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Leucémie Lymphoïde Chronique : facteurs pronostiques moléculaires, différences d’expression génique et nouvelles stratégies thérapeutiques : Chronic lymphocytic leukemia : molecular prognostic factors, gene expression profile differences and new treatment strategies

Stamatopoulos, Basile 05 May 2009 (has links)
La leucémie lymphoïde chronique (LLC) est la plus fréquente des leucémies qui touchent le monde occidental. Cette pathologie est toujours incurable et se caractérise par une hétérogénéité d’évolution clinique marquée par une survie globale oscillant de quelques mois à des dizaines d’années. Il est donc primordial de savoir à quel type d’évolution le patient sera confronté afin d’adapter au mieux le suivi de la maladie et la précocité ou non du traitement. Au cours de ce travail, nous avons comparé les facteurs pronostiques les plus courants (stade de Binet, statut mutationnel des IgVHs, expression de ZAP70, du CD38 et de la LPL) afin d’évaluer leur association avec la survie sans traitement (treatment-free survival ou TFS) et la survie globale (overall survival ou OS) tout en mettant au point une technique de mesure de ZAP70 par PCR quantitative en temps réel (qPCR). Cette étude a conclu que ZAP70 mesuré par qPCR est un puissant facteur pronostique et le meilleur facteur de substitution du statut mutationnel parmi l’ensemble des marqueurs testés. Nous avons également mis en évidence que le temps de doublement du CD23 soluble (TDCD23s), un nouveau facteur pronostique associé à la dynamique de la maladie, pouvait prédire le TFS, l’OS mais également affiner le pronostic des patients. Finalement, nous avons démontré que la diminution de deux microARNs, miR-29c et miR-223, était fortement corrélée à une LLC agressive, une masse tumorale élevée et à d’autres facteurs de mauvais pronostic. De plus, l’association du pouvoir pronostique de ces deux microARNs avec celui de ZAP70 et de la LPL a permis de générer un score qPCR (de 0 à 4 facteurs de mauvais pronostic) permettant littéralement de stratifier le risque de besoin de traitement et la survie des patients LLC. Dans le but de comprendre les différences géniques entre les patients de bon et de mauvais pronostic, nous avons comparé le transcriptome de patients différant fortement pour l’expression de ZAP70. 27 gènes ont ainsi été mis en évidence comme différentiellement exprimés avec un FDR<10%, 135 avec une P<0.001 et 932 sondes avec P<0.05. Parmi ces gènes, nombreux sont capables de prédire le TFS et l’OS. Une analyse bioinformatique de type « gene set enrichment » a révélé la sur-représentation de gènes impliqués dans l’adhésion et la migration. Nous avons donc évalué la capacité d’adhésion et de migration de cellules de LLC issues de patient à pronostic différent au sein d’un microenvironnement stromal et en réponse à du milieu conditionné par les cellules stromales. De cette manière, avons démontré les meilleures capacités d’adhésion, de migration et de réponse aux stimuli du microenvironnement des cellules ZAP70+. Ces observations nous ont amenés à conclure que la classification d’un patient en bon ou mauvais pronostic selon de nombreux marqueurs n’est qu’un reflet de la capacité des cellules leucémiques à interagir avec leur microenvironnement et que la faculté des cellules ZAP70+ à adhérer/migrer dans leur microenvironnement explique leur meilleure survie et donc l’agressivité de la maladie. Le troisième volet de cette thèse s’est intéressé à une nouvelle stratégie thérapeutique pour la LLC : nous avons observé, in vitro, que l’acide valproïque (VPA) induisait l’apoptose des cellules de LLC en ciblant de nombreux gènes anti- et pro-apoptotiques. De plus, nos expériences ont démontré que le VPA pouvait inhiber la prolifération des cellules leucémiques en perturbant l’expression des gènes du cycle cellulaire. Finalement, l’association du VPA à différentes drogues chimiothérapiques augmente la chimiosensibilité des cellules de LLC. L’ensemble de ces résultats supporte fortement l’utilisation du VPA dans le traitement de la LLC, en particulier en combinaison avec d’autres agents antileucémiques.
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Étude des polymorphismes génétiques des gènes des cytokines dans les lymphomes hodgkiniens

Ghesquières, Hervé 17 December 2010 (has links) (PDF)
Les cytokines sont d'importants médiateurs dans la physiopathologie des lymphomes hodgkiniens (LH). A partir d'une cohorte de 464 patients, nous avons évalué l'impact pronostique de onze SNPs parmi les gènes de cytokines : IL10 (rs1800890, rs1800896, rs1800871, rs1800872), TNFA (rs1800629) ; IL6 (rs1800795) ; IL1B (rs16944) ; ILRN (rs419598) ; INFG (rs2430561) ; IL12 (rs3212227) ; CCL17 (rs223828). Le génotypage du SNP de l'IL12 montre une distribution différente de celle attendue dans la population générale selon le test de Hardy-Weinberg. Ce résultat suggère que les variations génétiques de l'IL12 pourraient être impliquées dans la susceptibilité au LH. Les patients porteurs du génotype IL10-1082AA présentent un taux de rémission complète au traitement initial supérieur aux patients présentant un autre génotype (95% vs. 88% P = .02). Pour les patients de stade avancé III-IV, le taux de survie globale à 6 ans est statistiquement différent entre les génotypes IL10-592AA/CC/AC et IL10-819TT/CC/CT (100%, 94%, 78%, P = .03). Ce résultat est retrouvé pour les patients porteurs de LH n'exprimant pas l'EBV. Pour les LH EBV négatif, le taux de survie sans progression à 6 ans est différent en fonction du génotype du TNFA-308AA/GG/AG (100%, 84%, 68%, P = .03). Il n'a été pas retrouvé de corrélation entre les génotypes et les dosages plasmatiques de l'IL-10, TNFA, IL-1RA, IL-6. Cette étude montre que le ''fond génétique immun'' est important à prendre en considération pour définir le pronostic des patients. Le rôle des SNPs de l'IL10 et du TNFA dans les LH EBV négatif devra être confirmé ainsi que l'influence des variations génétiques de l'IL12 dans la susceptibilité au LH.
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Valeur pronostique de la ploïdie et de l'index de prolifération par double marquage MIB-AgNORs dans le cancer du sein

Abboud, Pascal. Ploton, Dominique January 2007 (has links) (PDF)
Reproduction de : Thèse doctorat : Médecine. Gynécologie-Obstétrique : Reims : 2007. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliographie f.139-164.
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Devenir à moyen terme des malades âgés pris en charge par le SMUR en Lorraine étude prospective régionale multicentrique /

Chouvet, Etienne. Rothmann, Christophe. January 2003 (has links) (PDF)
Reproduction de : Thèse d'exercice : Médecine : Nancy 1 : 2003. / Titre provenant de l'écran-titre.
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Hémorragies cérébrales du nouveau-né à terme étude clinique et électroencéphalographique de 20 enfants /

Rosset Barondiot, Catherine. Hascoët, Jean-Michel January 2002 (has links) (PDF)
Reproduction de : Thèse d' exercice : Médecine spécialisée : Nancy 1 : 2002. / Thèse : 2002NAN11167. Titre provenant de l'écran-titre.
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Le devenir de l'anorexie mentale de l'adolescence

Kermarrec, Solen. Vidailhet, Colette. January 2005 (has links) (PDF)
Reproduction de : Thèse d'exercice : Médecine : Nancy 1 : 2005. / Titre provenant de l'écran-titre.
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Contribution to prognostics of proton exchange membrane fuel cells : approaches based on degradation information at multiple levels / Contribution au pronostic de la durée de vie des piles à combustible PEM

Zhang, Dacheng 18 January 2018 (has links)
Dans le contexte de la transition énergétique, la pile à combustible devient l'une des sources d'énergie alternatives les plus prometteuses. Récemment, la recherche a mis l’accent sur les piles à combustible, et plus particulièrement sur celles à membrane échange de protons (Proton Exchange Membrane Fuel Cell ou Polymer Electrolyte Membrane Fuel Cell ou PEMFC) qui est l'une des meilleures candidates pour les applications stationnaires et transport. Même si cette technologie évolue constamment, elle n'est pas encore prête pour un déploiement industriel à grande échelle en raison de sa durabilité et de sa fiabilité limitées. Le "Prognostics and Health Management" (PHM) est une approche récente pour gérer et prolonger la durée de vie des systèmes. Les techniques de pronostic sont capables de fournir une estimation de l'état de santé (State of Health ou SOH) des piles à combustible et une prédiction de leur durée de vie résiduelle (Remaining Useful Life ou RUL) afin d’aider les fabricants à améliorer les performances et à gérer leur durée de vie de ces systèmes.Ce travail a pour objectif de développer de nouvelles méthodes d’estimation de la durée de vie adaptée à la complexité des systèmes PEMFC. En effet, ces systèmes sont multi-échelle et multi-physique, et présentent divers défis sont à relever:1. La définition du SOH pour construire un indicateur de dégradation.2. La coexistence de phénomènes de dégradation à la fois réversibles et irréversibles.3. La prise en compte des différentes causes de détérioration et des effets des conditions opératoires.Dans la première partie, nous effectuons une analyse bibliographique de l’utilisation du PHM pour les PEMFCs, dans le but de proposer une définition de SOH et de construire un indicateur de dégradation. Etant donné que les mesures PEMFC sont peu nombreuses, nous avons également exploré l'état de l'art sur les batteries au lithium, qui sont d'autres cellules électrochimiques.Dans la deuxième partie, nous développons un algorithme de pronostic basé sur le filtrage particulaire utilisant la mesure de puissance de la PEMFC. Les premiers résultats montrent que l'algorithme de pronostic est perturbé par la dégradation réversible existante. L’ambiguïté peut être levée en estimant la dégradation irréversible grâce à des tests de caractérisation, tels la spectroscopie d'impédance électrochimique (Electrochemical Impedance Spectroscopy ou EIS), appliquée de temps en temps. Nous proposons donc un algorithme de pronostic étendu et adapté, prenant en compte deux indicateurs : la dégradation de la puissance et le SOH estimé à partir de la caractérisation EIS. La performance de l'algorithme proposé est évaluée par différentes indicateurs de performance, et les résultats montrent l'intérêt de cette approche.Dans la troisième partie, les problèmes sont abordés d'un point de vue plus théorique. En effet, l’évolution de la dégradation d'un système est souvent corrélée à des covariables internes et externes qui sont généralement difficiles d'accès en raison des coûts de mesure élevés. Par conséquent, nous avons d'abord développé une approche comprenant des inspections en ligne de la covariable de dégradation à un autre niveau, puis nous avons proposé une approche d’estimation de la RUL basée sur un ensemble de modèles en utilisant différentes sources à différents niveaux. Les RULs prédites par les deux modèles sont agrégées dynamiquement sur la base des performances évaluées sur les données historiques. Par conséquent, la précision de la prédiction est améliorée car les inconvénients des deux modèles ont été surmontés en tirant parti de leurs avantages. Dans la dernière partie, le problème est étendu au pronostic multi-niveaux qui ouvre de nouveaux aspects pour la recherche future sur le pronostic et la gestion de la PEMFC. / In the context of the energy transition, fuel cell becomes one of the promising alternative energy sources. Recently the spotlight is on fuel cell systems research, and more particularly on Proton Exchange Membrane Fuel Cell (PEMFCs) which is one of the best candidates for both stationary and transportation applications. Even if this technology is close to being competitive, it is not yet ready to be considered for a large scale industrial deployment because of its limited durability and reliability. Prognostics and Health Management (PHM) is a recent approach to manage and possibly extend life duration of technological systems. Prognostic techniques can provide an estimation of fuel cell State Of Health (SOH) and a prediction for their Remaining Useful Life (RUL) to help the manufacturers improving fuel cell performance and managing its lifespan.The objective of this work is to develop prognostic methodologies for the RUL prognosis adapted to the complexity of PEMFCs. Indeed, the PEMFC is a multi-scale and multi-physics system, and various challenges are faced:1. The definition of SOH to build a degradation indicator.2. The coexistence of both reversible and irreversible degradation phenomena.3. Taking into account different deterioration causes and effects of operating conditions.In the first part of our work, we conduct a state of the art analysis on PHM for PEMFCs, with the aim of proposing a SOH definition and building a degradation indicator for PEMFC prognosis purposes. And since PEMFC measurements are scarce, the state of the art on Lithium batteries, other electrochemical cells, is also explored.In the second part, we develop a particle filtering based prognostic algorithm for PEMFC, based on output power measurements. The first results show that the prognosis algorithm is disturbed by the existing reversible degradation. However, the irreversible degradation can be estimated thanks to characterization tests, such as Electrochemical Impedance Spectroscopy (EIS), which is applied from time to time. We propose thus an adapted & extended prognostic algorithm to take into account both health indicators: the output power degradation and the SOH degradation estimated from EIS characterization. The performance of the proposed algorithm is evaluated by different prognostic performance metrics, and the results show the interest of this approach.In the third part, the problem is addressed from a more theoretical point of view. Indeed, a system's degradation behavior is often correlated with internal and external covariates which are usually difficult to access owing to expensive measurement cost. Therefore, we first developed a prognostic approach with online inspections on the degradation covariate at a different level, and then we propose an approach for RUL prognosis based on an ensemble of models using different sources at different levels. The RUL predictions of both models are dynamically aggregated on the basis of prognostic performance evaluated on a set of historical data. Consequently, the prediction accuracy is improved by overcoming both models' drawbacks and leveraging their strengths. In the last part, we extend the problem to multi-level prognostics and explore new possibilities, which open new aspects for future research on PEMFC lifetime prognosis and management.
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Utilisation des modèles graphiques probabilistes pour la mise en place d'une politique de maintenance à base de pronostic / Use of probabilistic graphical models for the establishment of a maintenance policy based on prognosis

Foulliaron, Josquin 13 November 2015 (has links)
Une des conséquences les plus marquantes de l'évolution actuelle de l’industrie ferroviaire est l'augmentation des contraintes exercées aussi bien sur les voies que sur les matériels roulants ; tant en termes de sollicitations, de charges, de fréquences, qu'en termes d'exigences de disponibilité et de sécurité. De ce fait, la recherche de politiques de maintenance optimales répondant aux objectifs de disponibilité, de coûts, de sécurité est devenue un sujet particulièrement d'actualité. Pour répondre à cette demande d’ajustement des stratégies de maintenance, le formalisme des réseaux bayésiens est une approche de plus en plus utilisée pour développer des outils d'aide à la décision. Afin de s’affranchir de l’hypothèse markovienne restrictive imposée par l’utilisation « standard » des réseaux bayésiens, une structure originale a été proposée pour modéliser finement un processus de dégradation dans le cadre discret à partir de distributions de temps de séjour quelconques. Cette approche, dénommée Modèles Graphiques de Durée, autorise une finesse de modélisation du processus de dégradation qui permet de reproduire le comportement de systèmes multi-composants et multi-états, tout en tenant compte de variables exogènes. Cette modélisation semi-markovienne de la dégradation a, jusqu'à présent, été utilisée surtout pour évaluer ou comparer des stratégies de maintenance pouvant mêler des approches correctives, systématiques ou conditionnelles. Cette thèse vise à étendre les travaux précédents aux actions de maintenance prévisionnelle. Cette approche, qualifiée également de pronostic, offre en effet l’avantage d’une prédiction de l’instant optimal d’intervention maximisant la durée de fonctionnement du système avant intervention, tout en satisfaisant les contraintes d’exploitation et d’entretien. Les systèmes considérés sont à espaces d’états discrets et finis, périodiquement observables, situation fréquente pour de nombreuses applications industrielles, notamment dans le domaine des transports. Ces travaux de thèse proposent, à partir du formalisme des réseaux bayésiens dynamiques et des modèles graphiques de durée, des outils de pronostic dans le but de permettre la modélisation de politiques de maintenance préventives prévisionnelle. Pour répondre à cet objectif, un algorithme de pronostic basé sur des distributions de temps de séjour a tout d’abord été introduit, dans le but de calculer une estimation de la durée de vie résiduelle (RUL) d'un système et de la mettre à jour à chaque fois qu’un nouveau diagnostic est disponible. Pour améliorer la précision des calculs de pronostic, un nouveau modèle de dégradation a ensuite été proposé pour tenir compte de l'existence éventuelle de plusieurs dynamiques de dégradation coexistantes. Son principe consiste à identifier à chaque instant un mode de dégradation actif, puis à répercuter cette information sur les temps de séjour considérés dans les états suivants par l'utilisation de lois de temps de séjour conditionnelles. Enfin, des solutions pour diminuer la complexité des calculs d'inférence exacte sont proposées / One of the most important consequences due to current developments in the rail industry is the increase of stresses on tracks and rolling stock; in terms of loads, frequencies, and both in terms of availability and security requirements. Therefore, looking for optimal maintenance policies to meet the availability, cost and security objectives has become a particularly topical subject. To address this need of maintenance strategy adjustment, approaches using bayesian networks have increasingly been used for the development of decision support tools. To overcome the restrictive Markovian assumption induced by the use of standard bayesian networks, a specific structure has been proposed to accurately model a degradation process in discrete case using any kind of sojourn time distributions. This approach called "Graphical duration model" make possible to describe multicomponent and multi state system behaviours by taking into account many exogenous variables. This semi-markovian modelling of the degradation has mainly been used to evaluate and compare different maintenance strategies based on corrective, systematic and conditional approaches. This PhD thesis aims to extend previous works to predictive maintenance policies. This approach, based on prognosis computations, has the advantage to predict the optimal intervention time maximizing the remaining useful life of the system and both satisfying operating and maintaining constraints. Considered systems have finite discrete state spaces and are periodically observable as many existing ones in the industry and particularly in the field of transport systems. The presented works, based on the dynamic bayesian network formalism and the graphical duration model, propose prognostic tools in order to model the set of predictive maintenance policies. A prognosis algorithm is first introduced to compute the remaining useful life (RUL) of the system and update this estimation each time a new diagnosis is available. To improve the prognosis estimation accuracy, a new degradation model is proposed to take into account the possible existence of many coexisting degradation modes. The principle is to identify at each time the active degradation mode and then to use this information to choose sojourn times considered in next states using conditional sojourn times distributions. At last, some solutions to reduce the complexity of inference computations are proposed
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Recherche de marqueurs pronostiques des formes sévères de dengue / Biomarker Investigations for Severe Dengue Prognosis

Fragnoud, Romain 27 March 2013 (has links)
La dengue est une maladie virale endémique dans les pays tropicaux. Bénigne dans sa forme classique (FC), elle peut être redoutable lors de complications associées à sa forme sévère (FS). Actuellement, l’établissement du pronostic d’évolution vers une dengue sévère est peu fiable. Afin d’identifier des marqueurs précoces d’évolution vers une forme sévère, une étude de caractérisation différentielle de plasmas FC et FS prélevés précocement, a été effectuée par différentes approches de protéomique. La protéine non-structurale NS1 est une des protéines virale associée à la pathogénicité. Une méthode de profilage des plasma utilisant la technologie SELDI-TOF/MS (Surface Enhanced Laser Desorption Ionization-Time of Flight/Mass Spectrometry) couplée à un anticorps monoclonal anti-NS1 a été utilisée afin d’identifier les ligands de cette protéine. La protéine NS1 a été détectée spécifiquement dans des plasmas de patients dengue. Aucun partenaire de la NS1 n’a pu être identifié. La méthode peut néanmoins être utilisée pour sérotyper les échantillons.Une analyse différentielle en ICPL (Isotope Coded Protein Labelling) des protéines plasmatiques de patients FC ou FS a permis d’identifier trois marqueurs potentiellement liés la sévérité de la maladie qui ont été validés en ELISA. La synthèse du virus mettant en jeu des partenaires cellulaires, le viroprotéome associé à chaque pathologie a été caractérisé par LC-MS/MS. Une méthode de purification du virus de la dengue a préalablement été mise au point sur un modèle in vitro. Cette méthode a ensuite été appliquée sur des pools de plasmas de patients prélevés en phase virémique. Des protéines virales ainsi que des protéines de l’hôte potentiellement associées aux virus ont été identifiées. Après analyse, une « empreinte » mettant en jeux des voies canoniques spécifiques a pu être déterminée pour les FS. Des ELISA ont été réalisés afin de valider le différentiel d’expression sur un choix de protéines.Au-delà de l’identification d’outils susceptibles d’aider les praticiens à poser un pronostic, ces études s’inscrivent dans la compréhension des mécanismes complexes qui sous-tendent le passage d’une FC à une FS. / Dengue is a endemic viral disease in tropical countries. If its classical form (CF) is benign, its severe form (SF) leads however to serious complications. Currently, the prognosis of severe dengue is unreliable. Differential proteomic studies on acute CF and FS plasma specimens were performed in order to identify early markers of progression to severe forms.The non-structural protein 1 (NS1) is a viral protein associated with pathogenicity. A method using SELDI-TOF/MS (Surface Enhanced Laser Desorption Ionization-Time of Flight/Mass Spectrometry) coupled to anti-NS1 monoclonal antibodies was developed in order to profile the proteins interacting with NS1 in plasma. Whereas NS1 protein was specifically detected in acute dengue plasma specimens, no NS1 ligand was identified. This method however allowed for sample serotyping.Plasma proteins of SF and CF patients were analyzed differentially using ICPL (Isotope Coded Protein Labeling). Three markers potentially related to disease severity were identified and validated by ELISA.As cellular partners are involved in virus biosynthesis, the viroproteome associated to each disease was characterized by LC-MS/MS. A method of dengue virus purification was first developed on an in vitro model. This method was then applied to pools of acute plasma of either CF or SF patients. We identified viral proteins as well as host proteins potentially associated with the viral particles. A footprint involving specific canonical pathways were subsequently identified in SF patients. Finally, a set of proteins found differentially expressed was validate by ELISA.Beyond identification of tools allowing assessment of dengue severity prognosis, these results give clues on the complex mechanisms underlying the transition from the CF to the SF.
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Découverte et validation de nouveaux biomarqueurs de l'insuffisance cardiaque / Discovery and validation of new heart failure biomarkers

Barutaut, Manon Anne 29 September 2016 (has links)
Les maladies cardiovasculaires représentent un enjeu majeur pour la santé humaine. D'après l'OMS, ce sont même la première cause de mortalité dans le monde. Ces maladies peuvent évoluer en insuffisance cardiaque (IC), c'est-à-dire en incapacité du cœur à fournir aux organes une quantité d'oxygène suffisante. Il n'existe pas de traitement curatif pour l'insuffisance cardiaque. Des traitements de plus en plus performants ont été développés pour prendre en charge les symptômes, améliorer la qualité de vie du patient et ralentir la progression de la pathologie. La Recherche s'oriente également vers des thérapies innovantes, comme stimuler la régénération des cardiomyocytes adultes ou encore la thérapie génique. Un biomarqueur est défini comme " une caractéristique mesurée de manière objective et évaluée comme un marqueur de processus biologiques, physiologiques, pathologiques ou de réponse pharmacologique à une intervention thérapeutique ". Des biomarqueurs de l'insuffisance cardiaque sont déjà communément utilisés, en majorité sous leur forme circulante. De nombreuses études ont établi leur efficacité (diagnostic, pronostic, suivi thérapeutique) mais également leurs limitations (manque de spécificité, variabilité...). La recherche de nouveaux biomarqueurs a pour objectif de trouver des molécules performantes sans les limitations des biomarqueurs connus. Notre équipe possède plusieurs cohortes de patients, que nous avons-nous-même constitué en partenariat avec le service de cardiologie de l'hôpital universitaire Toulouse Rangueil ou grâce à des partenariats avec des équipes de recherche étrangères. Nous avons utilisé une approche de criblage sans à priori (protéome urinaire avec EC-SM) pour identifier de nouveaux biomarqueurs de l'insuffisance cardiaque. Nous avons identifié une molécule d'intérêt, l'Insulin-like growth factor binding protein 2 (IGFBP2). J'ai étudié les capacités de diagnostic et de pronostic de cette molécule pour l'insuffisance cardiaque. J'ai également contribué à des essais cliniques avec des biomarqueurs déjà connus (Galectine-3 et sST2) avec l'objectif de répondre à des problématiques nouvelles. En parallèle, j'ai participé à une étude sur un modèle murin transgénique avec une surexpression cardiospécifique d'IGFBP2 afin de comprendre le(s) mécanisme(s) d'action de cette molécule et son rôle dans la physiopathologie de l'insuffisance cardiaque. J'ai par ailleurs participé à l'étude d'une molécule découverte par l'équipe, l'apolipoprotéine O (APOO) qui est régulée et participe aux mécanismes physiopathologiques mis en place dans le cœur en cas de stress tel que le diabète ou l'obésité. Les résultats ont montré une corrélation entre l'action de l'APOO et la régulation du métabolisme lipidique, de l'apoptose et de l'autophagie. Ces trois processus jouent un rôle dans le développement de l'insuffisance cardiaque, d'où l'hypothèse de considérer l'APOO comme un biomarqueur potentiel de l'IC. Nous souhaitons utiliser les cohortes de patients IC à notre disposition pour tester/valider la capacité de diagnostic ou pronostic de cette molécule. Nous souhaitons approfondir les études cliniques autour d'IGFBP2, en étudiant des sous-groupes de patients selon l'étiologie de l'insuffisance cardiaque par exemple. En mettant en place une étude prospective, nous pourrions déterminer l'intérêt d'un dosage en série d'IGFBP2 pour le suivi thérapeutique du patient IC. De nouveaux modèles d'étude pour la Recherche fondamentale (modèles murins, lignée de cardiomyocytes H9c2) nous permettront de comprendre le rôle physiopathologique d'IGFBP2. / Cardiovascular diseases are a major concern for human health. According to the health word organization (HWO), they are the first cause of mortality. They can progress into heart failure, which is the inability of the heart to supply enough oxygen quantity for all the organs. There is no cure for heart failure, treatments more and more performing are developed to take care of symptoms, improve quality of life and stop the progression of the disease. Research is heading toward innovative therapies, like stimulating cardiomyocytes regeneration or gene therapy. A biomarker is defined as "a characteristic measured objectively and evaluated as a marker of biological, physiological, pathological processes or therapeutic response". Heart failure biomarkers are commonly used, mainly under circulating form. Several studies established their efficiency (diagnostic, prognostic, therapeutic adjustment) and their limitations (limited specificity, variability...). Discovery of new biomarkers aims to find performing molecules without those limitations. Our team has access to several cohorts of heart failure patients, our cohort (IBLOMAVED) recruited with our partnership with the cardiology unit of Toulouse University hospital and other cohorts furnished by partner teams. We use a screening approach (urinary proteome with CE-MS) to discover new biomarkers for heart failure. We identified a potential target, Insulin-like growth factor binding protein 2 (IGFBP2). I studied diagnostic and prognostic capacity of IGFBP2 in our cohorts. I participated to clinical trials with known heart failure biomarkers (Galectin-3 and sST2) in order to respond to new problematics. I also worked with transgenic mice over expressing IGFBP2 in the heart to obtain data on the possible role of IGFBP2 in the physiopathology of heart failure. The study of the apolipoprotein O (APOO) is a major research topic of the team. APOO is up-regulated in the heart during obesity or diabetes and participates to physio pathological mechanisms taking place in the heart in response to stress. The results showed a correlation between APOO function and the regulation of lipid metabolism, apoptosis and autophagy. These processes are involved in the development of heart failure, which suggests that APOO is as a potential biomarker. We intend to test/validate the diagnostic or prognostic capacity of APOO in our cohorts. We will continue our clinical trials with IGFBP2, by example investigating the prognostic capacity according to the etiology of heart failure or to the treatments received by the patients. With a prospective study, we could validate the usefulness of serial measurements of IGFBP2 for therapeutic adjustment. Novel models for fundamental research (mice, cell lines) will be used to get more information about the physio pathological role of IGFBP2.

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