Les perturbateurs endocriniens (PE) sont des polluants environnementaux naturels ou fabriqués par l'Homme capables d'interférer avec les systèmes hormonaux endogènes. Parmi ces molécules, le di(2-éthylhexyl) phtalate (DEHP) et le nonylphénol (NP) sont très répandus dans les produits du quotidien et figurent sur la liste des Substances Prioritaires de l'eau. Cependant, peu d'études s'intéressent au contrôle central de la reproduction suite à l'exposition adulte et à de faibles doses de ces PE. L'exposition chronique de souris mâles adultes à ces PE seuls ou combinés montre des altérations à des doses proches de l'exposition environnementale humaine et de la dose journalière tolérable. Nous avons constaté une diminution de l'émission des vocalisations ultrasonores (USV) et de l'attraction des femelles par les mâles exposés au DEHP. Ceci a pu être relié à une diminution de l'expression du récepteur des androgènes dans l'aire préoptique médiane, région clé dans l'expression du comportement sexuel mâle. Ces effets ont été inversés lors de l'arrêt de l'exposition au DEHP. L'exposition au NP augmente l'émission des USV et les nombres de montées, d'intromissions et de poussées pelviennes avant d'atteindre l'éjaculation. Par ailleurs, l'exposition au mélange provoque des altérations comportementales différentes de celles observées pour les molécules isolées. Ces résultats ont permis de mettre en évidence une vulnérabilité du circuit neural régulant l'expression du comportement sexuel à l'exposition à ces PE. Des cibles moléculaires ont également pu être identifiées, particulièrement pour le DEHP, aidant ainsi à la compréhension de leur mode d'action dans le système nerveux central / Endocrine disruptors are natural or man-made environmental pollutants capable of interfering with endogenous hormonal systems. Among these molecules, phthalates and particularly di(2-éthylhexyl) phtalate (DEHP) and nonylphenol are widely present in everyday products and classified as priority substances in the Water Framework Directive. These two molecules are highly studied but few publications address the neural control of reproductive behaviors following adult exposure to low doses of these molecules.Chronic exposure of adult male mice to these two molecules, alone or in combination, showed behavioral alterations at doses close to human environmental exposure and tolerable daily intake. We observed a decreased emission of ultrasonic vocalisations and attraction of receptive females by males exposed to DEHP. These behavioral alterations were related to down-regulation of the androgen receptor in the medial preoptic area, the key region involved in the expression of male sexual behavior. These behavioral and molecular effects were reversed by DEHP exposure arrest. Adult exposure to NP increased the emission of ultrasonic vocalisations and number of mounts, intromissions and pelvic thrusts, without any amelioration of sexual behavior. Interestingly, exposure to both molecules caused behavioral alterations, which are are different from those observed for each molecule alone.Altogether, these results highlight the vulnerability of the neural circuitry underlying sexual behavior to exposure to these molecules. Furthermore, molecular targets have been identified, particularly for DEHP, thereby helping to understand their mode of action in the central nervous system.

L'abondance d'éléments génétiques mobiles dans le génome humain a un impact critique sur son évolution et son fonctionnement. Même si la plupart des éléments transposables sont inactifs en raison de l'accumulation de mutations, le rétrotransposon LINE-1 (Long Interspersed Element-1 ; ou L1) continue de se mobiliser et d'influer sur notre génome. Il a ainsi contribué à l'évolution de l'homme moderne, mais aussi à l'apparition de maladies génétiques. Les séquences du rétrotransposon L1 correspondent à 17% de la masse totale de l’ADN humain. Une copie active de L1 est capable de se mobiliser de manière autonome par un mécanisme de type «copier-coller» qui met en jeu un intermédiaire ARN et une étape de transcription inverse. Cependant, peu de choses sont connues sur les voies cellulaires impliquées dans la mobilité de L1. Notre laboratoire a découvert, par des cribles double-hybride, une interaction entre la protéine ORF2p de L1 et le récepteur α associé aux œstrogènes (ERRα), un membre de la famille des récepteurs nucléaires. Ici, nous avons confirmé et étendu cette observation à plusieurs autres membres de la superfamille des récepteurs de stéroïdes en utilisant un test de double-hybride fluorescent (F2H) en culture cellulaire. Pour mieux comprendre le rôle potentiel d’ERRα dans le cycle de rétrotransposition de L1, nous avons effectué des expériences de suppression et de surexpression qui suggèrent qu’ERRα est un régulateur positif de la rétrotransposition. Collectivement, ces données relient les voies de signalisation des stéroïdes avec la régulation post-traductionnelle de la rétrotransposition de L1, ce qui suggère un modèle par lequel ERRα et probablement autres récepteurs nucléaires peuvent recruter le RNP L1 vers des emplacements chromosomiques spécifiques. / The abundance of genetic mobile elements in our DNA has a critical impact on the evolution and function of the human genome. Even if most transposable elements are inactive due to the accumulation of mutational events, the Long INterspersed Element-1 (LINE-1 or L1) retrotransposon continues to diversify and impact our genome, being involved in the evolution of modern humans and in the appearance of genetic diseases or in tumorigenesis. L1 forms 17% of human DNA. It is autonomously active being replicated through an RNA-mediated ‘copy-and-paste’ mechanism. The L1 element encodes two proteins, ORF1p and ORF2p, which associate with the L1 mRNA to form L1 ribonucleoprotein particles, the core of the retrotransposition machinery. However, little is known about the cellular pathways involved in L1 replication. Our laboratory has discovered by yeast 2-hybrid screens an interaction between L1 ORF2p and the estrogen-related receptor α (ERRα), a member of the nuclear receptor family. Here, we confirmed and extended this observation to several other members of the steroid receptor superfamily using a fluorescent two-hybrid assay (F2H) in human cultured cells. To get further insight into the potential role of ERR in L1 replication cycle, we performed ERR siRNA-mediated knock-down and overexpression experiments, which suggest that ERR is a positive regulator of retrotransposition. Moreover, the artificial tethering and concentration of ERR to a large and repetitive genomic array inhibits retrotransposition. Collectively, these data link steroid signaling pathways with the post-translational regulation of L1 retrotransposition, suggesting a model by which ERRα, and probably several other nuclear receptors, can recruit the L1 RNP to specific chromosomal locations, acting as tethering factors.