FGF2 (Fibroblast Growth Factor 2) é o membro fundador de uma grande família de fatores de crescimento protéicos. Sua atividade se dá através da ligação e ativação de receptores específicos de membrana (FGFRs) com atividade de tirosina quinase. No organismo adulto, a sinalização de FGF2 está envolvida na indução de processos de sobrevivência, proliferação e diferenciação celular; além de cicatrização e angiogênese. Por atuar como um clássico fator de crescimento, a atividade de FGF2 está freqüentemente implicada em mecanismos pró-tumorais. Entretanto, alguns grupos, incluindo o nosso, têm reportado que FGF2 também pode apresentar efeitos antiproliferativos a até citotóxicos seletivamente em células malignas. Em 2008, publicamos um compreensivo relato mostrando que FGF2 bloqueia irreversivelmente a proliferação de linhagens murinas malignas dependentes de Ras. Alterações que levem a atividade aumentada de proteínas Ras estão presentes em diversos cânceres humanos e, freqüentemente, resultando em problemas no tratamento e prognóstico ruim. No presente trabalho, utilizamos principalmente a linhagem murina maligna dependente de Ras Y1 D1G, que apresenta um controle estrito de quiescência/proliferação em função da presença de soro; e é por isso mesmo um bom modelo para a análise dos efeitos de FGF2 sobre o ciclo celular. Análises por citometria de fluxo mostraram que, nessas células, apesar de disparar a transição G0→G1→S, FGF2 provoca um atraso na fase S seguido de um bloqueio do ciclo em G2. Embora bloqueie a progressão no ciclo (proliferação), FGF2 induz em Y1 D1G o crescimento celular em termos de massa e volume. Assim, nessas células FGF2 \"desconecta\" crescimento celular de proliferação. Esse desarranjo do ciclo celular provocado por FGF2 nas células Y1 D1G tem como resultado a instabilidade genotípica e morte celular; evidenciada pela perda da integridade de membrana plasmática e altas taxas de fragmentação de DNA observadas após o estímulo por esse fator. Esse efeito tóxico de FGF2 depende da atividade da proteína Src; porque a inibição química dessa proteína apresentou proteção total frente aos efeitos tóxicos de FGF2. Análises por espectrometria de massas mostraram que FGF2 induz aumento dos níveis de proteínas relacionadas à síntese protéica, e também de proteínas relacionadas ao estresse proteotóxico. Sabe-se que células malignas lidam com níveis basais altos de diferentes tipos de estresse; incluindo o estresse proteotóxico. Esse quadro mostra que o efeito tóxico disparado por FGF2 em Y1 D1G está relacionado a um acumulo de proteínas/célula, perda da homeostase de proteínas e estresse proteotóxico. Corrobora essas proposições o fato de que a inibição química de Src, que protege totalmente as células do efeito tóxico de FGF2, impede completamente o acúmulo de proteínas/célula. Além disso, em células Y1 D1G resistentes ao efeito tóxico de FGF2, e que inclusive dependem deste para proliferar em cultura, a atividade de FGF2 tem efeito oposto; ou seja, provoca diminuição dos níveis estacionários de proteínas/célula. Juntos, esses resultados demonstram que FGF2 é capaz de atacar uma vulnerabilidade de células malignas dependentes de Ras; e no caso estudado, essa vulnerabilidade decorre do desequilíbrio na homeostase de proteínas. / FGF2 is the first member of a large family of peptide growth factors. It binds and activates specific membrane receptors (FGFRs) belonging to a family of tyrosine kinase receptors (RTK). In adult organisms, FGF2 signaling is involved in the induction of cell surveillance, proliferation and differentiation; and also wound healing and angiogenesis. FGF2 is a bona fide growth factor and, as such, it is often implicated in pro-tumor mechanisms. However, several groups, including ours, have reported that FGF2 can also display antiproliferative and even cytotoxic effects selectively in malignant cells. In 2008, we fully reported that FGF2 irreversibly blocks the proliferation of Ras-driven mouse malignant lineages. Alterations leading to Ras proteins overactivity are present in many human cancers frequently with bad prognosis. In the present work, we used mainly the Ras-driven mouse malignant lineage Y1 D1G that shows a strict control of quiescence/proliferation by serum factors, making it a great model to analyze the FGF2 effects upon cell cycle control. Flow cytometry analyses showed that in these cells, in spite of triggering G0→G1→S transition, FGF2 causes a delay on S phase followed by cell cycle arrest in G2. Despite blocking cell division, FGF2 induces cell growth in terms of mass and volume. Therefore, in these cells FGF2 \"disconnects\" cell growth from proliferation. This malfunction of cell cycle control caused by FGF2 on Y1 D1G cells leads to genotypic instability and cell death, highlighted by loss of plasma membrane integrity and high rates of DNA fragmentation. This FGF2 toxic effect depends on the activity of Src protein, because Src chemical inhibition completely protects cells from the FGF2 toxic effects. Mass spec analyses showed that FGF2 increases the levels of proteins involved in the protein synthesis machinery, and also of proteins active in proteostasis, indicating proteotoxic stress. It is known that malignant cells deal with high basal levels of different stresses, including the proteotoxic stress. This picture shows that the toxic effects triggered by FGF2 in Y1 D1G involve accumulation of proteins/cell, loss of protein homeostasis and proteotoxic stress. Corroborating these propositions, chemical inhibition of Src, which completely protects the cells from FGF2 toxic effects, totally abrogates the accumulation of proteins/cell. Moreover, in FGF2-resistant Y1 D1G cells, which depend on this factor for proliferation, FGF2 shows the opposite effect, causing decrease in steady state levels of protein/cell. Altogether, these results show that FGF2 causes a severe proteostasis imbalance in these Ras-driven mouse malignant cells.

Las proteínas de la superfamilia Ras son pequeñas proteínas G monoméricas de pesos moleculares de entre 20 y 40 kDa que actúan como interruptores moleculares regulando el inicio, duración y finalización de una gran variedad de funciones celulares (Takai, Yoshimi et al. 2001). Esta superfamilia comprende más de 150 proteínas (Fig. 1) con homólogos encontrados en Drosophila, C.Elegans, S. cerevisiae, Dictyostelium y en plantas. Las proteínas Ras más conocidas y estudiadas, H, N y K-Ras, son los miembros fundadores de esta gran familia, la cual se divide en 5 subfamilias en base a similitudes en la secuencia y funcionalidad de las proteínas que las componen: Ras, Rho, Rab, Ran y Arf (Fig. 2) (Wennerberg, Krister et al. 2005) Además de compartir una estructura parecida, todas estas proteínas tienen unas características generales comunes: tienen capacidad de unir nucleótidos de guanina (GTP o GDP), poseen actividad GTPasa intrínseca y necesitan estar unidas a sistemas de membrana para realizar su función.Las GTPasas de la superfamilia Ras funcionan como interruptores moleculares regulados por la unión al nucleótido GTP o GDP. Existen unas secuencias consensus, llamadas "G box", comunes a todas las proteínas de la superfamilia Ras, en el extremo N-terminal (Takai, Yoshimi et al. 2001). Estas secuencias son las responsables para la interacción con GDP o GTP y para la actividad GTPasa.Estas pequeñas GTPasas tienen una elevada afinidad por el GDP y el GTP y presentan baja actividad GTPasa intrínseca. El ciclo GDP/GTP está controlado por dos tipos de proteínas reguladoras: Las proteínas intercambiadoras de nucleótidos "GEFs" (Guanine-nucleotide-exchange factors) promueven la formación de la forma activa de la GTPasa unida a GTP (Schmidt, Anja and Hall, Alan 2002) (Mitin, N. et al. 2005) y las proteínas "GAPs" (GTPase-activating proteins) aceleran la hidrólisis del GTP y por tanto aceleran la formación de la forma inactiva de la GTPasa unida a GDP(Bernards, Andre and Settleman, Jeffrey 2005). Las GTPasas de una misma rama de la superfamilia pueden compartir o no diferentes GEFs y GAPs. Las GTPasas de ramas diferentes presentan diferentes GAPs y GEFs en cuanto estructura pero que, mecanísticamente son similares.El que la GTPasa esté unida a GTP o GDP comporta dos conformaciones similares pero muy distintas en dos regiones muy concretas de la proteína: la Switch I y la Switch II. El cambio conformacional de la proteína unida a GTP posee una elevada afinidad por los efectores. Estos cambios en el Switch I y II son los que permiten a las proteínas reguladoras, GAPs y GEFs y, a las efectoras, sensar el nucleótido al que la GTPasa se encuentra unido. Las proteínas Arf y las proteínas Ran tienen secuencias en el extremo amino y carboxi terminal respectivamente, que también sufren unos cambios conformacionales significativos al estar unidas a GTP o GDP. En general las GTPasas son activas cuando se encuentran unidas a GTP, pero, para las proteínas Rab, Arf y Ran el estar unidas a GDP comporta también unas determinadas funciones específicas.La presente tesis se concentra en dos objetivos: el primero, determinar el dominio de unión de K-Ras a Calmodulina, y el segundo, investigar cómo afecta esta interacción a la funcionalidad de K-Ras

This report describes the process of translating Russian financial information in accordance with Russian Accounting Standards to IFRS, International Financial Reporting Standards. The author describes the two regulatory frameworks and reveals a number of risk factors in the process. These risk factors may affect the reliability of figures from Russian companies. The conclusion states some recommendations on how these risk factors can be managed.

Vienas esminių gyvybės bruožų – gebėjimas prisitaikyti prie kintančių aplinkos sąlygų. Dėl aplinkos poveikio kinta tiek prokariotiniai, tiek vienaląsčiai ir daugialąsčiai eukariotiniai organizmai, todėl nenuostabu, kad tam tikri gyvų ląstelių pasitelkiami atsako į aplinką ar poveikį būdai yra universalūs. Vienas tokių universalių su atsaku į aplinką susijusių reiškinių yra signalinių molekulių ir signalo perdavimo kelių egzistavimas įvairiausiose gyvybės formose, nuo bakterijų iki žinduolių ląstelių. Signalo perdavimo sistemos elementai kinta signalo perdavimo metu, todėl, analizuojant signalo perdavimo kelių elementus – signalines molekules, galima įvertinti ar ląstelė „pajuto“ aplinkos poveikį, ar aktyvintos atsako į poveikį sistemos. Taigi signalo perdavimo elementų analizė gali būti naudojama kaip ląstelės atsako į poveikį vertinimo įrankis. Šioje apžvalgoje nagrinėjama: • Eukariotų signalinių kelių komponentai – Ras šeimos baltymų funkcijos mejozėje; • Prokariotų signalinių kelių komponentai – bakterijų atsako į rūgštinį aplinkos stresą sistema; • Sutrikusių funkcijų (vėžinių) ląstelių atsakas į taikomą terapiją – signalinių elementų atsako į terapiją vertinimui paieška; • Signalinių kelių komponentų tyrimai pogenominėje eroje – kokybiškai naujas tyrimų etapas. Išvados 1. MAPK – universalus Ras aktyvinamo ląstelių dalijimosi signalinio kelio komponentas pagal kurio fosforilinimo laipsnį galima spręsti apie ląstelių aktyvinimą dalijimuisi; 2. asr RNR – universalus... [toliau žr. visą tekstą] / One of the fundamental features of the live species is the ability to adapt to the changing environment. Both prokaryotes and eukaryotes change due to the environmental stress, therefore it is obvious, that common mechanisms to cope the environmental stresses are universal among all the live organisms. One of such universal mechanisms related to the environmental stresses – signal transduction pathways and signal molecules existing among all kingdoms of live species. Elements of signal transduction systems change during the signal transduction, therefore the analysis of signal molecules allows the evaluation of the state of cellular response and the analysis of signaling elements could be employed as a tool to evaluate the cellular response. Following topics are discussed in this review: • Components of eukaryotic signal transduction system – function of Ras proteins in meiosis; • Components of prokaryotic signal transduction system – components of bacterial response to acid stress; • Response to the used therapy of transformed cells – search for the signal elements to evaluate the response to therapy; • Investigations of signal transduction components in post genomic era – qualitatively new stage of investigations. Conclusions 1. MAPK is a universal component of Ras signal transduction pathway to evaluate, according to the stage of phosphorylation of MAPK, the activation of the cell for division 2. asr RNA is a universal component of adaptation of enterobacteria to... [to full text]

Nuolat kintanti aplinka yra pagrindinis veiksnys, kontroliuojantis mikroorganizmų augimą ir vystymąsi. Evoliucijos eigoje organizmuose išsivystė signalinės sistemos, gebančios sujungti aplinkos signalus su ląstelės transkripcijos, transliacijos ir kt. procesais. Viena iš tokių universalių signalinių sistemų yra Ras/PKA signalinis kelias. Ši sistema leidžia mielių ląstelėms reaguoti į aplinkoje esančius maisto medžiagų šaltinius ir įvairius stresinius veiksnius. Vienas iš pagrindinių aplinkos signalų, įtakojančių ląstelių fiziologiją, yra aplinkos pH. Mielių ląstelėse į aplinkos pH reaguoja Rim101 signalinė sistema, kuri kartu su Ras/PKA reguliuoja tokius procesus kaip sporuliacija ir pseudohifinis augimas. Ekstraląstelinės terpės rūgštėjimas lemia viduląstelinį rūgštėjimą, o tai sukelia mielių ląstelėms stresą ir taip aktyvina Ras/PKA signalinį kelią. Streso poveikio pasekmė yra ląstelių augimo sulėtėjimas, gyvenimo trukmės trumpėjimas, augimo sustabdymas ar netgi žūtis. Pastaraisiais metais parodyta, kad būtent Ras/PKA signalinis kelias reguliuoja ląstelės senėjimo procesą kaip atsaką į aplinkos pH. Taigi mielių, kaip modelinio organizmo, panaudojimas žmogaus genų, reguliuojančių ląstelės senėjimą ir žūtį, tyrimuose vis plečiasi. Disertacinio darbo metu buvo įvertintas izogeninių mielių kamienų turinčių Ras/PKA signalinio kelio komponentų mutacijas augimas bei mitybinės terpės pH kitimas. Nustatyta, kad mutacijos Ras/PKA signalinio kelio komponentuose lemia skirtingą... [toliau žr. visą tekstą] / Constantly changing environment is the major factor controlling the growth and development of the microorganisms. For quick generation of the cell response, information about changes in the cell environment is rapidly transmitted to the inner molecules of the cell. During the course of evolution the cells have developed signaling systems that are able to combine extracellular signals with the inner processes, as transcription, translation etc. One of the universal signaling systems is Ras/PKA signal transduction pathway. This system helps cells recognize the nutrient sources present in the growth medium.Environmental pH is one of the main factors influencing the growth, physiology and differentiation of yeast. In Saccharomyces cerevisiae, response to pH is determined by the RIM101 pathway. Recently, it was shown, that Ras/PKA signal transduction pathway regulates cell aging as response to environmental pH. Many aging and apoptosis features are conserved between yeast and multicellular microorganisms, and this makes them perfect model organisms. Yeasts are also suitable also for acidosis related disease studies. Evaluation of the cell growth and medium acidification of isogenic strains containing mutation in the members of Ras/PKA signal transduction pathway was performed. Mutations in these genes cause changes in metabolic activity of the cell.Members of the Ras/PKA signal transduction pathway participate in regulation of cell viability and lifespan during the natural... [to full text]

Baigiamąjame darbe analizuojama galimybė netradiciniais Lietuvoje metodais (naudojant hidraulinį modelį) įvertinti reguliuoto upelio deformacijų įtaką jo pralaidumui, kadangi dažnai atsitinka taip, kad numatomos nemažos lėšos remontui, kai tuo tarpu upelio pralaidumo charakteristikos dar pakankamai geros. Modelio kalibravimui ir hidrauliniam modeliavimui naudojami realiai išmatuoti ir projektiniai duomenys. Hidrodinaminis modelis sudaromas tuo tikslu, kad būtų galima patikrinti pasirinkto upelio ruožo vagos ir tame ruože esančios pralaidos matmenis kaip pakraštines sąlygas, naudojant iš projekto paimtais hidrologiniais skaičiavimais nustatytus debitus ir įvertinti tėkmės sąlygas esant projektinėms geometrinėms charakteristikoms ir realiai išmatuotoms dabartinėje upelio būklėje. Atliekant natūrinius tyrimus buvo nustatinėjamos šios reguliuoto upelio charakteristikos: debitas, vandens lygiai, vandens paviršiaus nuolydis, šiurkštumo koeficientai; griovyje esančių pralaidų būklė. Darbo tikslas - panaudojant programą HEC-RAS sukurti pasirinkto reguliuoto upelio ruožo hidrodinaminį modelį ir patikrinti griovio ir pralaidos pralaidumo pokyčius lyginant projektinius ir natūroje išmatuotus parametrus. Tyrimo uždaviniai: 1. Literatūros apžvalgoje išnagrinėti atvirų vagų hidraulinio modeliavimo metodus, programinę įrangą ir praktinio taikymo atvejus. 2. Išmokti dirbti su programine įranga HEC-RAS. 3. Sukurti pasirinkto upelio ruožo hidrodinaminį modelį ir atlikti... [toliau žr. visą tekstą] / Final work analyzes the possibility to evaluate the impact of deformations of regulated stream on its capacity by the methods that are non-traditional in Lithuania (using a hydraulic model), as often is the case when substantial funding is provided for repair, while the stream capacity characteristics are still good enough. The actual measured and projected data is used for model calibration and hydraulic modelling. Creation of hydrodynamic model aims to verify the dimensions of bed and culverts in the selected stream section using the discharges based on the project hydrological calculations as peripheral conditions and to evaluate the flow conditions at the projected geometric characteristics and at those measured in the current state of the stream. Field research determined the following characteristics of the stream: yield, water levels, water surface slope, roughness coefficients; condition of the equipment in the ditch: state of culverts. Aim of the work – by modelling the established flow to determine the longitudinal water level profiles for the both cases and to evaluate the differences. Results of the work allow stating that lateral trench deformations have negligible impact on the flow conditions. Objectives of the research: 1. to analyze the hydraulic modelling techniques of open beds, software and cases of practical application; 2. to learn working with the software HEC-RAS; 3. to create hydrodynamic model of the selected stream... [to full text]

Thesis (M.P.H.)--University of Texas Health Science Center at Houston, School of Public Health, 2007. / Source: Masters Abstracts International, Volume: 46-01, page: 0342. Adviser: Julie Ellerhorst. Includes bibliographical references.

O bócio multinodular (BMN) é definido como aumento da glândula tireóide devido a proliferação de tireócitos e caracteriza-se pela heterogeneidade no crescimento e função das células foliculares. É uma patologia comum, com aumento da prevalência em áreas com deficiência de iodo, sendo este o principal fator etiológico do BMN. O BMN é considerado uma neoplasia benigna da tireóide. A patogênese desta disfunção ainda não foi inteiramente elucidada. Nesta revisão serão abordados os mecanismos envolvidos na patogênese e os principais aspectos etiológicos e clínicos do BMN. / Multinodular goiter (MNG) is an enlargement of the thyroid gland and is characterized by heterogeneity in growth and function of thyroid follicular cells. It is a common pathology, with higher prevalence in iodine deficiency areas. Iodine deficiency is the main etiologic factor for MNG. MNG have been considered a true thyroid neoplasm. The pathogenesis of multinodular goiter is not yet clarified. The purpose of this review is to summarize the current knowledge of MNG with respect to the pathology, etiologic and clinical characteristics.

O bócio multinodular (BMN) é definido como aumento da glândula tireóide devido a proliferação de tireócitos e caracteriza-se pela heterogeneidade no crescimento e função das células foliculares. É uma patologia comum, com aumento da prevalência em áreas com deficiência de iodo, sendo este o principal fator etiológico do BMN. O BMN é considerado uma neoplasia benigna da tireóide. A patogênese desta disfunção ainda não foi inteiramente elucidada. Nesta revisão serão abordados os mecanismos envolvidos na patogênese e os principais aspectos etiológicos e clínicos do BMN. / Multinodular goiter (MNG) is an enlargement of the thyroid gland and is characterized by heterogeneity in growth and function of thyroid follicular cells. It is a common pathology, with higher prevalence in iodine deficiency areas. Iodine deficiency is the main etiologic factor for MNG. MNG have been considered a true thyroid neoplasm. The pathogenesis of multinodular goiter is not yet clarified. The purpose of this review is to summarize the current knowledge of MNG with respect to the pathology, etiologic and clinical characteristics.

Made available in DSpace on 2015-05-14T12:09:20Z (GMT). No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 2940613 bytes, checksum: c2ca77347eb4c70d77a6a159866db8b4 (MD5) Previous issue date: 2013-06-03 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / The intense population growth of the last decades has shown the lack of urban planning of brazilian cities. The disordered urbanization process involves directly in increased impervious areas, changing natural conditions and interfering in hydrological cycle. The metropolitan area of the João Pessoa city, Paraíba, has suffered from urban expansion without urban planning and has seen various impacts, such as floods. In the region of the river Cuiá basin, located in southern coastline of Paraíba, in the municipality of João Pessoa, between the UTM coordinates 9.210.000N/302.000E e 9200.00N/292.000E, such events have been repeated in periods of heavier rainfall. In this sense, the application of hydrological models has been recommended for prediction of impacts on water resources and assists in the decision making of managers. Thus, this study aims to estimate the impacts of urbanization on flooding in the river Cuiá basin. For this, we used the hydrological models IPH II and HEC-RAS and considered three urbanization scenarios (current, trend and critic), defined based on certain percentages of soil sealing and urban occupation. The rainfall-runoff simulations were performed considering rainfall with return period of 10, 50 and 100 years allowed us to estimate the impacts on the flows generated, on peak times and on floodplains of the basin. With the simulation results, it was found that the lower frequency rainfall results in peak flow up to 80% higher than the highest frequency. Under the same conditions, peak times were reduced on average by 10% when compared to the critical and current scenarios. The flood simulations generated information that allowed create the flood maps. Considering the potencial of flood scenarios more critical and less frequent events, floodplains can be as much as 13% higher than in the current scenario. / O intenso crescimento populacional das ultimas décadas tem evidenciado a falta de planejamento urbano das cidades brasileiras. O processo de urbanização desordenado implica diretamente no aumento de áreas impermeáveis, modificando condições naturais do meio e interferindo no ciclo hidrológico. A região metropolitana da cidade de João Pessoa, Paraíba, tem sofrido com a expansão urbana sem planejamento e, por consequência, visualizado vários impactos, como as inundações e os alagamentos. Na bacia hidrográfica do rio Cuiá, localizada no sul do litoral paraibano, no município de João Pessoa, entre as coordenadas UTM 9.210.000N/302.000E e 9200.00N/292.000E, eventos desse tipo são constantemente verificados nos períodos de chuvas mais intensas. Nesses casos, a aplicação de modelos hidrológicos tem sido recomendada para previsão dos impactos sobre os recursos hídricos e auxiliar no processo de tomada de decisão por parte dos gestores. Nesse sentido, este estudo tem como objetivo estimar os impactos da urbanização sobre as inundações urbanas na bacia hidrográfica do rio Cuiá. Para isso, utilizou-se os modelos hidrológicos IPH II e HEC-RAS, considerando três cenários de urbanização (atual, tendencial e crítico), definidos com base em percentuais de impermeabilização do solo e de áreas de ocupação urbana. As simulações chuva-vazão foram realizadas considerando chuvas com tempos de retorno de 10, 50 e 100 anos e permitiram estimar os impactos sobre as vazões geradas, sobre os tempos de pico e sobre áreas inundáveis da bacia. Com os resultados das simulações, verificou-se que as vazões máximas foram até 80% maiores quando resultantes de chuvas de menor frequência, do que de maior frequência. Nessas mesmas condições, o tempo do pico foi reduzido, em média, em 10% quando comparados os cenários crítico e atual. As simulações das inundações geraram informações que permitiram confeccionar os mapas de inundações. Ao se considerar o potencial das inundações nos cenários mais críticos e para eventos menos frequentes, as áreas inundáveis podem chegar a ser até 13% maiores do que no cenário atual.