Introduction : La lombalgie modifie le contrôle moteur de la colonne vertébrale. Ces modifications pourraient être expliquées par une plasticité centrale induite par la douleur. Bien qu'il soit connu que la douleur impacte le fonctionnement du cortex moteur primaire, son influence sur les autres systèmes moteurs impliqués dans le contrôle du dos reste peu documentée. L'objectif de ce mémoire était de déterminer l'impact d'un paradigme de douleur lombaire expérimentale sur les différents réseaux neuronaux contrôlant les muscles du dos. Méthode : Trente participants sans atteinte ont été recrutés et répartis en deux groupes : Douleur (capsaïcine+chaleur; n=15) et Contrôle (chaleur seule; n=15)). Différents réseaux neuronaux ont été testés en évaluant les réponses des muscles lumbar erector spinae (LES) avant, pendant et après la douleur. La stimulation magnétique transcrânienne a évalué l'excitabilité corticospinale (potentiel évoqué moteur - MEP) et intracorticale par des stimulations simples et pairées, respectivement. La stimulation vestibulaire électrique (EVS) a évalué l'excitabilité vestibulospinale (VMEP) et le réflexe d'étirement a évalué l'excitabilité spinale (R1) et supraspinale (R2). Les rapports MEP/R1 et VMEP/R1 ont été calculés pour mesurer l'excitabilité corticale et du tronc cérébral. Résultats : Après la disparition de la douleur, l'amplitude de R1 était diminuée pour le groupe Douleur (p=0.008), augmentée pour le groupe Contrôle (interaction Groupe x Temps ; p<0.001) et une différence significative entre les groupes était présente (p<0,0001). Cette diminution d'amplitude de R1 après la douleur était accompagnée d'une augmentation du rapport MEP/R1 (p=0.021). Aucun changement n'était présent pendant la douleur (p>0.05). Conclusion : La diminution d'amplitude de R1 associée à l'augmentation du rapport MEP/R1 après que la douleur ait disparu suggère une modulation opposée des réseaux spinaux et corticaux et reflète la présence d'effets consécutifs à la douleur sur les circuits neuronaux moteurs. D'autres études sont nécessaires pour confirmer ces résultats, notamment chez les populations cliniques. / Introduction: Low back pain modifies spine motor control. These changes could be explained by pain-induced central plasticity. Although it is known that pain impacts the function of the primary motor cortex, its influence on the other motor systems involved in motor control of the spine remains barely studied. The objective of this master's thesis was to determine the impact of an experimental low back pain paradigm on the different neural networks involved in the control of the back muscles. Method: Thirty healthy subjects were recruited and divided into two groups pain (capsaicin + heat - n=15) and Control (heat alone - n=15)). Different neural networks were tested by evaluating the responses of the lumbar erector spinae (LES) muscles before, during and after pain. Transcranial magnetic stimulation assessed corticospinal (motor evoked potential-MEP) and intracortical excitability using single and paired stimulations, respectively. Electrical vestibular stimulation (EVS) assessed vestibulospinal excitability (VMEP) and stretch reflex assessed spinal (R1) and supraspinal (R2) excitability. MEP/R1 and VMEP/R1 ratios were calculated to measure cortical and brainstem excitability. Results: After the disappearance of pain, the amplitude of R1 was decreased for the Pain group (p=0.008) and increased for the Control group (Group x Time interaction; p<0.001) and a significant difference between the groups was present (p<0.0001). This decrease in R1 amplitude after pain was accompanied by an increase in the MEP/R1 ratio (p=0.021). No change was present during pain (p>0.05). Conclusion: The decrease in R1 amplitude associated with the increase in the MEP/R1 ratio after pain disappeared suggests an opposite modulation of spinal and cortical networks and reflects the presence of pain after effect on motor neural circuits. Further studies, including clinical studies, are needed to confirm these findings, especially in clinical populations.

La représentation par réseau est un outil puissant pour la modélisation des systèmes dynamiques complexes. Elle est notamment utilisée en neurosciences pour étudier le cerveau. Cependant, extraire un connectome, soit la liste des neurones et des connexions qui les relient, demeure un défi important pour des cerveaux de plusieurs milliers de neurones. C’est le cas du cerveau de la larve du poisson-zèbre qui contient près d’une centaine de milliers de neurones. Puisque les synapses ne peuvent être directement observées, les connexions entre neurones doivent plutôt être inférées. Plusieurs méthodes classiques, dites d’inférence fonctionnelle, issues des statistiques et de la théorie de l’information, prédisent la connectivité à partir des séries temporelles qui décrivent l’activité des neurones. Plus récemment, des avancées en intelligence artificielle ont ouvert la voie à de nouvelles méthodes d’inférence. L’objectif du projet de maîtrise exposé dans ce mémoire est de comparer la performance des méthodes de l’intelligence artificielle à celle des méthodes bien établies. Puisque la connectivité réelle est nécessaire pour une telle comparaison, un simulateur de réseau de neurones est utilisé pour générer des séries temporelles d’activité à partir de connectivités réelles extraites de vidéos d’activité. Il est montré que la calibration d’un tel simulateur, dans le but d’obtenir de l’activité similaire à celle des poissons-zèbres, n’est pas une tâche triviale. Une approche d’apprentissage profond est donc conçue pour prédire, à partir de métriques d’activité globale, les paramètres de simulation idéaux. Il est ensuite montré, sur 86% des simulations générées, qu’un modèle de réseau de neurones artificiels à convolution performe significativement mieux que les autres méthodes d’inférence. Cependant, lorsqu’un entraînement supervisé est impossible, la méthode classique de transfert d’entropie performe mieux qu’un modèle d’apprentissage profond nonsupervisé sur 78% des simulations générées. / Complex network analysis is a powerful tool for the study of dynamical systems. It is often used in neuroscience to study the brain. However, extraction of complete connectomes, i.e. , the list of all neurons and connections, is still a challenge for large brains. This is the case for the brain of the zebrafish which contains almost a hundred thousand neurons. Since direct observation of synapses is still intractable for a brain of this size, connections between neurons must be inferred from their activity. It is indeed possible to extract time series of activity for all neurons, by making them fluorescent upon activation through genetic engineering and by leveraging the zebrafish’s transparency during the larval stage. Then, so-called methods of functional inference, based on information theory, can be used to predict the connectivity of neurons from time series of their activity. Recent breakthroughs in artificial intelligence have opened the door to new methods of inference. The goal of the project described in this thesis is to compare the performance of such new methods to the performance of well-established ones. Since ground truth of connectivity must be known for comparison, a simulator is used to generate synthetic time series of activity from known connectivity. It is shown that the tuning of such a simulator, in order to generate realistic data, is not an easy task. Therefore, a deep learning approach is proposed to predict optimal simulator parameters by analysis global dynamical metrics. Using the generated time series, it is shown that a convolutional neural network performs significantly better than well-established methods on 86% of simulations. However, in cases where supervised learning is impossible, the zebrafish’s case being an example, the classical method of Transfer Entropy performs better than an unsupervised deep learning model on 78% of simulations.

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2010-2011 / Les enképhalines sont une famille de neuropeptides, appartenant à la grande famille des endorphines. Celles-ci furent impliquées dès leurs découvertes dans les réponses physiologiques et comportementales associées à un stress. Les circuits neuronaux enképhalinergiques impliqués dans le stress et l'anxiété demeurent en grande partie méconnus. Cette thèse a pour objectif principal de disséquer ces circuits aux niveaux neuroanatomique et fonctionnel, en mettant l'emphase sur trois structures impliquées dans la réponse de stress et l'anxiété: le complexe amygdalien, les noyaux du lit de la strie terminale (BST), ainsi que le noyau accumbens. Nous avons tout d'abord examiné les afférences enképhalinergiques du complexe amygdalien pour rapporter que ces afférences sont à la fois d'origine intrinsèque (divers noyaux du complexe amygdalien) et extrinsèque (BST, le noyau parabrachial, le noyau ventromedial de l'hypothalamus). Dans l'optique de pouvoir modéliser les circuits enképhalinergiques du complexe amygdalien, nous avons caractérisé le phénotype neurochimique des neurones du complexe amygdalien et du BST. Nous avons précisément décrit la distribution des neurotransmetteurs GABA et glutamate dans ces structures, pour ensuite évaluer la coexpression des enképhalines avec ces neurotransmetteurs. Nous rapportons que les enképhalines sont exprimées par les neurones GABAergiques dans certains noyaux du complexe amygdalien (e.g., le noyau central) et du BST, alors qu'elles sont exprimées uniquement par les neurones glutamatergiques dans d'autres noyaux (e.g., le noyau basolatéral). Ces résultats démontrent l'hétérogénéité neuroanatomique du complexe amygdalien, et permettent également d'émettre des hypothèses précises quant à la circuiterie enképhalinergique impliquée dans la peur et l'anxiété. Dans le but d'étudier le rôle fonctionnel des enképhalines exprimées dans le noyau central de l'amygdale, nous avons injecté localement un vecteur lentiviral induisant une baisse d'expression des enképhalines par la voie d'interférence à l'ARN et soumis les animaux à de multiples tests comportementaux mesurant la peur et l'anxiété. Ces expériences ont démontré qu'une diminution de l'expression des enképhalines dans l'amygdale centrale modulait les niveaux de la peur et de l'anxiété. Pour terminer, nous avons étudié l'expression des enképhalines lors d'une exposition à un stress chronique, et nous avons observé une diminution de l'expression des enképhalines au niveau du noyau accumbens, précisément chez les animaux anhédoniques. Une diminution de l'expression du facteur de transcription [delta]FosB est également observée chez ces animaux. Ce facteur de transcription, tout comme les enképhalines, semble promouvoir la resilience lorsqu'exprimé au niveau du noyau accumbens.

Les ganglions de la base (GB) sont formés de structures sous-corticales essentielles à un comportement psychomoteur normal. Le dérèglement d’une seule de ces composantes provoque un comportement moteur inadapté qui peut être très handicapant. La maladie de Parkinson est la pathologie neurodégénérative la plus fréquente affectant les GB. Elle est principalement caractérisée par la dégénérescence progressive des neurones dopaminergiques (DA) de la substance noire pars compacta provoquant l’apparition de symptômes moteurs tels que la bradykinésie, la rigidité musculaire et le tremblement au repos. Cependant, le bouleversement majeur de l’innervation DA des GB conduit également à plusieurs autres changements neuroadaptatifs et compensatoires. Les travaux de recherche décrits dans cette thèse traitent de plusieurs de ces changements qui affectent la microcircuiterie des ganglions de la base et qui se produisent en marge de la perte massive des neurones DA. Tout d’abord, une étude portant sur l’innervation à sérotonine (5-HT) des ganglions de la base en condition normale et effectuée à partir de cerveaux post-mortem humains sera présentée. Cette étude immunohistochimique a permis de décrire la trajectoire qu’empruntent les faisceaux d’axones 5-HT en provenance des noyaux du raphé du tronc cérébral afin d’innerver les différentes composantes des GB. Ensuite, une description plus précise de l’arborisation axonale unitaire des neurones 5-HT provenant du noyau raphé dorsal chez le rat sera apportée. L’injection par microiontophorèse d’un traceur antérograde a permis de marquer et de reconstruire en trois dimensions l’arborisation axonale complète de plusieurs neurones, mettant ainsi en lumière l’hétérogénéité des projections 5-HT ascendantes. Les études seront ensuite présentées ont été effectuées à partir de modèles animaux de la maladie de Parkinson et mettent en valeur d’importants changements compensatoires. Ces travaux ont permis d’identifier de nouveaux phénomènes neuroadaptatifs concernant l’innervation DA et 5-HT du striatum et du globus pallidus (GP) suite à une lésion DA chez le singe cynomolgus (Macaca fascicularis). L’immunohistochimie combinée à une méthode quantitative stéréologique a conduit à mettre en évidence un bourgeonnement important des axones 5-HT dans le striatum ainsi que dans le GP. Une description précise en microscopie électronique de la structure morphologique fine suggère que les nouvelles varicosités axonales 5-HT retrouvées dans le striatum sont fonctionnelles et présentent davantage de contacts synaptiques, en lien avec un phénomène de bourgeonnement axonal. Contrairement à la dénervation DA massive du striatum, nos résultats indiquent une augmentation de près de dix fois le nombre d’axones DA dans le segment interne du GP. Finalement, des reconstructions du domaine somatodendritiques de neurones du striatum effectuées suite à l’injection intracellulaire de fluorophores ont mis en lumière un nouveau sous-type de neurones de projection du striatum. Ces injections effectuées chez un modèle murin de la maladie de Parkinson nous permettent de conclure que ce sous-type de neurones est affecté différemment par une dénervation DA. Dans l’ensemble, les travaux présentés dans cette thèse soulèvent l’importance de l’innervation DA et 5-HT dans le fonctionnement normal des GB, ainsi que les changements neuroadaptatifs qui surviennent dans la maladie de Parkinson. La description précise de ces changements morphologiques doit être prise en compte afin de mieux comprendre l’expression des symptômes moteurs et non-moteurs de la maladie de Parkinson et expliquer l’apparition des dyskinésies qui surviennent chez une vaste majorité des patients parkinsoniens suite à l’administration quotidienne de L-Dopa, principal traitement pharmacologique de la maladie. / The basal ganglia are a set of subcortical structures involved in psychomotor behaviour. Parkinson’s disease is the most common neurodegenerative disorder affecting the basal ganglia. The slow and progressive degeneration of dopamine (DA) neurons located in the substantia nigra pars compacta leads to disabling motor symptoms such as bradykinesia, resting tremor and rigidity. This work aims at describing the compensatory mechanisms affecting other neuronal systems and designed to compensate for the massive loss of the DA innervation of the basal ganglia. The thesis begins with a post-mortem human study of the main serotonin (5-HT) pathways arising from the raphe nuclei and innervating the different basal ganglia components in normal condition. The next chapter contains a morphological study providing the first detailed description of single axons arising from the dorsal raphe nucleus (DRN) in rats. In order to achieve our goal, under electrophysiological guidance, microiontophoretic tracer injections of an anterograde tracer were placed in the DRN to provide three-dimensional axonal reconstructions of single 5-HT neurons. Other studies presented were performed in animal models of Parkinson’s disease and brought to light new compensatory mechanisms involving the 5-HT and DA innervation of the basal ganglia. Two articles contain data on major neuroadaptative changes of DA and 5-HT innervation of the striatum and the globus pallidus (GP), following a DA lesion in cynomolgus monkeys (Macaca fascicularis). Immunohistochemistry combined to unbiased quantitative approaches indicate an important sprouting of 5-HT axons in the monkey striatum and GP. Interestingly, in contrast to the massive striatal DA denervation, we report a ten-time increase of the number of DA axons in the GP internal segment of parkinsonian monkeys. Electron microscopy study suggests that the newly-formed 5-HT axon varicosities observed in the striatum establish more synapses after DA lesion, in line with the sprouting of 5-HT axons. The last chapter contains a meticulous morphological study of a peculiar population of medium spiny neurons endowed with a dendritic arborization that is less affected by DA lesion in mice. In summary, studies presented in this doctoral thesis shed a new light on some of the compensatory mechanisms observed in different basal ganglia components and designed to cope for the massive loss of DA neurons that characterize Parkinson’s disease. The compensatory mechanisms outlined in this work should be taken into account to better understand the expression of motor and non-motor symptoms as well as the expression of dyskinesia induced by long-term pharmacological treatment with L-Dopa.

Thèse ou mémoire avec insertion d'articles. / Le but de la science des réseaux est de modéliser les systèmes complexes et d'expliquer leurs propriétés émergentes, telles que la propagation d'épidémies ou la formation de la mémoire dans le cerveau. Cependant, ces systèmes complexes peuvent parfois atteindre des tailles immenses, rendant leur étude difficile. La théorie spectrale des graphes est un outil majeur dans l'étude de tels réseaux, car les valeurs propres d'un réseau sont relativement faciles à calculer en plus de nous renseigner sur sa structure globale et sa dynamique à grande échelle. L'objectif de ce projet de maîtrise était d'analyser l'effet de propriétés structurelles, souvent négligées, présentes dans les réseaux de neurones sur le spectre des graphes qui leur sont associés. Plus spécifiquement, les propriétés étudiées sont la directionnalité, l'inhibition, le principe de Dale et la densité. Pour cela, différentes techniques de théorie des graphes ont été utilisées afin de créer des graphes aléatoires respectant les propriétés étudiées. Ensuite, une analyse spectrale approfondie de ces graphes aléatoires a été réalisée afin de déterminer l'effet des propriétés structurelles des réseaux de neurones sur leur spectre. On a d'abord abordé le problème à l'aide des théories mathématiques existantes, mais les calculs analytiques se sont avérés ardus et moins instructifs que prévu. Afin de combler ces lacunes, une analyse numérique a été réalisée. L'effet majeur provoqué par les propriétés structurelles étudiées est la présence d'une transition dans le spectre. La distribution de la valeur propre ayant la plus grande norme passe d'une distribution réelle à une distribution complexe pour ensuite revenir à une distribution réelle en fonction de la fraction d'inhibiteurs dans le réseau. La distribution changeante de la valeur propre dominante a alors été caractérisée numériquement, ce qui a permis l'identification et l'analyse de nombreuses autres propriétés empiriques. La transition dans le spectre, étant particulièrement significative dans les réseaux de taille finie, a donc une grande influence sur le comportement des réseaux de neurones et est directement influencée par les propriétés structurelles introduites. / The goal of network science is to model complex systems and explain their emergent properties, such as epidemic spreading or memory formation in the brain. However, these complex systems can sometimes reach immense sizes, making their study challenging. Graph spectral theory is a significant tool in the investigation of such networks, as the eigenvalues of a network are relatively easy to compute and provide insights into its overall structure and large-scale dynamics. The objective of this master's project was to analyze the effect of often overlooked structural properties present in neural networks on the spectrum of the associated graphs. More specifically, the studied properties include directionality, inhibition, Dale's principle, and density. To achieve this, various graph theory techniques were employed to generate random graphs that adhere to the studied properties. Subsequently, an in-depth spectral analysis of these random graphs was conducted to determine the impact of the structural properties of neural networks on their spectrum. Initially, the problem was approached using existing mathematical theories, but the analytical calculations proved to be challenging and less informative than anticipated. To address these gaps, a numerical analysis was performed. The major effect induced by the studied structural properties is the presence of a transition in the spectrum. The distribution of the eigenvalue with the largest norm transitions from a real distribution to a complex distribution, and then returns to a real distribution based on the fraction of inhibitors in the network. The changing distribution of the dominant eigenvalue was numerically characterized, wich enabled the empirical observation and analysis of many other properties. The spectrum transition, particularly significant in networks of finite size, thus has a substantial influence on the behavior of neural networks and is directly influenced by the introduced structural properties.

La synchronisation neuronale est inhérente au cerveau, ce qui permet aux neurones de se regrouper en réseau et de communiquer. Les oscillations indissociables aux états de vigilance tels le sommeil à ondes lentes, le sommeil paradoxal et l’éveil, mais aussi à l’état pathologique tel l’épilepsie émergent de la synchronisation d’un groupe de neurones. Plusieurs interactions neuronales influencent la synchronisation, soit la transmission chimique ou électrique, les variations ioniques et les interactions éphaptiques. Du point de vue cellulaire, la plasticité synaptique influence également la connectivité fonctionnelle des neurones. Dans cette thèse, le but est d’expliquer les impacts des rythmes du sommeil sur la connectivité fonctionnelle et les effets des changements ioniques sur la synchronisation neuronale et la connectivité fonctionnelle. Les états de vigilance sont impliqués dans la consolidation de la mémoire. Nous avons démontré que la présence des oscillations lentes et du patron de décharge des neurones pendant l’oscillation lente peuvent favoriser la facilitation synaptique à long terme, ce qui peut être un élément clé pour l’intégration de nouvelles connections synaptiques sous-adjacent à la consolidation de la mémoire pendant le sommeil. Au contraire, les activités synaptiques générées pendant l’éveil en présence d’acétylcholine favorise la facilitation à court-terme. Les mécanismes de passage de l’information sensorielle dans le thalamus pendant le sommeil sont inconnus. Nous avons démontré que le taux d’échec à une stimulation lemniscale est augmenté pendant les potentiels calciques et leur génération cause une diminution du calcium extracellulaire qui est suffisante pour influencer la transmission synaptique. Les potentiels calciques se produisent préférentiellement pendant le sommeil à ondes lentes, mais également sous forme de bouffées paroxystiques de potentiels d’action lors de l’épilepsie. Durant les crises épileptiques, l’activité paroxystique des neurones cause une diminution du calcium et une augmentation du potassium extracellulaire. Nous avons démontré que ces changements ioniques affectent la transmission synaptique en augmentant le taux d’échec à des réponses unitaires et en bloquant la transmission axonale d’un potentiel d’action, ce qui a pour effet de rompre la communication entre les neurones, de perturber leur synchronisation pendant les crises paroxystiques et de faciliter leur terminaison. / The neuronal synchronisation is an intrinsic phenomenon in the brain that allows neurons to be connected to the network to communicate. Oscillations inherent of the states of vigilance such as the slow-wave sleep, the REM sleep, and waking state or pathological conditions such as epilepsy emerge from the network synchronisation of a group of neurons. Several interactions influence the synchronization: the chemical or electrical transmission, the ionic variations, and the ephaptic interactions. At cellular level, the synaptic plasticity also influences the functional connectivity of neurons. In this thesis, I aim to explain the impact of sleep rhythms on the functional connectivity and the effects of ionic variations on the neuronal synchrony and the functional connectivity. States of vigilance implicated in the memory consolidation. We demonstrated that the presence of slow oscillations and the spiking pattern during slow-wave sleep favours the long-term synaptic facilitation, which could be a key element for the sleep-dependent reinforcement of synaptic efficacy contributing to memory consolidation. By contrast synaptic activities generated during waking state in a conditions of increased level acetylcholine favour short-term facilitation. Sleep allows also the brain to disrupt partially the communication with the environment. The accepted model is that the thalamus provides gating of sensory information during sleep, but the exact mechanisms of that gating are unknown. We demonstrated that the failure rate to a lemniscal stimulation is increased during the thalamic Ca2+ spike bursts and the generation of those Ca2+ spikes cause a depletion of the extracellular calcium which is sufficient to reduce the synaptic efficacy. Bursts of action potential occur preferentially during slow-wave sleep, but also in the pathological form of paroxysmal depolarization shift during the generation of cortical epileptic seizures. During seizures, the paroxysmal neuronal activity causes a decrease of extracellular Ca2+ and an increase of extracellular potassium. We demonstrated that those ionic variations affect the synaptic transmission by increasing the failure rate of unitary responses at a synapse and by blocking the axonal transmission of action potentials, which disrupts the neuronal communication between neurons, facilitating seizure termination.

Les neurones encodent l’information dans le nombre et la fréquence des potentiels d’action qu’ils déchargent. Les patrons de décharge de potentiels d’action enregistrés dans les animaux vivants varient fortement dans leur nombre et leur fréquence. Les variations dans la fréquence et le nombre de potentiel d’action déchargés affectent drastiquement la plasticité à court terme et le transfert de l’information vers la cellule postsynaptique. Comment les terminaux présynaptiques décodent la fréquence et le nombre de potentiel d’action par des dynamiques calciques spécifiques demeure inconnu. Afin d’explorer cette question, nous avons combiné l’imagerie calcique par microscopie deux photons à accès aléatoire avec l’électrophysiologie dans les tranches aiguës d’hippocampe. Nous avons procédé à l’analyse de l’ultrastructure des terminaux synaptique par immunohistochimie et microscopie électronique. Nous avons découvert que la propagation des potentiels d’action des cellules granulaires aux cellules principales du CA3 était dépendante du nombre de potentiel d’action dans une bouffée, mais était indépendante de la fréquence moyenne des potentiels d’action dans la bouffée. Le nombre de potentiel d’action dans une bouffée était encodé par le terminal présynaptique dans l’homogénéisation spatiale des microdomaines calciques. Cette globalisation des microdomaines calciques dans les terminaux présynaptiques supportait le recrutement de site de relâchements additionnels, suffisant pour augmenter grandement l’amplitude des courants postsynaptiques. De plus, les canaux calciques de type P/Q couplés faiblement aux senseurs calciques et localisés à une distance plus grande des zones actives étaient l’élément clé permettant l’homogénéisation des microdomaines calciques et le recrutement de sites de relâchement additionnels. Ainsi, les fibres moussues de l’hippocampe propagent les potentiels d’action vers les cellules principales du CA3 en fonction du nombre de potentiel d’action dans la bouffée, indépendamment de leur fréquence. Cette transmission est possible grâce à la dynamique calcique présynaptique hautement spécialisée qui optimise l’utilisation d’un grand nombre de sites de relâchement. / Neurons encode information in the number and frequency of action potentials they discharge. Action potentials typically occur in bursts of varying number and frequency, with variations in these two parameters dramatically affecting short-term plasticity and the transfer of information to the postsynaptic neuron. How presynaptic terminals decode the frequency and the number of action potentials through calcium dynamics to gate neurotransmitter remains unknown. To investigate this question, we combined random-access two-photon presynaptic calcium imaging in large mossy fiber terminals and electrophysiology in acute hippocampal slices. We further probed the ultrastructure of the mossy fiber terminals using immunohistochemistry and electron microscopy. We found that action potential propagation from hippocampal granule cells to postsynaptic CA3 pyramidal cells was dependent on the number of action potentials (AP) in the granule cell burst, but was independent of the AP burst average frequency. Interestingly, the number of action potentials in a burst was encoded in presynaptic terminals by the spatial homogenization of calcium microdomains. This globalization of calcium microdomains within single presynaptic terminals supported the recruitment of additional release sites, sufficient to increase the EPSC amplitude several fold. Additionally, loosely-coupled P/Q-type VGCCs from calcium sensors provided the functional basis for the homogenization of calcium microdomains and proved essential for the recruitment of additional release sites. Therefore, hippocampal mossy fiber terminals propagate action potentials to CA3 pyramidal cells as a function of the number of action potentials in the burst, but not the frequency. This counting logic is made possible through specialized spatiotemporal calcium dynamics which optimize the use of a large number of release sites.

De nouvelles preuves suggèrent que les dysfonctionnements des circuits sous-jacents aux symptômes et aux déficits cognitifs des maladies psychiatriques pourraient être causés par une altération des paramètres d'équilibre d’excitation/inhibition (E/I). Cependant, les preuves physiologiques directes de cette hypothèse à partir de données électrophysiologiques et de neuro-imagerie non invasives sont jusqu'à présent rares. Pour apporter un soutien supplémentaire à l’hypothèse de l’équilibre E/I, la présente étude a appliqué une approche avancée de microscopie holographique numérique (MHN) pour examiner la dynamique des systèmes excitateurs/inhibiteurs suite à une stimulation glutamatergique dans des réseaux de neurones à différents stades de maturation neuronale. Cette approche fournissant une mesure approximative très précise des variations de mouvement de l’eau dans les cellules permet d’étudier certains processus physiologiques, tels que ceux reliés à l’activité neuronale. Cette étude a ainsi permis d’améliorer les connaissances sur la dynamique de la réponse neuronale induite par le glutamate, notamment en la caractérisant dans des cultures de neurones corticaux primaires de rats postnataux. L’activation des neurones engendrée par le glutamate, le principal neurotransmetteur excitateur, a révélé des changements plus ou moins persistants de la morphologie et des propriétés intracellulaires des neurones. De plus, les différentes réponses obtenues indiquent que le glutamate engendre des mécanismes d’activation et des processus de régulation du volume neuronal distincts d’un neurone à l’autre, probablement dépendant de l’état d’excitabilité de ce dernier qui résulte de l’interaction complexe des neurones inhibiteurs et excitateurs. Ainsi, la régulation de l’équilibre E/I de réseaux neuronaux pourrait potentiellement être reflétée par la proportion des différentes réponses de phase induites lors de stimulation de réseaux neuronaux au glutamate. / De nouvelles preuves suggèrent que les dysfonctionnements des circuits sous-jacents aux symptômes et aux déficits cognitifs des maladies psychiatriques pourraient être causés par une altération des paramètres d'équilibre d’excitation/inhibition (E/I). Cependant, les preuves physiologiques directes de cette hypothèse à partir de données électrophysiologiques et de neuro-imagerie non invasives sont jusqu'à présent rares. Pour apporter un soutien supplémentaire à l’hypothèse de l’équilibre E/I, la présente étude a appliqué une approche avancée de microscopie holographique numérique (MHN) pour examiner la dynamique des systèmes excitateurs/inhibiteurs suite à une stimulation glutamatergique dans des réseaux de neurones à différents stades de maturation neuronale. Cette approche fournissant une mesure approximative très précise des variations de mouvement de l’eau dans les cellules permet d’étudier certains processus physiologiques, tels que ceux reliés à l’activité neuronale. Cette étude a ainsi permis d’améliorer les connaissances sur la dynamique de la réponse neuronale induite par le glutamate, notamment en la caractérisant dans des cultures de neurones corticaux primaires de rats postnataux. L’activation des neurones engendrée par le glutamate, le principal neurotransmetteur excitateur, a révélé des changements plus ou moins persistants de la morphologie et des propriétés intracellulaires des neurones. De plus, les différentes réponses obtenues indiquent que le glutamate engendre des mécanismes d’activation et des processus de régulation du volume neuronal distincts d’un neurone à l’autre, probablement dépendant de l’état d’excitabilité de ce dernier qui résulte de l’interaction complexe des neurones inhibiteurs et excitateurs. Ainsi, la régulation de l’équilibre E/I de réseaux neuronaux pourrait potentiellement être reflétée par la proportion des différentes réponses de phase induites lors de stimulation de réseaux neuronaux au glutamate. / New evidences suggest that circuit dysfunctions underlying symptoms and cognitive deficits of psychiatric disorders may be caused by impaired excitation/inhibition equilibrium parameters (E/I). However, direct physiological evidences supporting this hypothesis from non-invasive electrophysiological and neuroimaging remain scarce. To provide additional support concerning the E/I balance hypothesis, this study uses an advanced digital holographic microscopy (DHM) approach to explore the dynamics of excitatory/inhibitory systems following glutamatergic stimulation in neural networks at different stages of neuronal maturation. This approach provides a very accurate approximate measurement of the water movement variations in cells allowing to study certain specific physiological processes, such as those related to neuronal activity. This study improves the knowledge regarding the dynamics of the glutamate-induced neuronal response, especially by characterizing it in cultures of primary cortical neurons of postnatal rats. The activation of neurons induced by glutamate, which is the main excitatory neurotransmitter, revealed more or less permanent changes in the morphology and intracellular properties of neurons. Moreover, the various responses obtained indicate that glutamate generates different neuronal activation mechanisms and neuronal volume regulation processes from a neuron to another, probably depending to the excitability state of the neuron that results from the complex interaction of inhibitory and excitatory neurons. Thus, the E/I balance regulation of neural networks could potentially be reflected by the proportion of different phase responses induced during glutamate neural network stimulation. / New evidences suggest that circuit dysfunctions underlying symptoms and cognitive deficits of psychiatric disorders may be caused by impaired excitation/inhibition equilibrium parameters (E/I). However, direct physiological evidences supporting this hypothesis from non-invasive electrophysiological and neuroimaging remain scarce. To provide additional support concerning the E/I balance hypothesis, this study uses an advanced digital holographic microscopy (DHM) approach to explore the dynamics of excitatory/inhibitory systems following glutamatergic stimulation in neural networks at different stages of neuronal maturation. This approach provides a very accurate approximate measurement of the water movement variations in cells allowing to study certain specific physiological processes, such as those related to neuronal activity. This study improves the knowledge regarding the dynamics of the glutamate-induced neuronal response, especially by characterizing it in cultures of primary cortical neurons of postnatal rats. The activation of neurons induced by glutamate, which is the main excitatory neurotransmitter, revealed more or less permanent changes in the morphology and intracellular properties of neurons. Moreover, the various responses obtained indicate that glutamate generates different neuronal activation mechanisms and neuronal volume regulation processes from a neuron to another, probably depending to the excitability state of the neuron that results from the complex interaction of inhibitory and excitatory neurons. Thus, the E/I balance regulation of neural networks could potentially be reflected by the proportion of different phase responses induced during glutamate neural network stimulation.

Le présent document offre un survol de différentes méthodes employant une approche réseau afin d'identifier des anomalies au sein de réseaux cérébraux associés à un diagnostic dans le cadre d'études cas-témoins. Le cadre opérationnel employé compare les réseaux cérébraux d'individus portant un certain diagnostic associé à une condition du cerveau (cas) avec les réseaux cérébraux d'individus en "santé" (témoins). Chaque patient est représenté par un seul réseau cérébral. Les méthodes réseaux discutées peuvent opérer sur certaines propriétés observables dans les réseaux cérébraux. Le choix des propriétés à investiguer devrait être guidé par des hypothèses et des connaissances actuelles des moyens de communications dans le cerveau. À cet effet, une revue de quelques mesures possibles, et les raisons pour lesquelles celles-ci pourraient être pertinentes dans un contexte de réseaux cérébraux est donnée. Quatre méthodes seront présentées, soit le Permutation Network Framework (PNF), ANOVA, le contrast-subgraph et le Network-based statistic (NBS). Par ailleurs, une extension au NBS, appelée NBS-SNI (NBS-simultaneous node investigation) est proposée. Des résultats employant NBS et NBS-SNI appliqués à des données fonctionnelle associées à des études cas-témoins (ABIDE I (autisme), ADHD200 (trouble du déficit de l'attention et hyperactivité), une étude sur la schizophrénie et d'autres) seront présentés. En outre, les différences identifiées avec ces méthodes seront également employé avec NBS-predict afin de réaliser des prédictions (diagnostics) sur des réseaux cérébraux individuels. Entre autres, des performances de prédiction de 70% et 66% ont été obtenues sur l'entièreté des données provenant de ABIDE I et de l'étude ADHD200, respectivement. Les résultats obtenus sur les données ABIDE I ont été analysés plus en profondeur et comparés à ceux d'autres études. Les attributs employés contribuant le plus aux prédictions se révèlent sous forme de sous-réseaux plus fortement/faiblement connectés chez les individus atteints par la condition. Certaines caractéristiques retrouvées dans ces sous-réseaux semblent être cohérentes avec des résultats rapportés précédemment obtenus sur les mêmes données, ou portant sur le spectre l'autisme en général. Finalement, quelques opinions à propos de l'utilisation d'un formalisme réseaux en neuroscience sont offertes, ainsi que des directions et modifications possibles pour l'extension NBS-SNI dans le futur. / This document offers an overview of different methods employing a network-based approach to identify abnormalities in brain networks associated with a certain diagnostic in typical case-control studies. In these methods, networks associated to patients with a condition are compared against healthy control brain networks. Every patient is represented by a single brain network. The methods discussed operate on some property observed on these brain networks. The choice of a property to measure should be meaningful and related to the (thought to be) means of communication in the brain. A review of a few of these possible measurable properties such as centrality measures is included. Four known methods will be presented, namely, a Permutation Network Framework (PNF), the one-way ANOVA, contrast-subgraph and the Network-based statistic (NBS). In addition, a modification/extension to the NBS called the NBS-SNI (NBS-Simultaneous Node Investigation) will be proposed. Some results obtained using the NBS and the novel NBS-SNI methods on various functional datasets associated to case-control studies (such as ADHD200 (attention deficit hyperactivity disorder), ABIDE I (autism), a schizophrenia study and others) will be presented. Moreover, the differences identified between the two groups of brain networks (condition and control) will also be used to make predictions/diagnosis of individuals using NBS-predict (a prediction extension of NBS). For example, prediction accuracies of 70% and 66% were obtained on the complete ABIDE I and ADHD200 datasets, respectively. Also, the results obtained on the complete ABIDE I dataset were further investigated and compared with other work. The features, which manifest in the condition group as hyperconnected or hypoconnected subnetworks that contributed the most to the prediction performance yielded by NBS-predict were extracted. Some characteristics of these subnetworks seemed to be coherent with previously reported findings on the same dataset/condition. Finally, considerations about using network neuroscience in the context of case-control studies are given, along with future outlooks for the proposed NBS-SNI method.

La connectomique est l’étude des cartes de connectivité du cerveau (animal ou humain), qu’on nomme connectomes. À l’aide des outils développés par la science des réseaux complexes, la connectomique tente de décrire la complexité fonctionnelle et structurelle du cerveau. L’organisation des connexions du connectome, particulièrement la hiérarchie sous-jacente, joue un rôle majeur. Jusqu’à présent, les modèles hiérarchiques utilisés en connectomique sont pauvres en propriétés émergentes et présentent des structures régulières. Or, la complexité et la richesse hiérarchique du connectome et de réseaux réels ne sont pas saisies par ces modèles. Nous introduisons un nouveau modèle de croissance de réseaux hiérarchiques basé sur l’attachement préférentiel (HPA - Hierarchical preferential attachment). La calibration du modèle sur les propriétés structurelles de réseaux hiérarchiques réels permet de reproduire plusieurs propriétés émergentes telles que la navigabilité, la fractalité et l’agrégation. Le modèle permet entre autres de contrôler la structure hiérarchique et apporte un support supplémentaire quant à l’influence de la structure sur les propriétés émergentes. Puisque le cerveau est continuellement en activité, nous nous intéressons également aux propriétés dynamiques sur des structures hiérarchiques produites par HPA. L’existence d’états dynamiques d’activité soutenue, analogues à l’état minimal de l’activité cérébrale, est étudiée en imposant une dynamique neuronale binaire. Bien que l’organisation hiérarchique favorise la présence d’un état d’activité minimal, l’activité persistante émerge du contrôle de la propagation par la structure du réseau. / Connectomics is the study of the brain connectivity maps (animal or human), described as complex networks and named connectomes. The organization of the connections, including the network’s hidden hierarchy, plays a major role in our understanding of the functional and structural complexity of the brain. Until now, the hierarchical models in connectomics have exhibited few emergent properties and have proposed regular structures whereas conectomes and real networks show complex structures. We introduce a new growth model of hierarchical networks based on preferential attachment (HPA - hierarchical preferential attachment). The structure can be controlled by a small set of parameters to fit real networks. We show how functional properties emerge from the projection of the hierarchical organization. Furthermore, we use HPA to investigate the minimum level of activity of the brain. The network response under binary dynamics shows evidence of persistent activity, similar to the resting-state of the brain. Even though hierarchical organization is beneficial for sustained activity, we show that persistent activity emerges from the control of the structure over the dynamics.