La protéine C-réactive (CRP) est aujourd’hui considérée comme un biomarqueur indispensable dans la prédiction de maladies cardio-vasculaires et de complications aiguës associées, et ce, par des mécanismes qui ne sont pas encore totalement élucidés. Nous avons étudié les effets de la CRP dans divers aspects de la biologie des cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) et des monocytes humains ex vivo. En effet, ces cellules peuvent être impliquées dans la physiopathologie de ces maladies. Nous avons aussi utilisé la lignée promonocytaire THP-1. Ces trois types cellulaires ont été incubés avec la CRP purifiée ou recombinante et l’expression génique de cytokines pro-inflammatoires, de chimiokines et de MMP-9 a été analysée par PCR semi-quantitative en temps réel et l’expression protéique par test immunométrique ou par test ELISA. La CRP ne semble agir ni sur la synthèse de ces cytokines ni sur celle de MMP?9. Une approche globale par puce à protéines avec les surnageants de culture de monocytes a démontré que la CRP augmentait la synthèse du VEGF-A. Ce résultat a été confirmé au niveau transcriptionnel par RT-PCR et au niveau protéique par test ELISA. Une étude complémentaire avec la lignée THP-1 a permis de montrer l’implication des voies PI3?Kinase et MEK mais pas celle de la p38MAPKinase dans cette augmentation. Ces travaux ont ainsi permis la mise en évidence de plusieurs mécanismes permettant d’associer la CRP aux pathologies cardiovasculaires dans une relation de cause à effet. Ces mécanismes pourraient représenter des cibles thérapeutiques potentielles des maladies cardiovasculaires. / C-reactive protein is now considered as an essential biomarker for predicting the occurrence of cardiovascular diseases and their acute complications through mechanisms that are not fully elucidated. We investigated CRP effects on several aspects of the biology of ex vivo human peripheral blood mononuclear cells (PBMC) and monocytes. In fact, these cells can be involved in the pathophysiology of these diseases. Also, we used the promonocytic line THP-1. These three cellular types were incubated with purified or recombinant CRP and gene expression of pro-inflammatory cytokines, chemokines and (pro)MMP-9 was analysed by real time semi-quantitative PCR and protein expression by immunometric or ELISA tests. CRP doesn’t seem to act upon neither the tested cytokines synthesis nor the (pro)MMP-9 expression. A global approach by protein array with the cultured monocytes supernatants showed that CRP induced VEGF-A protein synthesis. This result was confirmed at transcriptional level by RT-PCR and at protein level by ELISA. A complementary study with the monocytic cell line THP-1 demonstrated the activation of PI3-Kinase and MEK pathways but not of p38MAPKinase pathway in this regulation. These results provide insight into several mechanisms that could transform the statistical association between CRP and cardiovascular diseases into a cause-to-effect relationship. Some of these mechanisms could represent therapeutic targets for cardiovascular diseases.

Thèse ou mémoire avec insertion d'articles. / La sténose aortique (SA) est la maladie valvulaire cardiaque la plus répandue au monde. La lipoprotéine(a) (Lp[a]) est un transporteur lipidique dérivée des lipoprotéines de faible densité (*Low density* lipoprotein, LDL) dont les niveaux sanguins sont fortement liés à un risque accru de SA. Des récentes études ont suggéré que la Lp(a) n'influencerait le risque de sténose qu'en présence de hauts niveaux d'inflammation basal. Nous avons donc émis l'hypothèse que la Lp(a) aurait un effet sur le risque d'incidence et la progression de la SA indépendamment des niveaux d'inflammation. Nous avons testé cette hypothèse en utilisant les données de l'étude EPIC-Norfolk et de la UK Biobank pour étudier le lien entre les niveaux de Lp(a), de CRP, un marqueur d'inflammation systémique, et d'incidence de SA et de l'étude ASTRONOMER pour investiguer la relation entre la Lp(a), la CRP et la progression de la SA. Les résultats obtenus dans EPIC-Norfolk et la UK Biobank étaient très similaires. Ces résultats ont révélé que le fait d'avoir un haut niveau de Lp(a) menait à un plus grand risque d'incidence de SA indépendamment des niveaux d'inflammation. Les résultats de progression dans l'étude ASTRONOMER ont démontré que la Lp(a) était associé à une progression plus rapide de la SA en présence ou en absence d'inflammation mais que l'inflammation pourrait aussi jouer un rôle dans la progression de la maladie. Ceci signifie que la Lp(a) est associée à l'incidence et à la progression de la SA et que l'utilisation de marqueurs d'inflammation comme la protéine C-réactive pourrait aider à identifier les patients atteints de SA à risque d'avoir une progression rapide de la maladie. / Calcific aortic valve stenosis (CAVS) is the most common heart valve disease worldwide. Lipoprotein(a) (Lp[a]) is a lipid transporter derived from Low density lipoprotein (LDL) whose blood levels are strongly linked to an increased risk of CAVS. Recent studies have suggested that Lp(a) may only influence the risk of stenosis in the presence of high levels of basal inflammation. We therefore hypothesized that Lp(a) would influence the risk of incidence and progression of CAVS independent of inflammation levels. We tested this hypothesis using data from the EPIC-Norfolk study and the UK Biobank to investigate the link between levels of Lp(a), CRP, a marker of systemic inflammation, and CAVS incidence, and the ASTRONOMER study to investigate the relationship between Lp(a), CRP, and CAVS progression. The results obtained in EPIC-Norfolk and the UK Biobank were very similar. These results revealed that having a high Lp(a) level led to a greater risk of CAVS incidence independent of inflammation levels. The progression results in the ASTRONOMER study demonstrated that Lp(a) was associated with more rapid progression of CAVS in the presence or absence of inflammation, but that inflammation could also play a role in the progression of CAVS. This means that Lp(a) is associated with the incidence and progression of CAVS and that the use of inflammatory markers such as C-reactive protein could help identify CAVS patients at risk of having rapid progression of the disease.

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2008-2009 / Les travaux de maîtrise présentés dans ce mémoire ont permis d'évaluer le métabolisme in vivo de la protéine C-réactive (CRP) chez des patients diabétiques de type 2, en réponse à un traitement avec le fenofibrate ou l'atorvastatin, ce qui n'avait jamais encore été fait. Cela a permis d'identifier avec une relativement bonne certitude le mécanisme par lequel les concentrations plasmatiques de CRP sont réduites suite à un traitement avec une statine ou un fibrate. Ces travaux suggèrent donc qu'une baisse de production endogène du CRP, et non une augmentation de sa clairance, soit responsable des réductions plasmatiques de CRP. De plus, nos observations supp~rtent une association entre une réduction des concentrations plasmatiques de CRP et une amélioration du contrôle glycémique, ce qui renforcit l'importance de l'inflammation dans le développement du diabète de type 2 et de ses complications. D'autres études sont nécessaires afin de valider ces données.

Les patients atteints d'une maladie vasculaire athérosclérotique (MVAS) devant subir une chirurgie vasculaire majeure sont à risque élevé de souffrir d'un évènement cardiaque lors de la période périopératoire. L'estimation de ce risque s'effectue au moyen d'indices cliniques de symptomatologie rarement spécifiques à la chirurgie vasculaire, puisque non valides auprès de cette clientèle. Nous avons investigué si l'évaluation préopératoire du risque de complications cardiaques postopératoires pouvait être améliorée par l'ajout d'un dosage de protéine C réactive (CRP). À partir d'une cohorte de 63 sujets atteints de MVAS et devant subir une chirurgie vasculaire majeure (endartérectomie, pontage des membres inférieurs et résection de d'anévrysme de l'aorte abdominale) élective, nous avons collecté le profil clinique et le profil de risque des individus ainsi que trois dosages sanguins de CRP. Le taux moyen de CRP de ces individus était de 4,91 mg/L ±8,24 [IC 95% 2,83-6,99] avec un taux médian de 2,34 mg/L. Durant la période de suivi allant jusqu'à 60 jours après la chirurgie, aucun décès ni aucun épisode d'angor instable ne furent détectés. Par contre, cinq patients (7,9%) ont souffert d'un infarctus du myocarde, trois patients d'un évènement de nature vasculaire (4,7%) et deux patients d'un évènement de nature neurovasculaire (3,2%). En totalité, l'incidence des complications totales, soit de nature cardiaque, vasculaire et neurovasculaire se chiffre à 15,8%. Selon les analyses univariées, la CRP ne prédit pas la survenue des complications cardiaques ou de toute autre nature (p > 0,05). Par contre, selon un modèle d'analyse par régression logistique, la CRP se voit marginalement significative lorsqu'un ajustement est fait pour le tabagisme, un important confondant tant face à la CRP qu'à la survenue de complications cardiaques (p > 0,05). La distribution de la CRP à l'intérieur de notre cohorte démontre que cette clientèle a un profil inflammatoire variable à considérer avant une chirurgie majeure de revascularisation. La CRP semble ici en mesure d'ajouter aux indices d'évaluation du risque cardiaque préopératoire lorsque le tabac est pris en considération. L'absence d'une forte association semble définitivement reliée à la faible taille de notre échantillon et ainsi, à une puissance insuffisante

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Le syndrome métabolique est un regroupement de facteurs de nsque de maladie cardiovasculaire (MCV) étroitement liés à l'obésité. L 'hypertriglycéridémie, la présence en circulation de lipoprotéines de faible densité (LDL) de diamètre réduit et une condition proinflammatoire représentent trois de ces facteurs. L' apoliprotéine (apo) C-III, présente sous 3 isoformes en circulation, inhibe la lipase lipoprotéique. et serait impliquée dans le développement de l 'hypertriglycéridémie. Les LDL petites et denses seraient métabolisées moins rapidement et seraient ' ainsi plus susceptibles de participer au processus athérosclérotique. Les concentrations plasmatiques élevées de protéine C-réactive (CRP) sont utilisées en clinique dans l'évaluation de la condition inflammatoire et dans l'estimation du profil de risque de MCV. La compréhension du métabolisme intravasculair-e de l'apoC-III, des différentes classes de LDL et de la CRP en rapport avec le syndrome métabolique est incomplète. Utilisant des techniques de traçage in vivo, les mécanismes physiologiques (taux de production et de catabolisme) responsables des variations de concentrations plasmatiques des différents isoformes de l'apoC-III, de la CRP et des LDL petites et denses furent étudiés. Les études sur le métabolisme intravasculaire de l' apoC-III ont démontré que le taux de production de l'ensemble des isoformes de l' apoC-III était positivement associé aux concentrations plasmatiques de triglycérides et que le taux de production de l'isoforme doublement sialylée était fortement associé à la proportion de petites LDL en circulation. L'étude de la cinétique intravasculaire de différentes sousclasses de LDL a révélé que les LDL de moindres densités, malgré ' leur métabolisme intravasculaire rapide, sont les principaux précurseurs des LDL de plus hautes densités. Finalement, l'étude de la CRP révéla que les concentrations plasmatiques de ce marqueur inflammatoire sont déterminées principalement par son taux de production, et que ce dernier serait positivement associé au tour de taille et aux concentrations plasmatiques d'apoB-lOOet de triglycérides, et négativement associé aux concentrations plasmatiques de lipoprotéines de haute densité et d'adiponectine. Dans l'ensemble, ces études in vivo auront permis de mieux situer le rôle métabolique des isoformes de l'apoC-III, des LDL et de la CRP dans le développement du syndrome métabolique et appellent à la réalisation d'études dans divers contextes métaboliques afin de valider les conclusions ici présentées.

La schizophrénie est une pathologie caractérisée par des symptômes positifs (idées délirantes et hallucinations), des symptômes négatifs (émoussement affectif, alogie, apragmatisme, retrait social) et des symptômes de désorganisation (cognitifs et affectifs). Cette pathologie est également associée à des altérations cognitives, perceptuelles et de la qualité de vie. La physiopathologie de la schizophrénie reste mal connue. Récemment, des travaux ont mis en avant le rôle central des processus inflammatoires chroniques dans la physiopathologie de ce trouble psychiatrique. En particulier, il a été montré que la CRP (Protéine C-Réactive), marqueur inflammatoire chronique aspécifique et facile à doser dans une prise de sang, est augmentée dans la schizophrénie. La CRP est reliée à la symptomatologie clinique et aux altérations cognitives des patients souffrant de schizophrénie. Mais le lien entre altérations perceptuelles et de la qualité de vie et CRP reste à explorer. / Schizophrenia is an illness characterized by positive symptoms (delusions and hallucinations), negative symptoms (reduced emotional expression, alogia, apragmatism, reduced social engagement) and disorganized symptoms (cognitive and affective). This pathology is also associated to cognitive and perceptual alterations and to quality of life alterations. The physiopathology of schizophrenia is still unclear. Recently, papers put forward the central role of chronic inflammatory process in pathophysiology of this psychiatric disorder. In particular, CRP (C-Reactive Protein), a nonspecific marker of chronic inflammation and easy to measure with blood sample, was shown to be increased in schizophrenia. CRP is connected to clinical symptomatology and to cognitive alterations in patients with schizophrenia. However the connection between alterations of perception, quality of life and CRP remains to be explored.

De nombreuses études suggèrent que l'inflammation joue un rôle important dans l'initiation et le développement du processus d'athérosclérose. Certains individus, tels que les résistants à l'insuline, les obèses et les diabétiques, présentent un niveau d'inflammation chronique plus élevé que les individus en santé et sont plus à risque de développer une maladie cardiovasculaire (MCV). D'autre part, le phénomène postprandial est considéré comme un processus athérogène. En effet, les individus ayant une lipémie postprandiale exagérée, capable d'induire une réponse inflammatoire, sont plus susceptibles de souffrir de MCV. Le présent mémoire porte sur l'étude des variations postprandiales des cytokines inflammatoires chez des individus en santé et, plus précisément, sur les différences sexuelles dans les variations plasmatiques des marqueurs inflammatoires interleukine-6 (IL-6), facteur de nécrose tumoral alpha (TNF-a) et protéine C-réactive (CRP) suite à l'ingestion d'un repas riche en lipides. Une augmentation significative des concentrations plasmatiques d'IL-6 a été notée en période postprandiale chez les deux sexes, mais était plus importante chez la femme comparativement à l'homme. De plus, une baisse transitoire des concentrations plasmatiques de TNF-a a été observée autant chez l'homme que chez la femme tandis que la concentration plasmatique de CRP est demeurée stable suite à l'ingestion du repas. Ces résultats suggèrent qu'il existe des différences dans le profil inflammatoire des hommes et des femmes suite à un repas riche en lipides et que l'augmentation de l'inflammation lors de cette période pourrait contribuer à augmenter le risque de MCV.