Les pathologies cardiovasculaires sont le plus souvent l’aboutissement des processus liés à l’athérosclérose. Elles représentent la première cause de morbi-mortalité dans le monde et leur incidence s’accroit avec le vieillissement de la population et l’expansion de facteurs de risques comme le diabète ou l’obésité. La sténose valvulaire aortique (SVA) est la valvulopathie la plus fréquente dans les pays développés présentant de nombreux points communs avec l’athérosclérose vasculaire. En plus des facteurs de risque, les lésions valvulaires et les lésions vasculaires partagent des similitudes dans les processus physiopathologiques impliqués comme l’inflammation, la fibrose, l’angiogenèse et la calcification. Ce dernier processus apparait dans les stades avancés des pathologies liées à l’athérosclérose et joue un rôle critique via son implication dans la stabilité de la plaque ou l’épaississement des cuspides valvulaires aortiques. Les macrophages, cellules issues de la différenciation des monocytes infiltrés, jouent un rôle prépondérant dans ces lésions via les phénotypes classiques (M1) et alternatifs (M2). Néanmoins cette dichotomie ne reflète pas complètement la variété de leur plasticité et les différents phénotypes induits notamment par le microenvironnement des monocytes/macrophages (zones riches en lipides, zones riches en fer ou zones riches en calcification). Dans la valve aortique, les cellules interstitielles de valve (VIC) forment la population cellulaire la plus présente au sein de la valve aortique. Ces cellules jouent un rôle déterminant dans le maintien du tissu valvulaire, mais également dans les processus de calcification menant à la SVA. Dans un premier temps, cette thèse a pour but d’étudier la capacité des macrophages à former des ostéoclastes, cellules responsables de la dégradation de la matrice osseuse, au sein des plaques d’athérosclérose. Dans un second temps, ce travail se focalisera sur les processus de calcification de la valve aortique via l’étude du rôle de la leptine dans les calcifications valvulaires (étude a priori) puis dans une étude transcriptomique sans a priori de VIC issues de valve sténosées et non-sténosées. Nos résultats sur les macrophages montrent ex vivo que les cellules en bordure des calcifications vasculaires sont des macrophages alternatifs de type M2. In vitro, ces cellules sont incapables de se différencier en ostéoclastes et de résorber une matrice osseuse. Pour l’étude de l’effet de la leptine sur les VIC, nous montrons que la leptine sérique est plus élevée chez des patients présentant une SVA, nous confirmons que la leptine et son récepteur sont exprimés au sein des valves aortiques et que la leptine favorise la différenciation ostéoblastique des VIC de manière dépendante des voies Akt et ERK. Enfin, l’étude transcriptomique a permis de mettre en évidence une nouvelle voie métabolique dérégulée dans les VIC. Cette enzyme est sous exprimée dans les VIC issues de valves pathologiques et dans les zones calcifiées des valves aortiques sténosées. Par ailleurs, le traitement des VIC par le produit de cette enzyme en milieu procalcifiant inhibe la calcification. Cette thèse met en avant de nouveaux indices sur les processus de calcification observés dans les plaques d’athérosclérose et les valves aortiques sténosées. Ces résultats décrivent l’impossibilité des M2 à former des ostéoclastes capables de résorber les calcifications. Il sera intéressant d’étudier le phénotype des macrophages en bordure des calcifications des valves aortiques sténosées. D’autre part, il sera intéressant d’étudier l’origine de la leptine dans la valve et son mécanisme d’action sur les VIC. Enfin, ce travail a mis à jour une nouvelle voie métabolique, impliquée dans le développement des calcifications valvulaires, qui pourrait constituer une voie thérapeutique innovante dans le traitement médicamenteux de la SVA. / Cardiovascular diseases (CVD) are the most often outcome of atherosclerosis processes. CVD are the first leading cause of death rate with an increasing incidence due to ageing populations and expansion of risk factors such as diabetes mellitus or obesity. Aortic valve stenosis (AVS) is the most frequent valvulopathy in developed countries sharing common points with vascular atherosclerosis. More than only risk factors, valvular and vascular lesions share common pathophysiological processes implicated in the development of the disease such as inflammation, fibrosis, angiogenesis and calcification. This last process appears in late stages of atherosclerosis diseases and play critical roles via implication in plaque stability or thickening of the aortic valve. Macrophages are cells deriving from infiltrated monocytes, playing an important role in the inflammatory state of lesions via classical (M1) or alternative phenotypes (M2) phenotypes. Nevertheless, this dichotomy does not reflect completely the variety of their plasticity and different phenotypes induced by the microenvironment of monocytes/macrophages (lipid riche zone, iron riche zone or calcium rich zone). In the aortic valve, valvular interstitial cells (VIC) are the most prominent cell type found in the aortic valve. These cells play a major role not only in the valve tissue homeostasis but also in the calcification processes leading to AVS. In a first part, the aim of this thesis is to elucidate the ability of macrophages to differentiate into osteoclasts, cell type responsible for bone matrix remodeling, inside atherosclerosis plaques. In a second part, this work will focus on the calcification processes occurring in the aortic valve via the study of the role of leptin in valvular calcification (association study) and then in a transcriptomic analysis of VIC isolated from calcified versus non calcified aortic valves (genome-wide expression study). Our results about macrophages show that ex vivo cell surrounding vascular calcification are alternative M2 macrophages. In vitro, these cells are no able to differentiate into true osteoclasts nor to resorb calcium deposits. Concerning the role of leptin on VIC, the results show that serum leptin is higher in patients with AVS, leptin and its receptors are expressed in the aortic valves and leptin enhances the osteoblast différenciation of VIC in an Akt and ERK dependant manner. Finally, the transcriptomic analysis allowed to highlight a new pathway deregulated in VIC. This enzyme is underexpressed in VIC isolated from calcified aortic valves and in the calcified zonesAbstract4of stenosed aortic valves. Otherwise, treating VIC with the product of this enzyme in a procalcifying medium inhibits calcification processes.This thesis highlights new insights into the calcification processes occurring in atherosclerosis lesions and calcified aortic valves. These results describe that M2 macrophages cannot differentiate into osteoclasts and reverse calcification formation inside atherosclerosis plaques. In parallel, it would be interesting to study the macrophages phenotypes surrounding calcium deposits in stenosed aortic valves. Then, it will be interesting to decipher the origin of leptin and its precise mechanism of action on VIC. Finally this work points out a new metabolic pathway implicated in the development of valvular calcification which could be a medical treatment of SVA.

Le rétrécissement aortique calcifié dégénératif (RAC) représente la principale pathologie valvulaire cardiaque dans les pays occidentaux (2% à 7% de la population après 65 ans). Il n’existe, à ce jour, aucun traitement médical qui permette de stopper ou de prévenir la progression du RAC. Le seul traitement du RAC sévère est le remplacement valvulaire aortique chirurgical ou par cathétérisme (TAVI) en cas de symptômes (dyspnée,douleur thoracique ou syncope), de dysfonction ventriculaire gauche (FEVG<50%) ou de mauvaise tolérance fonctionnelle lors d’un test d’effort. À l’inverse, la prise en charge des patients asymptomatiques avec un RAC sévère est controversée devant le risque de mort subite ou de détérioration myocardique irréversible sans traitement et le risque de la chirurgie cardiaque prophylactique et des complications prothétiques. De plus, le RAC intéresse une population de plus en plus âgée où la présence de symptômes peut être difficilement évaluable et où s’associent des facteurs de risques et des comorbidités cardiovasculaires rendant la stratégie clinique de plus en plus compliquée. Enfin, il semble que parmi les patients avec un RAC serré asymptomatique, certains sont à plus haut risque d’évènements et bénéficieraient peut être d’une chirurgie plus précoce. L’identification de marqueurs de progression et pronostiques objectifs dans ce sous-groupe de patients constitue donc un enjeu très important. / Aortic valve stenosis (AS) is the most common valvular heart disease in Westerncountries AS (2%–7% of the population after 65 years old) for which valve replacement is theonly curative treatment. Current guidelines recommend surgery in patients with severe ASand either symptoms or left ventricular systolic dysfunction (LVEF<50%). However,treatment of asymptomatic patients remains controversial due, on the one side, to the riskof sudden death without preceding symptoms and irreversible myocardial dysfunction and,on the other side, to the risk of surgery and prosthetic valve complications. Identifyingsubsets of asymptomatic AS patients with preserved left ventricular ejection fraction whomay benefit from early or prophylactic surgery is therefore a critical clinical challenge.

L’immobilier est un actif récalcitrant, hétérogène et illiquide, ces incertitudes constituent l`appréhension du risque en immobilier d`entreprise. Nous suggérons que le risque peut être évaluer à travers une somme de mesure de risque : en premier lieu dans une approche globale de la volatilité, ce que peut nous proposer une analyse de portefeuille, puis dans une approche plus fine, que peut nous donner la prime de risque d`un marché bureau. Notre travail doctoral se propose d’adapter les outils hérités du monde financier à l’évaluation du risque dans les principaux marchés de bureau Européen. Notre thèse sera rédigée en anglais et la question de recherche s`articulera autour de trois grands axes que nous illustrons sous forme d’articles. / The real estate asset class is tangible, heterogeneous and illiquid. It gives a specific investment universe that needs to be understood by investors, because the uncertainties created by this universe compose the risk of real estate investment. We suggest modelling risks across a sum of risk unit appraisal, on one hand, in constructing portfolio analysis, and on the other hand, through the office market risk premium modelling. Our doctoral study proposes to adapt financial theorems to risk modelling in the main European office markets. Our thesis will be written in Englishand its body will be articulated around three axes whereby those will be illustrated under the form of article.

Les lésions d’athérosclérose sont une des causes majeurs du développement de pathologies cardiovasculaires. Cette pathologie chronique à l’origine inflammatoire est caractérisée par des mécanismes moléculaires et cellulaires complexes. L’activité de minéralisation retrouvée au sein des lésions est un critère clé de l’avancée de la maladie. A l’aide d’un modèle murin d’athérosclérose accélérée et de travaux d’optimisation technique, nous avons exploré la faisabilité de l’exploitation de l’imagerie par tomographie à émission de positons au fluorure de sodium associée à l’imagerie à résonance magnétique de la pathologie dans un modèle murin d’athérosclérose accélérée. Dans ce travail nous avons mis en évidence une activité de minéralisation précoce et soutenue associée à un statut inflammatoire plus avancé chez les animaux insuffisants rénaux. Ajouté à cela, nous avons mis en place un nouveau modèle murin de rétrécissement aortique calcifié par irradiation localisée. / Atherosclerosis lesions are a leading cause of cardiovascular events. Atherosclerosis is a chronic inflammatory disease including complex molecular and cellular mechanisms. Mineralization process within the atherosclerosis lesions is a key feature of the disease development. Using a mouse model of accelerated atherosclerosis and imaging optimisation study, we showed the feasability of sodium fluoride positron emission tomography combined to magnetic resonance imaging to assess molecular activity in a mouse model of accelerated atherosclerosis. We showed that uremic animals had an early and sustained mineralization activity associated to an advanced inflammatory state. Furthermore, we developped a new mouse model of calcified aortic stenosis using targeted radiation exposure.

Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2016-2017 / La sténose aortique est la cardiopathie valvulaire la plus fréquente retrouvée chez les patients agés. Suite à l’apparition des symptômes, la survie des patients diminue de façon drastique en l’absence d’un remplacement valvulaire aortique. Cependant, une proportion considérable de ces patients n’est pas opérée en raison d'un risque chirurgical élevé, l'âge étant l'une des principales raisons de refus d’un remplacement valvulaire aortique chirurgical. Ce défaut dans la prise en charge des ces patients a favorisé le développement du remplacement valvulaire aortique par cathéter où implantation valvulaire aortique par cathèter (TAVR ou TAVI), qui a représenté une révolution dans le traitement de la sténose aortique. Cette intervention est actuellement un traitement de routine chez les patients à haut risque chirurgical atteints d’une sténose aortique, même si la chirurgie cardiaque n’est pas contre-indiquée. Ces dernières années ont vu un changement de profil des candidats potentiels vers une population à plus faible risque. Cependant, plusieurs préoccupations demeurent. L’une des plus importantes est la survenue des arythmies et de troubles de conduction, notamment le bloc de branche gauche et le bloc auriculo-ventriculaire, qui sont des complications fréquemment associées au TAVR. Malgré l’évolution de la technologie et le développement de nouveaux dispositifs réduisant le taux global de complications, aucune amélioration n’a pas été intégrée pour prévenir l’apparition de telles complications. De plus, l'utilisation de certains dispositifs de nouvelle génération semble être associée à un risque accru de troubles de conduction, et par conséquent, l'incidence de ces complications pourrait augmenter dans le futur. Cependant, L'impact et l'évolution de ces complications sont inconnus. Ce travail de recherche évalue l'incidence et l'évolution des troubles de conduction suite au TAVR et l'impact des blocs de branche gauche de novo et de l'implantation d'un pacemaker sur les résultats cliniques et échocardiographiques. / The aortic stenosis is one of the most frequent valvular heart diseases, which is mostly diagnosed in older patients. With the symptoms onset, the lifespan of such patients dramatically decrease unless an aortic valve replacement is performed. However, a considerable proportion of such patients do not undergo cardiac surgery owing to a perceived high risk, being the advanced age one of main reasons to deny surgical aortic valve replacement. Such deficiency in the care of these patients has favoured the development of transcatheter aortic valve replacement or implantation (TAVR or TAVI), which has revolutionized the treatment of aortic stenosis. This treatment is now a routine therapy in high-risk patients with aortic stenosis, even if cardiac surgery is not contraindicated. Indeed, the last years have witnessed a shift in the use of this technology to lower risk populations. TAVR technology has experienced a dramatic evolution to integrate enhanced iterations which have allowed, along with the improvement of the technology, a reduction in the risk of complications associated with this therapy. However, several concerns remain. One of them is the occurrence of arrhythmias and conductions disturbances, in particular left bundle branch block and atrioventricular block, which are frequent complications of TAVR. Despite the evolution of the technology and development of new devices leading to a reduction in the overall rate of complications, no new iterations have been integrated to prevent the occurrence of such complications. Moreover, the use of new-generation devices seems to be associated with an increased risk of such complications, and therefore, its incidence is expected to increase in the next future. Nonetheless, little is known about the impact and evolution of these disorders. This thesis evaluates the incidence and evolution of new-onset arrhythmias and conduction abnormalities after TAVR and the impact of new-onset left bundle branch block and permanent pacemaker implantation on late clinical and echocardiographic outcomes.

Les pathologies de la valve mitrale sont les valvulopathies les plus fréquentes dans le monde occidental. Elles touchent plus de 6% de la population de plus de 65 ans et ont un impact important sur la survie. L'insuffisance mitrale (IM) ischémique est une complication de la maladie coronarienne, fréquente à la suite d'un IDM. Son pronostic est sombre et le type de traitement chirurgical à appliquer demeure controversé. L'approche la plus commune pour répondre à 1TM ischémique est l'annuloplastie restrictive de la valve mitrale (ARVM) combinée au pontage aorto-coronarien. Cependant, la littérature rapporte des taux élevés de persistance d'IM à la suite de l'ARVM et la présence d'IM postopératoire est associée à un mauvais pronostic. Il est donc indispensable d'identifier les patients à haut risque de persistance d'IM après l'ARVM. Nous avons montré que la mesure des paramètres de la géométrie mitrale préopératoire permettait de prédire avec précision la persistance d'IM et le devenir des patients. L'ARVM consiste à implanter un anneau prothétique de petite taille afin de restaurer la coaptation des feuillets. Cependant, cette procédure peut limiter la mobilité des feuillets et causer une obstruction du flot mitral. Nos travaux ont montré que l'ARVM cause chez une proprotion importante de patients, une sténose mitrale fonctionnelle (SMF) associée à une augmentation de la pression artérielle pulmonaire et à une réduction de la capacité fonctionnelle. Nos travaux soulignent que l'ARVM est associée à un taux élevé de persistance/récurrence d'IM et/ou de SMF. Il est donc important d'identifier les patients à haut risque d'échec de l'ARVM et de développer de nouvelles techniques visant à mieux corriger PIM, sans induire de SMF. Lorsque la valve mitrale n'est pas réparable, le remplacement valvulaire mitral (RVM) est la seule solution. Une de nos étude a démontré que la présence de disproportion patientprothèse (DPP) après un RVM a un impact hémodynamique délétère et est associée à un taux de survie à long terme diminué. Ces travaux soulignent que lorsque le RVM est inévitable, il est important d'appliquer une stratégie afin d'éviter ou, tout du moins, de diminuer la sévérité de la DPP.

Thèse ou mémoire avec insertion d'articles. / Ce ne sont pas moins de 98% de notre ADN qui constituent la partie non-codante du génome. D'abord qualifiée d'ADN « camelote », il a plus tard été identifié que cette portion de notre patrimoine génétique est caractérisée par une structure particulière de la chromatine associée aux fonctions régulatrices à l'origine de l'expression des programmes génétiques nécessaires à l'établissement de la myriade des types cellulaires composant notre organisme. Ce code régulateur constitue l'épigénome qui est une composante indispensable à l'expression organisée de l'exome qui représente la portion codante de notre ADN; il a par exemple été identifié certaines régions régulatrices appelées « enhancers » qui possèdent la capacité d'amplifier l'expression de gènes codants localisés à distance via une courbure de la chromatine permettant le rapprochement géographique de régions éloignées du génome. De cette façon si chaque cellule qui nous compose présente au sein de leur noyau une séquence d'ADN rigoureusement identique, c'est la manière dont le génome s'organise qui définit l'identité et le destin cellulaire. Cette organisation obéit à une hiérarchie à l'origine de la régulation fine de l'expression des gènes et pour laquelle une quelconque perturbation peut avoir des conséquences néfastes sur l'homéostasie cellulaire ou tissulaire. Ces dernières années la réduction drastique des couts de séquençage du génome humain a permis de développer de nombreuses techniques nous offrant l'opportunité de déchiffrer les impacts des variations génétiques non-codantes sur les phénotypes : de cette façon l'investigation des polymorphismes d'un seul nucléotide comme source de variation (SNPs), la capture de l'organisation tridimensionnelle du génome, ou encore la mesure de l'expression de gènes codants ou non-codants à l'échelle tissulaire ou de la cellule unique sont autant d'outils qui permettent potentiellement de décrypter le langage non-codant associé à l'établissement des phénotypes. En revanche la complexité des données générées par ces types d'approches ainsi que les défis que représente une intégration multidimensionnelle nécessite de développer des algorithmes rigoureux aussi bien analytiques qu'expérimentaux pour extraire les informations clés qui permettront de comprendre les phénotypes. Ce travail de doctorat visait à déchiffrer les conséquences de certaines variations génétiques non-codantes associées à la longévité et au rétrécissement aortique calcifié pour comprendre les mécanismes reliés à ces phénotypes par le développement d'approches holistiques intégrant une dualité expérimentale et analytique. À partir de données d'associations génétiques pour la longévité et d'expression de gènes à l'échelle tissulaire et de la cellule unique et grâce à l'utilisation d'approches évaluant la causalité d'associations par randomisation Mendélienne, il a été ainsi démontré que le tissu sanguin joue un rôle important dans la longévité par le biais de processus reliés à l'immunité innée et adaptative, et également que l'expression de 16 gènes dans le sang est associée à l'établissement de la trajectoire de la longévité directement ainsi que par le biais de certaines maladies. En utilisant la cartographie génétique tridimensionnelle et des informations relatives à la structure de la chromatine, il a d'autre part été possible durant ce doctorat de comprendre la régulation génétique au locus 1p21.2 associé au rétrécissement aortique calcifié et à l'expression de la palmdelphine dans la valve aortique, puis en complément grâce à des expériences *in vitro* dans des cellules de valve aortique issues de patients d'identifier un rôle de la palmdelphine dans la fibrose, un processus important dans la pathogenèse de cette maladie. Enfin, l'exploitation conjointe de données relatives à l'organisation tridimensionnelle du génome, à la structure de la chromatine et à l'expression de gènes codants et non-codants dans la valve aortique a aussi permis d'identifier que l'ARN long non-codant LINC01013 dérive d'un « super-enhancer » et est impliqué dans le développement de fibrose dans le rétrécissement aortique calcifié en contrôlant l'expression de *CCN2*, un gène important pour le maintien de l'homéostasie de la matrice extracellulaire de nombreux tissus. Ce travail de doctorat a donc renforcé l'importance du rôle des régions non-codantes dans le maintien de l'homéostasie et de l'intégrité des phénotypes en déchiffrant les conséquences de variations génétiques non-codantes associées à la longévité et au rétrécissement aortique calcifié. D'autre part, celui-ci a souligné la puissance d'approches holistiques intégrant une dualité expérimentale et analytique par le développement de nouveaux algorithmes qui ont permis d'identifier des mécanismes reliés à l'acquisition de ces phénotypes qui demeuraient jusqu'alors inconnus.

La sténose de la valve aortique (SA) est une maladie chronique progressive dont la prévalence risque de tripler dans les décennies à venir en Amérique du Nord et par conséquent ses impacts en santé et économie. À l'heure actuelle, aucun médicament contre la SA n'est disponible. La nécessité de pharmacothérapies adaptées pousse donc à l'exploration des différentes causes de la progression de la SA chez les patients. Bien qu'il existe déjà certaines sous-catégories de la SA, ces dernières sont difficiles à identifier et par conséquent à cibler par une thérapie. Afin de découvrir et identifier des causes potentielles de la SA, nous formulons la recherche de ces phénogroupes en tant que problème de partitionement. Le partitionnement est un problème issu du domaine d'apprentissage automatique consistant à répartir de multiples observations en groupes nommés clusters selon leurs similarités. Afin d'accompagner ce problème d'apprentissage automatique, nous utilisons l'étude sur le progression des déterminants métaboliques de la SA (étude PROGRESSA). L'étude PROGRESSA comprend trois modalités : clinicopathologique, protéomique et radiomique pour 351 patients avec suivi annuel. La structure de PROGRESSA est complexe : elle est de grande dimension avec des variables de natures différentes. De plus, les différentes modalités ne se recouvrent pas nécessairement. Dans ce contexte, nous formulons le problème de partitionnement à travers un prisme discriminatif, ce qui permet d'intégrer avec facilité des modèles d'apprentissage profond, notamment pour manipuler des données grande dimensions. Ces dernières années ont été marquées par l'arrivée de méthodes de partitionnement profonds, souvent basés sur la maximisation de l'information mutuellee. Cependant, les récents succès de ces méthodes sont souvent spécifique à un type unique de données et ne permettent donc pas d'anticiper leur applicabilité à un problème multi-source. Afin de construire une solution pour le problème de partitionnement multi-source, cette thèse s'orchestre autour du développement d'un ensemble de méthodes de clustering nommé information mutuelle généralisée (GEMINI) à partir du Chapitre 2. Cet ensemble de méthodes permet d'utiliser n'importe quelle architecture de réseau de neurones profonds sur des données de natures variées. Nous montrons également comment cette méthode peut être améliorée pour incorporer des méchanismes de sélections de vaiables afin de faciliter l'interprétation des clusters au Chapitre 3 : Sparse GEMINI. Puis nous complètons le spectre des modèles entraînables par GEMINI avec l'introduction d'arbres non supervisés donnant un clustering avec explication intégrée dans le chapitre 4. Enfin, nous terminons cette thèse avec un pipeline intégrant divers variants de GEMINI pour la découverte de phénogroupes de la SA dans l'étude PROGRESSA au Chapitre 5. Certains de ces phénogroupes montrent une mortalité accentuée et sont caractérisés par des marqueurs spécifiques, par exemple liés aux lipoprotéines, au diabète ou à la bicuspidie des valves aortiques. Ces phénogroupes peuvent ainsi être ciblés par des thérapies spécifiques afin de réduire le risque de progression de la maladie. / Aortic valve stenosis (AS) is a chronic progressive disease whose prevalence is likely to triple in the coming decades in North America, with a consequent impact on health and the economy. However, efficient drug therapies for this disease are not available. The need for appropriate medication is therefore driving the exploration of the various causes of AS progression in patients. There exist a few sub-categories of the disease that could be differently targeted by drugs, but they are hard to define and identify. To alleviate the finding of different possible causes of AS, we formulate the search of phenogroup (i.e. disease subtypes) as a clustering problem. Clustering is a family of approaches from machine learning that consists in gathering multiple observations deemed similar in categories called clusters. To support this machine learning problem instance, we employ the metabolic determinants of the progression of AS study (PROGRESSA study). The PROGRESSA dataset comprises 3 modalities: clinicopathological, proteomics and radiomics data for 351 patients with yearly follow-ups. The structure of the PROGRESSA study is challenging for current clustering algorithms: it is high-dimensional with mixed data types. Moreover, the different modalities of the data do not necessarily overlap, making it to a multi-source clustering problem. In this context, we formulate the clustering problem through the lens of discriminative clustering: a point of view that leverages the easy integration of deep learning models for handling and concatenating high-dimensional data. Within this framework, the last decade witnessed the impressive rise of deep clustering methods that often involves the maximisation of mutual information. However, the recent success of deep clustering models are often over-specified for one type of data and therefore hardly account for multi-modal data. To pave the way for a multi-source discriminative clustering algorithm, we developed a set of discriminative clustering methods called generalised mutual information (GEMINI) in Chapter 2. Thanks to its discriminative construction, this set of methods can be used with any deep neural network architecture on data of various types. We also show how this method can be improved to incorporate variable selection mechanisms to facilitate the interpretation of clusters in Chapter 3: Sparse GEMINI. Then, we complete the spectrum of models trainable by GEMINI in Chapter 4 with the introduction of unsupervised trees giving a clustering with integrated explanation. Finally, we conclude this thesis in Chapter 5 with a pipeline integrating various GEMINI variants for the discovery of AS phenogroups in the PROGRESSA study. Some of these phenogroups show increased mortality and are characterised by specific markers, for example linked to lipoproteins, diabetes or bicuspid aortic valves. These phenogroups can therefore be targeted by specific therapies to reduce the risk of disease progression.

À ce jour, la sténose aortique (SA) est classée en troisième position des maladies cardiovasculaires touchant les populations des pays développés. Cette maladie insidieuse progresse pendant plusieurs années avant de devenir symptomatique et entraîner une surcharge importante de travail pour le myocarde. Le remplacement valvulaire aortique (RVA) est la seule issue thérapeutique lorsque la SA entraîne des perturbations hémodynamiques. La communauté scientifique commence à peine à comprendre tous les mécanismes impliqués dans le développement de cette maladie. Elle a longtemps été perçue comme un état de dégradation passif et progressif de la valve aortique. Cependant, il a été prouvé, qu'au contraire, la SA fait intervenir des processus actifs qui sont souvent comparés à ceux retrouvés dans l'athérosclérose. D'ailleurs, ceux-ci sont influencés par plusieurs facteurs de risques tels l'âge, le sexe, le diabète, le tabagisme, l'obésité et l'hypertension. Silencieuse, l'hypertension est énormément répandue à travers le monde et rend d'autant plus important son diagnostic dans le but de prévenir des complications associées à cette maladie, dont la SA. Une nouvelle catégorie de pression artérielle a été introduite pour la première fois en 2003 dans le rapport du 7th Joint National Commitee on High Blood Pressure. La préhypertension, fortement retrouvée chez les obèses, augmente non seulement la probabilité de devenir hypertendu, mais également le risque cardiovasculaire. De surcroît, l'épidémie d'obésité qui sévit de par le monde, est elle aussi impliquée dans le développement accéléré de la SA. L'objectif des travaux rapportés dans le présent ouvrage était d'évaluer l'effet d'une synergie entre la SA et l'état préhypertendu (préHT) sur le stress oxydatif, la variation de certains marqueurs inflammatoires ainsi que le comportement du système rénine-angiotensine (SRA), connu comme étant un régulateur de la pression artérielle. Il a été démontré dans cette étude que chez les patients préHT, le tour de taille, le niveau plasmatique des LDL-oxydés (LDL-ox) et les globules blancs sont significativement plus élevés que dans la population normotendue (NT) de SA. Les LDL-ox et l'adiponectine sont des marqueurs indépendants de la pression artérielle dans la population étudiée. À leur tour, les LDL-ox sont corrélés avec le marqueur inflammatoire interleukine-6 (IL-6). En ce qui a trait au SRA, l'angiotensine II (Ang II) est associée au TNF-a et à 1T1-6, démontrant ainsi une relation entre le stress oxydatif, l'inflammation et le SRA. En somme, ces travaux suggèrent qu'une augmentation du stress oxydatif et un état d'activation du SRA chez les patients préHT peut contribuer à l'augmentation de l'inflammation dans la SA.

Titre de l'écran-titre (visionné le 6 novembre 2023) / Le but est d'étudier l'athérosclérose comme une application de la mécanique des fluides qui porte sur l'écoulement sanguin dans une artère sténosée. Le sang et la forme de l'accumulation des graisses sur la paroi artérielle jouent un rôle fondamentale dans le comportement de l'écoulement. Pour se mettre dans le cadre mathématique, un survol sur la mécanique des fluides permet d'obtenir la formulation de Navier-Stokes que l'on résout numériquement à l'aide des schémas de projection. L'adaptation de maillage est un outil numérique performant pour un tel type de calcules. Les conditions aux limites en pression à l'entrée et à la sortie de l'artère sont plus recommandés pour ce type de problèmes, mais leurs insertion exige des espaces d'interpolation particuliers que l'on explore en parcourant la littérature correspondante.