have any modifying effect on the association between work in the meat industry and the risk of lung cancer.Conclusion: Our findings support the important role of occupational exposures as a determinant of lung cancer risk. This confirms the inverse associations between endotoxin exposures and the risk of lung cancer strongly suggesting an anti-tumor effect of endotoxins towards the lung. This also seems to indicate that working in the meat industry is a risky situation for lung cancer without, however, formally concluding about the involvement of human papillomavirus infections.
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Valeur pronostique de la tomographie par émission de positons au FDG-(18F) lors du bilan initial des cancers bronchiques non à petites cellules de stade I et II

Durand, Cécile Milleron, Bernard. January 2006 (has links) (PDF)
Thèse d'exercice : Médecine. Pneumologie : Paris 12 : 2006. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. f. 35-42.
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Morphogenèse et développement pulmonaire

Clement, Raphaël 30 March 2011 (has links) (PDF)
La forme emerge a toutes les echelles et dans tous les syst emes physiques, vivants ou non, comme le r esultat de l'interaction suivant certaines r egles des di erents el ements constituant le syst eme. L'enjeu de l' etude de la morphogen ese est donc d' etablir quels el ements et quelles interactions sont responsables de l' emergence des traits frappants de la forme dont on souhaite expliquer la naissance. En biologie du d eveloppement, le contexte bio-mol eculaire et l'importance du g ene font souvent perdre de vue que comme dans tout syst eme, la forme g eom etrique emerge suite a des interactions inscrites dans l'espace et dans le temps, interactions dont les g enes et les prot eines pour lesquelles ils codent sont certainement acteurs. Dans ce manuscrit, nous traiterons de la morphogen ese de deux syst emes di erents. Le premier se situe dans la lign ee des exp eriences de croissance osmotique r ealis ee au XIX eme si ecle par le Dr. St ephane Leduc. Il consiste en la formation spontan ee de tubes de silice poussant sym etriquement autour d'une fracture se situant en leur milieu lors de l'injection d'une solution dans une seconde, un pr ecipit e se formant a l'interface. Le reste du manuscrit est d edi e a l' etude de la morphogen ese pulmonaire chez les mammif eres. Nous construirons d'abord le cadre th eorique d'un mod ele de croissance tr es g en eral bas e sur les observations de la biologie mol eculaire et la g eom etrie de l'organe. Par la suite nous verrons comment de simples consid erations de g eom etrie et de di usion permettent d'expliquer le patterning des g enes impliqu es, et comment ces m^emes consid erations rendent compte de l' emergence des traits frappants de la morphologie du poumon embryonnaire : l'arborescence, l' evitement des bronches entre elles, et l' etablissement d'une distance caract eristique entre l' epith elium distal et le m esenchyme distal. Nous introduirons aussi les outils th eoriques permettant de comprendre en profondeur les m ecanismes impliqu es. En n nous pr esenterons une exp erience physique simple bas ee sur les conclusions du mod ele, et r ev elant des similitudes frappantes avec la croissance pulmonaire.
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Caractérisation des mécanismes impliqués dans la vasoréactivité pulmonaire à l'endothéline-1

Sauvageau, Stéphanie January 2005 (has links)
Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.
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Rôle des enzymes du métabolisme des xénobiotiques dans la toxicité pulmonaire de deux mycotoxines d’Aspergillus versicolor et d’Aspergillus nidulans / Role of xenobiotics metabolism enzymes in the pulmonary toxicity of two Aspergillus versicolor and Aspergillus nidulans mycotoxins

Cabaret, Odile 04 November 2011 (has links)
Les connaissances sur les risques liés à l'inhalation de mycotoxines restent limitées, alors que ces toxines, présentes au niveau des spores fongiques, peuvent atteindre directement les épithéliums respiratoires. Les enzymes du métabolisme des xéniobiotiques pulmonaires peuvent moduler la toxicité de ces mycotoxines en les détoxifiant ou en formant des métabolites plus réactifs. Notre objectif était d'étudier in vitro le métabolisme pulmonaire de la stérigmatocystine et de la méthoxy-stérigmatocystine, deux mycotoxines présentes dans les environnements contaminés par les moisissures, et de prédire les éventuelles conséquences toxiques. L'étude du métabolisme en présence de cytochromes P450 exprimés dans des systèmes hétérologues, puis dans un modèle de culture primaire de cellules épithéliales trachéales porcines, a montré que ces mycotoxines étaient oxydées, principalement par les cytochromes P450 1A, et conjuguées par glucucoridation et sulfo-conjugaison. Ces deux toxines semblent principalement détoxifiées au niveau pulmonaire. Si une activation métabolique de la stérigmatocystine est possible, celle-ci semble limitée / Human health effects of inhaled mycotoxins remains poorly documented, despite these toxins are present in fungal spores et can directly reach the airway epithelia. Xenobiotic metabolozing enzymes can modulate lung toxicity of these mycotoxins through detoxification or reactive metabolite formation. Our aim was to study in vitro the metabolism and the cellular toxic consequences of two mycotoxins present in mold-contaminated environments, e.g. sterigmatocystin and methoxy-sterigmatocystin. The metabolism studies using recombinant cytochromes P450 enzymes and porcine tracheal epithelial cell primary cultures, showed that these mycotoxins could be oxidized by cytochrome P450 1A and conjugated by glucucoridation and sulfo-conjugation. Sterigmatocystin and methoxysterigmatocystin seem mainly detoxified in respiratory cells. If a metabolic activation of sterigmatocystin is possible, it seems limited
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Modèles prédictifs de toxicité en radiothérapie par modulation d’intensité / Predictive models of toxicity in intensity modulated radiotherapy

Zhu, Jian 18 January 2013 (has links)
Ce travail de thèse est centré sur l'établissement de modèles prédictifs de toxicité radio-induite et sur l’étude de leur intérêt en cas de radiothérapie par modulation d’intensité. Six modèles NTCP ont été implémentés et leur paramètres identifiés pour la prédiction des toxicités rectale et vésicale tardives dans le cancer de la prostate. Leur capacité prédictive a été démontrée pour les deux organes. Par ailleurs, le modèle LKB a été utilisé pour la prédiction de l’œsophagite aiguë en cas de radiothérapie du cancer bronchique non à petites cellules. Ensuite, le bénéfice tiré de l’incorporation du paramètre de dose équivalent uniforme (EUD) pour la planification inverse de la radiothérapie par modulation d’intensité (IMRT) a été évalué. L’évaluation de cette approche a montré une baisse significative de la dose dans les parois vésicale et rectale. L’incorporation de plusieurs modèles biologiques dans le processus d’optimisation de l’IMRT a aussi été réalisée. Des fonctions objectif ont été établies pour les différents facteurs biologiques comme le NTCP, l’EUD et le TCP. Les résultats dosimétriques obtenus montrent la supériorité de l’optimisation basée sur des facteurs biologiques sur celle reposant uniquement sur des facteurs physiques. Enfin, les modèles NTCP classiques ont été améliorés en intégrant un paramètre radiobiologique supplémentaire, le rapport α/β. Ce rapport α/β a été identifié pour différents types de toxicité. Avec ce nouveau paramètre, les modèles NTCP peuvent finalement être étendus à des patients traités suivant différents fractionnements, les traitements hypofractionnés étant de plus en plus utilisés. / This thesis is focused on the predictive models of irradiation induced toxicities in intensity modulated radiotherapy. Six different NTCP models were implemented and their parameters were identified at predicting late rectal and bladder toxicities in prostate cancer. Their predictive skills have been demonstrated on both organs. Second, LKB model was used to predict the irradiation induced acute esophagitis after nun-small-cell lung cancer. Then, the benefit of using EUD in prostate cancer IMRT inverse planning was evaluated. The evaluation of the proposed approach proved that the use of EUD significantly decreased both the dose in the bladder and rectum walls. Then, the incorporation of different biological models in IMRT optimization process has been realized. Objective functions were established for different biological factors like NTCP, EUD and TCP. Obtained results show the superiority of the optimization based on biological factors over the optimization relying only on physical factors. Finally, classical NTCP models were corrected to deal with another radiobiological parameter, the α/β ratio. With this additional factor, NTCP models can be extended to predict toxicity for patients with different dose fractionation, these kinds of treatments being more and more clinically used.

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