Background: N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP) is secreted by cardiac ventricular myocytes upon pressure and volume overload and is a prognostic marker to monitor the severity of precapillary pulmonary hypertension and the extent of right heart failure. Objectives: The impact of physical exercise on NT-proBNP levels in patients with left heart disease was demonstrated previously. No data regarding patients with isolated right heart failure and the influence of acute exercise on NT-proBNP serum levels exist. Methods: Twenty patients with precapillary pulmonary hypertension were examined. Hemodynamic parameters were measured during right heart catheterization. Serum NT-proBNP of patients was measured at rest, after a 6-min walking test, during ergospirometry and during recovery, all within 7 h. Significant differences in sequential NT-proBNP values, relative changes compared to values at rest and the correlation between NT-proBNP and obtained parameters were assessed. Results: At rest, the mean serum level of NT-proBNP was 1,278 ± 998 pg/ml. The mean level of NT-proBNP at maximal exercise was increased (1,592 ± 1,219 pg/ml), whereas serum levels decreased slightly during recovery (1,518 ± 1,170 pg/ml). The relative increase of serum NT-proBNP during exercise correlated with pulmonary vascular resistance (r = 0.45; p = 0.026) and cardiac output (r = –0.5; p = 0.015). Conclusions: In this study, we demonstrated acute changes in NT-proBNP levels due to physical exercise in a small group of patients with precapillary pulmonary hypertension. Our results also confirm the predominant usefulness of NT-proBNP as an intraindividual parameter of right heart load. / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

Thesis (Ph.D.)--University of Alabama at Birmingham, 2008. / Title from PDF title page (viewed on July 16, 2010). Includes bibliographical references.

Introdução: Pacientes com hipertensão pulmonar (HP) além de apresentar redução da capacidade funcional, da qualidade de vida e da sobrevida, apresentam fraqueza dos músculos respiratórios, o que pode contribuir para o aumento dos sintomas de fadiga e dispneia. Objetivos: Verificar o efeito do treinamento muscular inspiratório (TMI) sobre a capacidade funcional, a qualidade de vida, a força muscular respiratória, pressão sistólica da artéria pulmonar, a função pulmonar e o nível de atividade física de pacientes com HP. Métodos: Doze pacientes com HP foram randomizados em um grupo controle (n=7) e um grupo TMI (n=5). O protocolo do TMI foi realizado durante 8 semanas. Foram feitas avaliações da pressão arterial pulmonar média, através do ecocardiograma; da qualidade de vida, através do questionário SF-36; da capacidade funcional, através do teste de caminhada de 6 minutos e da força muscular respiratória, através de transdutor de pressão. Todos os pacientes foram avaliados na fase pré e pós protocolo. Resultados: A força muscular inspiratória aumentou significativamente no grupo TMI quando comparado ao grupo controle (105,2±6,6 vs 82,9±6,1; p=0,01), e o escore de saúde mental avaliado pelo questionário SF-36 aumentou no grupo TMI (de 70,4±21,6 para 80±14,4; p=0,05). Entretanto a capacidade funcional não apresentou alteração após o protocolo de TMI de 8 semanas. Conclusão: O TMI é capaz de aumentar a força muscular inspiratória e melhorar a qualidade de vida, em relação a saúde mental, de pacientes com HP. / Introduction: Besides showing pulmonary hypertension (PH), decreased functional capacity, quality of life and survival, patients also present respiratory muscle weakness, which may contribute to increased fatigue and dyspnea symptoms. Objectives: Evaluate the effects of inspiratory muscle training (IMT) on functional capacity, quality of life, respiratory muscle strength, pulmonary artery pressure, pulmonary function and level of physical activity. Methods: Twelve chronic PH patients randomized to a control group (n = 7) and an IMT group (n = 5) were studied. The IMT program was performed for 8 weeks. The following measures were obtained before and after the program: respiratory muscle function; function capacity (6-min walk test); pulmonary artery pressure; quality of life (SF-36); and level de physical activity (IPAQ). Results: Maximal inspiratory pressure (PI,max) was higher in the IMT group than in the control group (105.2±6.6 vs 82.9±6.1; p=0.01), and the mental health score by SF-36 increased in de IMT group (from 70.4±21.6 to 80±14.4; p=0.05). However, the six-min walk test did not change after the IMT program. Conclusions: This study indicates that IMT results in improvement in inspiratory muscle strength and in the quality of life regarding PH.

A hipertensão arterial pulmonar (HAP) é caracterizada pelo aumento da resistência vascular pulmonar (RVP). Em decorrência, há elevação da pós-carga imposta ao ventrículo direito (VD) e hipertrofia. Assim, com aumento de consumo de O2 pelo miocárdio, é provável que o estresse oxidativo esteja participando do desenvolvimento e progressão desta doença. Sabe-se que o bloqueio beta-adrenérgico diminui a mortalidade de pacientes com insuficiência cardíaca à esquerda, porém pouquíssimas pesquisas referem sua utilização na insuficiência cardíaca à direita. O bucindolol é um beta-bloqueador que atua nos receptores β1, β2, α1 e com propriedade simpatolítica. O objetivo deste estudo foi testar a hipótese de que o tratamento com bucindolol poderia reduzir a hipertrofia do VD e melhorar a função sistólica e diastólica do miocárdio. Foram utilizados ratos Wistar machos pesando 130±10 gramas divididos em quatro grupos (n=7-10/grupo): monocrotalina sem bucindolol (MCT SEM BCD), monocrotalina bucindolol (MCT+BCD), controle sem bucindolol (CTR SEM BCD) e controle bucindolol (CTR+BCD). A HAP foi induzida por meio de uma dose única de monocrotalina (60 mg/Kg – i.p.). Após duas semanas, os animas foram tratados por sete dias com bucindolol (2 mg/Kg/dia – i.p.) ou veículo. No 22º dia após a administração da monocrotalina, os animais foram anestesiados (i.p.) com quetamina (90 mg/Kg) e xilazina (10 mg/Kg), submetidos à ecocardiografia, cateterismo da artéria femoral, cateterismo do VD e decapitados, com posterior coleta dos tecidos. Os resultados foram avaliados utilizando ANOVA de duas vias (Sigma Plot 12.0) seguida pelo 8 teste de Student-Newman-Keuls, com nível de significância P<0,05. Os resultados serão apresentados na versão completa desta dissertação. / Pulmonary arterial hypertension is a rapidly progressive disease with poor prognosis, characterized by increase in pulmonary vascular resistance. As a result, there is an elevation of afterload imposed to the right ventricle and hypertrophy. Thus, since there is a rise in myocardial oxygen consumption, it is probable that oxidative stress is contributing to the development and progression of this disease. It is known that beta-adrenergic blockade reduces mortality in patients with left ventricular heart failure, but limited studies relate their use in right ventricular heart failure. The bucindolol is a beta-blocker that acts on receptors β1, β2, α1 and presents sympatholytic property. The aim of this study was to test the hypothesis that treatment with bucindolol could reduce right ventricular hypertrophy and improve systolic and diastolic function of the myocardium. Male Wistar rats weighing 130±10 grams were divided into four groups (n=7-10/group): monocrotaline without bucindolol (MCT WITHOUT BCD), monocrotaline bucindolol (MCT+BCD), control without bucindolol (CTR WITHOUT BCD) and control bucindolol (CTR+BCD). Pulmonary arterial hypertension was induced by a single dose of monocrotaline (60 mg/Kg – i.p.). After two weeks, the animals were treated for seven days with bucindolol (2 mg/Kg/day – i.p.) or vehicle. Twenty-two days after administration of monocrotaline, the animals were anesthetized intraperitoneally with ketamine (90 mg/Kg) and xylazine (10 mg/Kg), underwent echocardiography, catheterization of the femoral artery and of the right ventricle, decapitation and subsequent collection of tissues (heart, lungs, liver and tibia). The results were analyzed using two-way ANOVA (Sigma Plot 12.0) followed by 10 Student-Newman-Keuls test, with P<0.05 of significance level. Results will be presented in the full version.

A hipertensão arterial pulmonar (HAP) é caracterizada pelo aumento da resistência vascular pulmonar (RVP). Em decorrência, há elevação da pós-carga imposta ao ventrículo direito (VD) e hipertrofia. Assim, com aumento de consumo de O2 pelo miocárdio, é provável que o estresse oxidativo esteja participando do desenvolvimento e progressão desta doença. Sabe-se que o bloqueio beta-adrenérgico diminui a mortalidade de pacientes com insuficiência cardíaca à esquerda, porém pouquíssimas pesquisas referem sua utilização na insuficiência cardíaca à direita. O bucindolol é um beta-bloqueador que atua nos receptores β1, β2, α1 e com propriedade simpatolítica. O objetivo deste estudo foi testar a hipótese de que o tratamento com bucindolol poderia reduzir a hipertrofia do VD e melhorar a função sistólica e diastólica do miocárdio. Foram utilizados ratos Wistar machos pesando 130±10 gramas divididos em quatro grupos (n=7-10/grupo): monocrotalina sem bucindolol (MCT SEM BCD), monocrotalina bucindolol (MCT+BCD), controle sem bucindolol (CTR SEM BCD) e controle bucindolol (CTR+BCD). A HAP foi induzida por meio de uma dose única de monocrotalina (60 mg/Kg – i.p.). Após duas semanas, os animas foram tratados por sete dias com bucindolol (2 mg/Kg/dia – i.p.) ou veículo. No 22º dia após a administração da monocrotalina, os animais foram anestesiados (i.p.) com quetamina (90 mg/Kg) e xilazina (10 mg/Kg), submetidos à ecocardiografia, cateterismo da artéria femoral, cateterismo do VD e decapitados, com posterior coleta dos tecidos. Os resultados foram avaliados utilizando ANOVA de duas vias (Sigma Plot 12.0) seguida pelo 8 teste de Student-Newman-Keuls, com nível de significância P<0,05. Os resultados serão apresentados na versão completa desta dissertação. / Pulmonary arterial hypertension is a rapidly progressive disease with poor prognosis, characterized by increase in pulmonary vascular resistance. As a result, there is an elevation of afterload imposed to the right ventricle and hypertrophy. Thus, since there is a rise in myocardial oxygen consumption, it is probable that oxidative stress is contributing to the development and progression of this disease. It is known that beta-adrenergic blockade reduces mortality in patients with left ventricular heart failure, but limited studies relate their use in right ventricular heart failure. The bucindolol is a beta-blocker that acts on receptors β1, β2, α1 and presents sympatholytic property. The aim of this study was to test the hypothesis that treatment with bucindolol could reduce right ventricular hypertrophy and improve systolic and diastolic function of the myocardium. Male Wistar rats weighing 130±10 grams were divided into four groups (n=7-10/group): monocrotaline without bucindolol (MCT WITHOUT BCD), monocrotaline bucindolol (MCT+BCD), control without bucindolol (CTR WITHOUT BCD) and control bucindolol (CTR+BCD). Pulmonary arterial hypertension was induced by a single dose of monocrotaline (60 mg/Kg – i.p.). After two weeks, the animals were treated for seven days with bucindolol (2 mg/Kg/day – i.p.) or vehicle. Twenty-two days after administration of monocrotaline, the animals were anesthetized intraperitoneally with ketamine (90 mg/Kg) and xylazine (10 mg/Kg), underwent echocardiography, catheterization of the femoral artery and of the right ventricle, decapitation and subsequent collection of tissues (heart, lungs, liver and tibia). The results were analyzed using two-way ANOVA (Sigma Plot 12.0) followed by 10 Student-Newman-Keuls test, with P<0.05 of significance level. Results will be presented in the full version.

Introdução: Pacientes com hipertensão pulmonar (HP) além de apresentar redução da capacidade funcional, da qualidade de vida e da sobrevida, apresentam fraqueza dos músculos respiratórios, o que pode contribuir para o aumento dos sintomas de fadiga e dispneia. Objetivos: Verificar o efeito do treinamento muscular inspiratório (TMI) sobre a capacidade funcional, a qualidade de vida, a força muscular respiratória, pressão sistólica da artéria pulmonar, a função pulmonar e o nível de atividade física de pacientes com HP. Métodos: Doze pacientes com HP foram randomizados em um grupo controle (n=7) e um grupo TMI (n=5). O protocolo do TMI foi realizado durante 8 semanas. Foram feitas avaliações da pressão arterial pulmonar média, através do ecocardiograma; da qualidade de vida, através do questionário SF-36; da capacidade funcional, através do teste de caminhada de 6 minutos e da força muscular respiratória, através de transdutor de pressão. Todos os pacientes foram avaliados na fase pré e pós protocolo. Resultados: A força muscular inspiratória aumentou significativamente no grupo TMI quando comparado ao grupo controle (105,2±6,6 vs 82,9±6,1; p=0,01), e o escore de saúde mental avaliado pelo questionário SF-36 aumentou no grupo TMI (de 70,4±21,6 para 80±14,4; p=0,05). Entretanto a capacidade funcional não apresentou alteração após o protocolo de TMI de 8 semanas. Conclusão: O TMI é capaz de aumentar a força muscular inspiratória e melhorar a qualidade de vida, em relação a saúde mental, de pacientes com HP. / Introduction: Besides showing pulmonary hypertension (PH), decreased functional capacity, quality of life and survival, patients also present respiratory muscle weakness, which may contribute to increased fatigue and dyspnea symptoms. Objectives: Evaluate the effects of inspiratory muscle training (IMT) on functional capacity, quality of life, respiratory muscle strength, pulmonary artery pressure, pulmonary function and level of physical activity. Methods: Twelve chronic PH patients randomized to a control group (n = 7) and an IMT group (n = 5) were studied. The IMT program was performed for 8 weeks. The following measures were obtained before and after the program: respiratory muscle function; function capacity (6-min walk test); pulmonary artery pressure; quality of life (SF-36); and level de physical activity (IPAQ). Results: Maximal inspiratory pressure (PI,max) was higher in the IMT group than in the control group (105.2±6.6 vs 82.9±6.1; p=0.01), and the mental health score by SF-36 increased in de IMT group (from 70.4±21.6 to 80±14.4; p=0.05). However, the six-min walk test did not change after the IMT program. Conclusions: This study indicates that IMT results in improvement in inspiratory muscle strength and in the quality of life regarding PH.

A hipertensão arterial pulmonar (HAP) é caracterizada pelo aumento da resistência vascular pulmonar (RVP). Em decorrência, há elevação da pós-carga imposta ao ventrículo direito (VD) e hipertrofia. Assim, com aumento de consumo de O2 pelo miocárdio, é provável que o estresse oxidativo esteja participando do desenvolvimento e progressão desta doença. Sabe-se que o bloqueio beta-adrenérgico diminui a mortalidade de pacientes com insuficiência cardíaca à esquerda, porém pouquíssimas pesquisas referem sua utilização na insuficiência cardíaca à direita. O bucindolol é um beta-bloqueador que atua nos receptores β1, β2, α1 e com propriedade simpatolítica. O objetivo deste estudo foi testar a hipótese de que o tratamento com bucindolol poderia reduzir a hipertrofia do VD e melhorar a função sistólica e diastólica do miocárdio. Foram utilizados ratos Wistar machos pesando 130±10 gramas divididos em quatro grupos (n=7-10/grupo): monocrotalina sem bucindolol (MCT SEM BCD), monocrotalina bucindolol (MCT+BCD), controle sem bucindolol (CTR SEM BCD) e controle bucindolol (CTR+BCD). A HAP foi induzida por meio de uma dose única de monocrotalina (60 mg/Kg – i.p.). Após duas semanas, os animas foram tratados por sete dias com bucindolol (2 mg/Kg/dia – i.p.) ou veículo. No 22º dia após a administração da monocrotalina, os animais foram anestesiados (i.p.) com quetamina (90 mg/Kg) e xilazina (10 mg/Kg), submetidos à ecocardiografia, cateterismo da artéria femoral, cateterismo do VD e decapitados, com posterior coleta dos tecidos. Os resultados foram avaliados utilizando ANOVA de duas vias (Sigma Plot 12.0) seguida pelo 8 teste de Student-Newman-Keuls, com nível de significância P<0,05. Os resultados serão apresentados na versão completa desta dissertação. / Pulmonary arterial hypertension is a rapidly progressive disease with poor prognosis, characterized by increase in pulmonary vascular resistance. As a result, there is an elevation of afterload imposed to the right ventricle and hypertrophy. Thus, since there is a rise in myocardial oxygen consumption, it is probable that oxidative stress is contributing to the development and progression of this disease. It is known that beta-adrenergic blockade reduces mortality in patients with left ventricular heart failure, but limited studies relate their use in right ventricular heart failure. The bucindolol is a beta-blocker that acts on receptors β1, β2, α1 and presents sympatholytic property. The aim of this study was to test the hypothesis that treatment with bucindolol could reduce right ventricular hypertrophy and improve systolic and diastolic function of the myocardium. Male Wistar rats weighing 130±10 grams were divided into four groups (n=7-10/group): monocrotaline without bucindolol (MCT WITHOUT BCD), monocrotaline bucindolol (MCT+BCD), control without bucindolol (CTR WITHOUT BCD) and control bucindolol (CTR+BCD). Pulmonary arterial hypertension was induced by a single dose of monocrotaline (60 mg/Kg – i.p.). After two weeks, the animals were treated for seven days with bucindolol (2 mg/Kg/day – i.p.) or vehicle. Twenty-two days after administration of monocrotaline, the animals were anesthetized intraperitoneally with ketamine (90 mg/Kg) and xylazine (10 mg/Kg), underwent echocardiography, catheterization of the femoral artery and of the right ventricle, decapitation and subsequent collection of tissues (heart, lungs, liver and tibia). The results were analyzed using two-way ANOVA (Sigma Plot 12.0) followed by 10 Student-Newman-Keuls test, with P<0.05 of significance level. Results will be presented in the full version.

Introdução: Pacientes com hipertensão pulmonar (HP) além de apresentar redução da capacidade funcional, da qualidade de vida e da sobrevida, apresentam fraqueza dos músculos respiratórios, o que pode contribuir para o aumento dos sintomas de fadiga e dispneia. Objetivos: Verificar o efeito do treinamento muscular inspiratório (TMI) sobre a capacidade funcional, a qualidade de vida, a força muscular respiratória, pressão sistólica da artéria pulmonar, a função pulmonar e o nível de atividade física de pacientes com HP. Métodos: Doze pacientes com HP foram randomizados em um grupo controle (n=7) e um grupo TMI (n=5). O protocolo do TMI foi realizado durante 8 semanas. Foram feitas avaliações da pressão arterial pulmonar média, através do ecocardiograma; da qualidade de vida, através do questionário SF-36; da capacidade funcional, através do teste de caminhada de 6 minutos e da força muscular respiratória, através de transdutor de pressão. Todos os pacientes foram avaliados na fase pré e pós protocolo. Resultados: A força muscular inspiratória aumentou significativamente no grupo TMI quando comparado ao grupo controle (105,2±6,6 vs 82,9±6,1; p=0,01), e o escore de saúde mental avaliado pelo questionário SF-36 aumentou no grupo TMI (de 70,4±21,6 para 80±14,4; p=0,05). Entretanto a capacidade funcional não apresentou alteração após o protocolo de TMI de 8 semanas. Conclusão: O TMI é capaz de aumentar a força muscular inspiratória e melhorar a qualidade de vida, em relação a saúde mental, de pacientes com HP. / Introduction: Besides showing pulmonary hypertension (PH), decreased functional capacity, quality of life and survival, patients also present respiratory muscle weakness, which may contribute to increased fatigue and dyspnea symptoms. Objectives: Evaluate the effects of inspiratory muscle training (IMT) on functional capacity, quality of life, respiratory muscle strength, pulmonary artery pressure, pulmonary function and level of physical activity. Methods: Twelve chronic PH patients randomized to a control group (n = 7) and an IMT group (n = 5) were studied. The IMT program was performed for 8 weeks. The following measures were obtained before and after the program: respiratory muscle function; function capacity (6-min walk test); pulmonary artery pressure; quality of life (SF-36); and level de physical activity (IPAQ). Results: Maximal inspiratory pressure (PI,max) was higher in the IMT group than in the control group (105.2±6.6 vs 82.9±6.1; p=0.01), and the mental health score by SF-36 increased in de IMT group (from 70.4±21.6 to 80±14.4; p=0.05). However, the six-min walk test did not change after the IMT program. Conclusions: This study indicates that IMT results in improvement in inspiratory muscle strength and in the quality of life regarding PH.

INTRODUÇÃO: A hipertensão arterial pulmonar associada a cardiopatias congênitas (HAP-CCg) é um tipo específico de doença vascular pulmonar com várias complicações. Os pacientes com HAP-CCg avançada são considerados inoperáveis e podem apresentar hipoxemia crônica e eritrocitose secundária devido ao desvio de sangue da direita para a esquerda através das comunicações cardíacas. O presente estudo teve como objetivo analisar a resposta a dois inibidores de fosfodiesterase 5 (iPDE 5), a saber, sildenafila e tadalafila, administrados por seis meses. Os fármacos haviam sido previamente aprovados para uso na HAP em geral. No entanto, a literatura é escassa no que diz respeito à sua utilização especificamente na HAP-CCg. Propusemo-nos a investigar potenciais efeitos destes fármacos além de suas ações como vasodilatadores. MÉTODOS: Foram incluídos 31 pacientes com HAP-CCg avançada (idade entre 10 e 54 anos). A maioria apresentava redução na saturação sistêmica de oxigênio, com hematócrito elevado. A sildenafila e a tadalafila foram administradas por via oral (respectivamente, 20 mg três vezes ao dia e dose única diária de 40 mg). A capacidade física foi avaliada pela distância percorrida em 6 minutos (teste de caminhada de 6 minutos, protocolo American Thoracic Society). A qualidade de vida relacionada à saúde foi avaliada utilizando-se o questionário genérico SF-36. Níveis circulantes de marcadores de disfunção microvascular foram analisados por ensaios imunoenzimáticos. Todas as medidas foram realizadas na condição basal, e aos três e seis meses de tratamento com iPDE 5. Utilizando casuística ampliada com análise de dados tanto de forma retrospectiva como prospectiva, investigamos variáveis com possível valor prognóstico. RESULTADOS: Os tratamentos com ambos os fármacos foram associados à melhora da capacidade física (classe funcional e distância percorrida em 6 minutos, p < 0,05), hematócrito e nível de hemoglobina (p < 0,05), e qualidade de vida relacionada à saúde (componentes físico e mental, p < 0,05). Comparados ao grupo controle, na condição basal, os pacientes apresentaram níveis plasmáticos elevados de beta-tromboglobulina (beta-TG, p=0,002), selectina P (p=0,018), ativador do plasminogênio tipo tecidual (t-PA, p=0,005) e do antígeno do fator de von Willebrand (VWF:Ag, p=0,005); a trombomodulina mostrou-se significantemente reduzida (TM, p < 0,001). A administração de tadalafila foi seguida de melhora no nível de beta-TG (p=0,004), t-PA (p=0,003) e TM (p=0,046), enquanto a selectina P modificou-se apenas com a sildenafila (p=0,034). O VWF:Ag mostrou-se com melhora significante, porém transitória, no grupo tratado com sildenafila (p=0,019). Usando casuística ampliada que incluiu pacientes de estudos anteriores de nosso grupo (coorte estendida de 75 indivíduos), analisamos dados coletados no início do seguimento para todos eles, assim como outros relacionados ao tratamento. Uma série de variáveis clínicas e laboratoriais foram testadas quanto à sua possível correlação com a sobrevida livre de evento (seguimento de nove anos). Nesta parte do estudo, os pacientes receberam não apenas iPDE 5 como tratamento para HAP. Alguns deles receberam antagonistas dos receptores de endotelina isoladamente, enquanto outros receberam estes medicamentos (bosentana, ambrisentana) em combinação com iPDE 5. Após realização de análises univariada, bivariada e multivariada foi possível a identificação de quatro preditores de prognóstico desfavorável: 1, menor tempo de exposição a fármacos específicos para HAP (p < 0,001); 2, classe funcional avançada na admissão (p=0,010); 3, função sistólica ventricular direita deprimida (p=0,010); e 4, níveis circulantes elevados de VWF:Ag (p=0,013). Menor tempo de exposição aos medicamentos específicos para HAP foi caracterizado como preditor independente de desfechos. CONCLUSÕES E COMENTÁRIOS: Com base nestas observações, concluímos que os iPDE 5 são importantes no manejo da HAP-CCg avançada. Os efeitos foram observados não apenas na capacidade física e na qualidade de vida, mas também em marcadores biológicos de disfunção microvascular, potencialmente relacionados à progressão e/ou complicações da doença. Além disso, as observações em longo prazo sugeriram que maior tempo de exposição aos fármacos para HAP (incluindo iPDE 5) foi benéfico, enfatizando a necessidade de instituição precoce das terapias. O fato de o estudo ter sido realizado apenas com fármacos de administração oral torna os resultados relevantes no que diz respeito a regiões onde o acesso a tratamentos específicos para HAP é limitado a tais modalidades / INTRODUCTION: Pulmonary arterial hypertension associated with congenital heart disease (CHD-PAH) is a particular form of pulmonary vascular disease with a number of complications. Patients with advanced CHD-PAH are deemed inoperable, and may present with chronic hypoxemia and secondary erythrocytosis due to right-to-left shunting across the cardiac communications. The present study was aimed at analyzing the response to 2 phosphodiesterase type 5 inhibitors (PDE5is), namely sildenafil and tadalafil, which were administered for 6 months. The drugs had been previously approved for management of PAH in general. However, there has been scarce literature on their use in the specific setting of CHD-PAH. We wished to investigate potential effects beyond their actions as vasodilators. METHODS: Thirty-one patients with advanced CHD-PAH were enrolled (age 10 to 54 years). Most of them had systemic oxygen desaturation with elevated hematocrit. Sildenafil and tadalafil were administered orally (respectively, 20 mg t.i.d and single daily dose of 40 mg). The physical capacity was assessed by registering the 6-minute walked distance (6-minute walk test, American Thoracic Society protocol). Health-related quality of life was assessed using the SF-36 generic questionnaire. Circulating levels of microvascular dysfunction markers were analyzed by enzyme-linked immunoassays. All measurements were performed at baseline, 3 months and 6 months of PDE5i administration. Using a larger patient population with retrospective as well as prospective data analysis, we looked for potential predictors of prognosis. RESULTS: Both therapies were associated with improvement of the physical capacity (functional class and 6-minute walked distance, p < 0.05), hematocrit and hemoglobin level (p < 0.05), and health-related quality of life (physical and mental components, p < 0.05). Compared to controls, patients had elevated baseline plasma levels of beta-thromboglobulin (beta-TG, p=0.002), P-selectin (p=0.018), tissue-type plasminogen activator (t-PA, p=0.005) and von Willebrand factor antigen (VWF:Ag, p=0.005), while thrombomodulin was importantly reduced (TM, p < 0.001). Tadalafil administration was followed by improvement of beta-TG (p=0.004), t-PA (p=0.003) and TM level (p=0.046), while P-selectin was improved by sildenafil only (p=0.034). VWF:Ag improved significantly, but only transiently in the sildenafil group (p=0.019). Using an extended population which included additional patients from previous studies of ours (the extended cohort consisted of 75 individuals), we analyzed data collected at the beginning of follow-up for all subjects, and treatment-related data as well. A number of clinical and laboratory parameters were tested for their possible correlation with event-free survival (9-year survival analysis). In this part of the study, patients were on monotherapy or combination therapy with PDE5is (sildenafil or tadalafil) and endothelin receptor antagonists (bosentan or ambrisentan). Univariate, bivariate and multivariate analyses were used to identify four predictors of a more worrisome prognosis: 1, a shorter time of exposure to specific PAH therapies (p < 0.001); 2, an advanced functional class at entry (p=0.010); 3, a depressed right ventricular systolic function (p=0.010); and 4, high circulating levels of VWF:Ag (p=0.013). A shorter exposure to PAH therapies was characterized as an independent predictor of poor outcome. CONCLUSIONS AND COMMENTS: Our observations point towards beneficial effects of PDE5is in advanced CHD-PAH. Importantly, the observed effects were not only on the physical capacity, and quality of life, but also biological markers of microvascular injury potentially related to disease progression and/or complications. Furthermore, long-term patient observation showed that a longer exposure to PAH drugs (including PDE5is) was beneficial, thus emphasizing the need for early initiation of therapies. Because only oral drugs were used, results may be relevant for countries and regions with limited access to PAH-specific medications

A hipertensão arterial pulmonar é uma síndrome clínica e hemodinâmica, caracterizada pelo aumento de resistência vascular na microcirculação. A vasoconstrição presente na doença ocorre principalmente devido à disfunção endotelial, induzindo a um estado pró-trombótico onde a participação das plaquetas é inequívoca. A trombina, principal agonista da ativação plaquetária, exerce seus efeitos nas células por meio de receptores ativados por proteases. Através da citometria de fluxo, este trabalho teve por objetivo analisar (1) a expressão do receptor ativado por protease do tipo 1 (PAR-1) na membrana de plaquetas, em seu estado íntegro ou clivado, (2) a atividade, mediante a formação de agregados entre plaquetas e leucócitos e, plaquetas e monócitos após estímulo de receptores ativados por proteases, além (3) da expressão de selectina-P na membrana plaquetária após estimulação. Foram estudados 30 pacientes portadores de hipertensão arterial pulmonar sob tratamento ambulatorial no Instituto do Coração da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. A idade destes pacientes variou de 11 a 78 anos, e a média da pressão sistólica da artéria pulmonar foi de 89+29 mmHg. Em 30% dos pacientes, o número de plaquetas esteve abaixo de 150x103/l, e em 40%, o nível do hematócrito apresentou-se acima de 50%. No presente estudo, não foi observada diferença significante na expressão do PAR-1 íntegro em plaquetas de pacientes comparativamente aos controles (p = 0,2). Em contrapartida, as plaquetas dos pacientes apresentaram menor quantidade de receptor clivado (p = 0,01), sugerindo internalização destes receptores. Com relação à avaliação da atividade de PAR-1 através da formação de agregados entre plaquetas e leucócitos e, plaquetas e monócitos após estimulação por agentes capazes de atuar sobre o receptor de trombina, não foram observadas diferenças entre pacientes e controles, ou seja, em ambos os casos houve a formação de agregados (p = 0,2 e p = 0,4, respectivamente). Em relação aos leucócitos, o SFLLRN, estimulou o receptor independentemente do seu estado, íntegro ou clivado, nos pacientes (p < 0,05), enquanto que nos indivíduos normais, a resposta só foi observada quando o receptor íntegro foi estimulado por trombina (p < 0,05). Tanto nos pacientes estudados, como nos controles, a estimulação do PAR-1 plaquetário, promoveu aumento da expressão de selectina-P na superfície plaquetária (p < 0,0001), embora não houvesse diferença entre os grupos (p = 0,9). Estes resultados demonstram que as plaquetas dos pacientes não são refratárias à liberação de seu conteúdo granular, e encontram-se aptas a responder aos estímulos tanto quanto as plaquetas dos controles. Este estudo reforça a importância da terapia antiplaquetária em pacientes com hipertensão arterial pulmonar. / Pulmonary hypertension is a clinical and hemodynamic syndrome, characterized by the increase of vascular resistance in lungs, generally through various mechanisms, involving vasoconstriction and remodeling of the arterial wall. Endothelial dysfunction in pulmonary arterial hypertension leads to a prothrombotic status, in which platelet participation seems to be unequivocal. Thrombin is the most potent platelet activator and exerts its effects on cells, through protease-activated receptors. Flow cytometry procedure was employed to assess (1) platelet protease-activated receptor 1 (PAR-1) expression, in both uncleaved and cleaved forms, (2) PAR-1 activity, through platelet-leukocyte and platelet-monocyte aggregates formation in response to the thrombin receptor stimulus, and finally (3) platelet P-selectin expression after stimulus. Thirty patients with pulmonary arterial hypertension (age 11 to 78 years) under treatment at the Heart Institute, University of São Paulo were enrolled. The systolic pulmonary arterial pressure was 89+29 mmHg. The platelet count was < 150x103/l in 30% of the patients, and the hematocrit level was > 50% in 40% of the patients. In the present study, there was no relevant difference in the level of intact platelet protease-activated receptor 1 expression in patients and controls (p = 0.2). On the other hand, the expression of cleaved receptors was decreased in patients (p = 0.01) platelets, what suggests internalization. There was no difference on platelet-leukocyte, and platelet-monocyte aggregates in response to the thrombin receptor stimulus between patients and controls, in other words, in both cases there was the aggregates formation (p = 0.2). However, aggregates formation in patients appeared to occur predominately in response to an agent (SFLLRN) capable to stimulate the receptor, independent of its state, intact or cleaved (p < 0.05). Otherwise, in healthy individuals, the response occurred especially when the intact receptor was stimulated by thrombin (p < 0.05). In these patients, similarly to the controls, platelet protease-activated receptor 1 stimulation induced membrane P-selectin expression (p < 0.001), although there was no difference between the groups (p = 0.9). These findings suggest that platelets from patients are not refractory to its granular content secretion and are capable to respond to stimulus as the controls platelets. This study re-enforce the importance of anti platelet therapy in pulmonary arterial hypertension patients.