Thèse ou mémoire avec insertion d'articles / Cette thèse porte sur le développement de modèles mathématiques qui permettent de prédire des métriques quantifiant la dose pour la planification de radiothérapie externe. La planification de traitement en radiothérapie externe est un processus complexe et itératif. Le planificateur spécifie des objectifs à atteindre et l'optimisation du plan de traitement est faite par ordinateur. Chaque patient ayant une anatomie propre, il peut être difficile de savoir si le plan de traitement est optimal c.à.d. où les objectifs de couverture en dose du volume cible sont remplis tout en minimisant la dose aux organes sains pour diminuer la possibilité d'effets secondaires néfastes. Afin de pallier cette problématique, plusieurs types de contrôles de qualité (CQ) en planification de traitement ont été développés. Plus précisément, le projet proposé utilise l'analyse de frontières stochastiques, une méthode mathématique conçue pour l'économétrie, afin de déterminer la dose minimale atteignable aux organes à risque. La planification de traitement en radiothérapie externe, les techniques utilisées ainsi que les principaux défis sont d'abord présentés dans le cadre de cette thèse. Une revue des principaux types de contrôles de qualité des plans de traitement est par la suite présentée afin de mettre en contexte le projet doctoral. Les principaux principes mathématiques employés tels que l'analyse de frontières stochastiques et la gestion de données manquantes sont par la suite abordés. Finalement, l'analyse de frontières stochastiques appliquée à la prédiction de paramètres dosimétriques en planification de traitement est présentée. Son approche fréquentiste est utilisée pour la prédiction dosimétrique pour le rectum et la vessie pour le cancer de la prostate traité par VMAT. Sept paramètres géométriques ont été extraits afin de caractériser la relation entre les organes à risque et le volume cible. Au total, 37 paramètres dosimétriques ont été prédits pour les deux organes à risque. Le modèle développé a été testé sur une cohorte de 30 patients avec une dose de prescription de 60-70 Gy où 77% (23 sur 30) des DVH prédits pour le rectum et la vessie présentent une déviation de 5% ou moins avec le DVH planifié. De plus, l'analyse de frontières stochastiques bayésienne, en plus d'un modèle de gestion de données manquantes, sont utilisés pour la prédiction dosimétrique de six organes à risque pour le cancer du poumon traité par SBRT. Au total, 16 indices dosimétriques ont été prédits pour l'arbre bronchique principal, le cœur, l'œsophage, le PRV de la moelle, les vaisseaux ainsi que la paroi thoracique. Le modèle prédictif est testé sur une cohorte de 50 patients. La différence moyenne entre la dose prédite et planifiée pour le se situe à 1.5 ± 1.9 Gy et 4.9 ± 5.3 Gy pour le D0.35cc du PRV de la moelle et le D0.035cc de l'arbre bronchique principal respectivement. L'analyse de frontières stochastiques est ainsi démontrée comme une solide base pour un CQ en planification de traitement en radiothérapie externe. / This thesis is on the development of mathematical models predicting dosimetric metrics for treatment planning in external beam radiation therapy (EBRT). EBRT treatment planning is complex and iterative. Planner sets plan objectives to attain during the computerized plan optimization process. Because of specific patient anatomical variation, it is difficult to determine if a plan is optimal regarding the target coverage and the sparing of the organs-at-risk. Several quality control such as knowledge-based planning and multicriteria optimization were developed in order to address this problematic. This thesis focus on the use of an econometric method, Stochastic Frontier Analysis, to predict minimum achievable dose to organs-at-risk for several treatment sites. EBRT treatment planning, techniques and challenges are first discussed. A review of the most common quality controls is made in order to assess the importance of the project presented in this thesis. Mathematical considerations such as the theoretical foundation of stochastic frontier analysis and missing data management are also discussed. Stochastic frontier analysis is used to develop predictive models of dose distribution in treatment planning. Frequentist stochastic frontier analysis is used to predict dosimetric metrics for the rectum and the bladder for prostate cancer treated by VMAT. Seven geometric parameters are extracted to characterize the relationship between the organs-at-risk with the planning volume. In total, 37 dosimetric parameters are tested. The developped model is tested using validation cohort (30 patients with prescribed dose between 60 and 70 Gy) where 77% (23 out of 30) of the predicted DVHs present a 5% or less dose deterioration with the planned DVH. Bayesian stochastic frontier analysis with a missing data management is then presented for the prediction of dosimetric parameters for 6 organs-at-risk for lung cancer treated by SBRT. 16 DVH metrics were predicted for the main bronchus, heart, esophagus, spinal cord PRV, great vessels and chest wall. The predictive model is tested on a test group of 50 patients. The mean difference between the observed and predicted values ranges between 1.5 ± 1.9 Gy and 4.9 ± 5.3 Gy for the spinal cord PRV D0.35cc and the main bronchus D0.035cc respectively. Stochastic frontier analysis is considered to be a new and valid method used in order to develop a quality control for EBRT treatment planning.

Dans la premiere partie de cette these, nous donnons un point de vue financier sur l'etude des taux d'interet long terme. En finance, les modeles classiques de taux ne s'appliquent plus pour des maturites longues (15 ans et plus). Nous montrons que les techniques de maximisation d'utilite esperee permettent de retrouver la regle de Ramsey (qui relie la courbe des taux a l'utilite marginale de la consommation optimale). En marche incomplet, il est possible de montrer un analogue de la regle de Ramsey et nous examinons la maniere dont la courbe des taux est modifiee. Ensuite nous considerons le cas ou il y a une incertitude sur un parametre du modele, puis nous etendons ces resultats au cas ou les fonctions d'utilites sont stochastiques. D'autre part nous proposons dans cette these une nouvelle maniere d'apprehender la consommation, comme des provisions que l'investisseur met de cote pour les utiliser en cas d'un evenement de defaut. Alors le probleme de maximisationn de l'utilite esperee de la richesse et de la consommation peut etre vu comme un probleme de maximisation de l'utilite esperee de la richesse terminale avec un horizon aleatoire. La deuxieme partie de cette these concerne l'analyse stochastique des processus ponctuels determinantaux. Les processus determinantaux et permanentaux sont des processus ponctuels dont les fonctions de correlations sont donnees par un determinant ou un permanent. Les points de ces processus ont respectivement un comportement de repulsion ou d'attraction: ils sont tres loin de la situation d'absence de correlation rencontree pour les processus de Poisson. Nous etablissons un resultat de quasi-invariance: nous montrons que si nous perturbons les point le long d'un champ de vecteurs, le processus qui en resulte est toujours un determinantal, dont la loi est absolument continue par rapport a la distribution d'origine. En se basant sur cette formule et en suivant l'approche de Bismut du calcul de Malliavin, nous donnons ensuite une formule d'integration par parties.

Cette thèse est consacrée à la théorie des fluctuations des processus de Lévy, discipline qui consiste à observer les trajectoires en se focalisant plus précisément sur les extrema locaux et globaux. L'outil central pour cela est la factorisation de Wiener-Hopf qui relie l'exposant du processus de Lévy aux exposants des deux fameux subordinateurs d'échelles (le premier décrit les maxima, le second les minima). Nous ``titillons'' la factorisation de \wh\ en l'inversant par Fourier et en exploitant son prolongement analytique. Cela nous permet de redémontrer divers résultats classiques (Théorèmes de Rogozin, de Bertoin, de Kesten-Erickson, loi forte des grands nombres) avec une méthode analytique simple. Par ce même chemin, nous aboutissons à un critère de ``reptation" basé uniquement sur la mesure de Lévy. Ce critère permet de reconnaitre les processus de Lévy qui, avec une probabilité non nulle, traverse chaque altitude continuement. Ce résultat répond à une question restée ouverte pendant près de 30 ans. Nous obtenons également un critère de reptation basé sur les lois marginales, un critère d'existence des points de croissance pour un processus rampant vers le haut et une condition pour que des exposants de subordinateurs apparaissent dans une factorisation de \wh. L'étude du subordinateur d'échelle bivarié nous renseigne sur le processus des suprema $S_t=\sup\{ X_s : s\leq t\}$ (où $X$ désigne notre processus de Lévy). Nous montrons que, moyennant la finitude d'un moment exponentiel, la loi de $S$ caractérise celle de $X$. Quand $X$ est à variation infinie, nous voyons que la limite inférieure de $\frac{S_t}{t}$, quand $t$ tend vers $0$ ou $+\infty$, vaut soit $0$ soit $+\infty$. Enfin, nous caractérisons des cas où $S$ est continu par morceau. Dans la dernière partie de cette thèse, nous étudions le relief des trajectoires, qualifiant d'abruptes celles qui ont des dérivées infinies à gauche et à droite des extrema locaux. Nous donnons une caractérisation des processus abrupts et étudions les dérivées de Dini le long de leurs trajectoires.

Dans une première partie, on étudie quelques problèmes d'arrêt optimal de la forme <br /> <br /> $sup_{\tau\in \Delta, \tau\geq 0} \esp_v\left[g(V_{\tau})\right] \hbox{~ou}~<br /> sup_{\tau\in \Delta, \tau\geq 0} \esp_v\left[e^{-r\tau}\bar{g}(V_{\tau})\right],$<br /> où $V$ est un processus stochastique, $g$ et $\bar{g}$ deux fonctions boréliennes, $r>0$ et $\Delta$ est l'ensemble des $\F^V$-temps d'arrêt ($\F_.^V$ étant la filtration engendrée par le processus $V$). <br /> L'étude de ces problèmes est motivée par les applications dans plusieurs domaines comme la finance, l'économie ou la médecine.<br /> <br />La première partie est une mise en évidence du fait que le plus petit temps d'arrêt optimal est parfois un temps d'atteinte. C'est pourquoi, dans la deuxième partie de la thèse, on s'intéresse à la loi d'un temps d'atteinte d'un processus de Lévy à sauts ainsi qu'à quelques applications à la finance, plus précisément lors du calcul de l'intensité de ce temps d'arrêt associée à une certaine filtration $\F$. Deux cas sont présentés : quand le temps d'arrêt est un $\F$-temps d'arrêt et quand il ne l'est pas.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Le facteur vasculaire de la croissance endothélial A (VEGF-A) joue un rôle essentiel dans un grand nombre de processus physiologiques et pathologiques incluant les maladies cardiovasculaires, inflammatoires et cancéreuses. Ainsi, au cours de cette thèse, nous avons développé une approche intégrée et de génomique fonctionnelle sur le rôle du VEGF-A de manière à mieux rendre compte de la diversité des processus dans lesquels il est impliqué en ajoutant dans le panel des investigations des phénotypes autour des hormones thyroïdiennes, acteurs essentiels de la physiopathologie humaine. L’objectif final de cette thèse était d’identifier des polymorphismes impliqués dans la variation plasmatique du VEGF-A et des produits de son expression protéique et génique utiles en médecine personnalisée. Pour ce faire des études sur des phénotypes intermédiaires comme les molécules d’adhésion et d’inflammation, le syndrome métabolique et les lipides communs aux pathologies précédemment citées ont été réalisées dans la cohorte STANISLAS, constituée de sujets sains, ainsi que dans d’autres populations de réplication de l’équipe. Des études dans une population pathologique, visant à explorer les liens avec les hormones thyroïdiennes et les thyroïdites ont été réalisées avec une population Tunisienne, ‘cas- témoins’, les patients étant traités pendant 6 mois pour une maladie de Graves ou de Hashimoto. .Nos résultats principaux sont au final les suivants : 1. Association de l'isoforme VEGF-A145 avec les ARNm d'ICAM-1, de sélectine L et de TNF-α. 2. Association entre les taux plasmatiques de VEGF-A et ceux d’ICAM-1 et de sélectine E. 3. Interactions épistatiques entre les variants du VEGF-A pour les taux de sélectine E, de TNF-α, d'ICAM-1 et d'IL-6. 4. Association significative entre le rs4416670 et les niveaux de l'ARNm de la sélectine-L. 5. Association significative entre le rs10738760 et le risque de syndrome métabolique. 6. Association entre rs6921438 et HDL et LDL. 7. Interaction entre rs4416670 et hypertension pour la variation d'apolipoprotéine E. 8. Corrélation positive entre taux plasmatiques de VEGF-A et de FT4 chez les sujets contrôles. 9. Association négative entre FT4 plasmatique et VEGF-A145 dans la population totale des patients avec thyroïdite et chez les contrôles. 10. Niveaux de VEGF-A165 plus élevés chez les patients traités pour une maladie de Graves par rapport aux sujets contrôles. 11. Niveaux de VEGF-A165b plus élevés chez les patients traités pour une maladie de Hashimoto par rapport à ceux traités pour une maladie de Graves. 12. Niveaux de VEGF-A165b plus élevés chez tous les patients en hypothyroïdie après 6 mois de traitement par rapport à ceux en euthyroïdie. 13. Niveaux de VEGF-A189 plus faibles chez tous les patients avec thyroïdite en comparaison avec les sujets contrôles. 14. Association entre les niveaux de VEGF-A145 et le statut thyroïdien uniquement chez les patients traités pour une maladie de Hashimoto. 15. Association entre la positivité des anti-TPO et les taux de VEGF-A165 dans la population totale des patients avec thyroïdite et chez les contrôles. 16. Association entre l’allèle A du rs10738760 et un sur-risque de maladie de Graves 17. Association du rs692148 (allèle A) avec un sur-risque de maladie de Graves. 18. Association de l’allèle T du rs4416770 avec un risque accru d’hyperthyroïdie indépendamment du diagnostic initial et du traitement des patients. 19. Association de l’allèle A du rs10738760 avec des taux circulants de FT3 dans la population totale des patients avec thyroïdite et contrôles. Cette thèse montre à travers ces nombreux résultats de médecine stratifiée l’implication centrale de la génomique du VEGF-A dans la régulation de processus physiologiques et pathologiques. La mise en évidence de son rôle dans la régulation des hormones thyroïdiennes pourrait qualifier le VEGF comme un nouveau dénominateur commun des maladies cardiovasculaires, inflammatoires et [...] / The vascular endothelial growth factor (VEGF-A) plays a key role in a large variety of physiological and pathological processes, including cardiovascular and inflammatory diseases and cancer. Consequently, during this thesis, we have developed a functional genomics and integrative approach of the VEGF-A roles in order to better describe the diversity of the processes in which it is implicated by adding in the investigation panel phenotypes the thyroid hormones, which are essential in the human physiopathology. The final objective of this work was to identify the VEGF-A plasma variability linked polymorphisms and the VEGF-A expression products useful for personalized medicine. Therefore, studies on common among diseases intermediate phenotypes such as adhesion, and inflammation molecules, metabolic syndrome and lipids have been conducted on the STANISLAS cohort (healthy volunteers), as well as on other replication-directed populations of the team. Studies in a pathological population aiming to investigate links with thyroid hormones and thyroiditis have been conduced in a Tunisian “case-control” population with cases treated for thyroiditis during 6 months. Here are our main results: 1. Association between VEGF-A145 and ICAM-1, L-selectin and TNF-α mRNA levels. 2. Association between plasma levels of VEGF-A and ICAM-1 and E-selectin. 3. Epistasis interactions between VEGF-A variants for E-selectin, TNF-α, ICAM-1 and IL-6 plasma levels. 4. Association between rs4416670 and L-selectin mRNA levels. 5. Association between the rs10738760 and the risk for metabolic syndrome. 6. Association between rs6921438 and HDL and LDL plasma levels. 7. Interaction between rs4416670 and hypertension for plasma variation of apolipoprotein E. 8. Positive correlation between plasma levels of VEGF-A and FT4 in Tunisian controls. 9. Negative association between plasma FT4 levels and VEGF-A145 levels in the entire Tunisian population (patients and controls). 10. Increase of VEGF-A165 levels in Grave’s patients in comparison with controls. 11. Increase of VEGF-A165b levels in Hashimoto patients in comparison with Graves patients. 12. Increase of VEGF-A165b levels in hypothyroid patients in comparison with hyperthyroid patients after 6 months of treatment. 13. Decrease of VEGF-A189 levels in all after 6 months of treatment thyroiditis patients in comparison with controls. 14. Association between VEGF-A145 and thyroid status, only in Hashimoto patients. 15. Association between anti-TPO antibodies positivity and VEGF-A165 in the entire Tunisian population (patients and controls). 16. Association between the A allele of rs10738760 and an increased risk of Graves’ disease. 17. Association of the A allele of rs692148 with an increased risk for Grave’s disease. 18. Association of the T allele of rs4416770 with a higher risk of hyperthyroidism regardless of the initial diagnosis and treatment of patients. 19. Association of A allele of rs10738760 with higher FT3 plasma levels in the entire Tunisian population (patients and controls). This thesis shows, through an important number of results of stratified medicine, the central implication of VEGF-A genomics in the regulation of physiological and pathological processes. The identification of its role in the regulation of thyroid hormones could highlight the role of VEGF-A as a new common denominator of cardiovascular, inflammatory and oncological diseases that has to be clinically validated

Les interactions sociales occupent une place de plus en plus importante dans les organisations qui doivent s'adapter à un environnement médiatisé et évolutif qui implique une agilité croissante. La plupart des modèles et des outils dont disposent aujourd'hui les organisations adressent les interactions sociales fondées sur la coordination des actions et son travail d'articulation, sans introduire la dimension sociale et en particulier la coopération qui repose sur des processus et des mécanismes sociaux insuffisamment abordés. Dans cette thèse, nous proposons un méta-modèle d'interactions sociales élaboré à partir de la formalisation d'une sociologie des interactions sociales de P. Livet et F. Nef, et la construction d'une extension aux processus et objets sociaux d'une Ontologie Appliquée des Processus et Evénements de G. Kassel / Social interactions are becoming increasingly important in organizations that have to adapt to a mediated and evolving environment that involves increasing agility. Most of the models and tools available to organizations today address social interactions based on the coordination of actions and its articulation work, without introducing the social dimension and cooperation based on social processes and mechanisms insufficiently addressed. In this thesis, we propose a meta-model of social interactions based on the formalization of a sociology of social interactions of P. Livet and F. Nef and the construction of an extension to social processes and objects an Applied Ontology of the Processes and Events of G. Kassel

Cette recherche vise à proposer une approche intégrée permettant la prise en compte simultanée des paramètres Produits / process dans le cadre d’une fabrication par ajout de matière. Le développement produit est en profonde mutation, prenant en compte les contraintes de personnalisation, de temps de mise sur le marché de plus en plus court, la volonté d’une approche eco-responsable etc. Ce changement de paradigme conduit à s’intéresser au choix du couple matériau /process dès la phase de conception afin de prendre en compte les contraintes liées au procédé identifié. Cette approche multi critère s’intéresse à la fois au couple matériau procédé mais prend en compte les aspect fonctionnels de la pièce. Ainsi ce travail de thèse présente une méthodologie de décision générique, basée sur des outils de prise de décision multicritères, qui peut non seulement proposer une solution satisfaisant les contraintes liées aux matériaux, processus et processus par addition de matière, mais propose également de servir de guide aux concepteurs permettant un choix raisonné basé sur des combinaisons matériau-machine orientées conception et obtenu à partir d’une base de données de 38 fournisseurs internationaux de machine de fabrication par ajout de matière. / The doctoral research focuses to build an integrated approach that can simultaneously handle the product and process parameters related to additive manufacturing (AM). Since, market dynamics of today are constantly evolving, drivers such as mass customization strategies, shorter product development cycles, a large pool of materials to choose from, abundant manufacturing processes, etc., have made it essential to choose the right compromise of materials, manufacturing processes and associated machines in early stages of design considering the Design for AM guidelines. As several criteria, material attributes and process functionality requirements are involved for decision making in the industries, the thesis introduces a generic decision methodology, based on multi-criteria decision-making tools, that can not only provide a set of compromised AM materials, processes and machines but will also act as a guideline for designers to achieve a strong foothold in the AM industry by providing practical solutions containing design oriented and feasible material-machine combinations from a database of 38 renowned AM vendors in the world today.

Soit un processus ponctuel observé sur un intervalle de temps fini, et admettant une intensité stochastique conforme au modèle de Aalen. La fonction d'intensité du processus est estimée à partir d'un échantillon indépendant et identiquement distribué de paires constituées par la réalisation du processus ponctuel et du processus prévisible associé, par la minimisation d'un critère qui représente la longueur d'un code variable pour les données observées. L'estimateur de complexité minimale est la fonction minimisant ce critère dans une famille de fonctions candidates. Un choix judicieux des fonctions de complexité permet de définir ainsi des codes universels pour des réalisations de processus ponctuels. Les estimateurs de la fonction d'intensité obtenus par minimisation de ce critère sont presque-sûrement consistants au sens de l'entropie, et au sens de la distance de Hellinger pour des fonctions de complexité satisfaisant l'inégalité de Kraft. L'étude des vitesses de convergence pour la distance de Hellinger, montre qu'elles sont majorées par celle de la redondance du code. Ces vitesses, sont précisées dans le cas des familles de fonctions trigonométriques, polynomiales et splines. Dans le cas particulier des processus de Poisson et des modèles de durées de vie avec censure, les mêmes vitesses de convergence sont obtenues pour des distances plus fortes. D'autres propriétés de l'estimateur sont présentées, notamment la découverte exacte de la fonction inconnue dans certains cas, et la normalité asymptotique. Des suites de tests exponentiels consistants sont également étudiées. Le comportement numérique de l'estimateur est analysé à travers des simulations dans le cas des modèles de durées de vie avec censure