Em trabalho anterior, identificamos a mutação c.382C8594;T no gene UBE2A, localizado em Xq24 e codificador de enzima conjugadora de ubiquitina, como causa de nova síndrome de deficiência mental (DM) de herança ligada ao cromossomo X. Foi a primeira descrição de mutação nesse gene e a primeira associação de mutação em gene que codifica conjugase de ubiquitina com patologia humana. Neste trabalho, focalizamos o gene UBE2A quanto a expressão dos transcritos alternativos, função das isoformas por eles codificadas e o efeito da mutação c.382C 8594; T como causa de deficiência mental (DM). No Capítulo I, revisamos os aspectos genéticos da DM, dando ênfase à herança ligada ao cromossomo X, principal causa de DM herdada e resumimos o estudo que levou à identificação da mutação em UBE2A como causa de quadro sindrômico de DM. Revisamos o papel da via de ubiquitinação de proteínas e das enzimas que participam do processo, em especial as conjugases de ubiquitina. Levantamos evidências na literatura que não deixam dúvida sobre a importância da via de ubiquitinação no sistema nervoso, tanto em processos de neurodesenvolvimento como neurodegeneração. No Capítulo II, avaliamos a contribuição de mutações em UBE2A como causa de DM. Apresentamos os resultados do sequenciamento direto da região codificadora do gene UBE2A em afetados de 23 famílias em que a DM segrega ligada à segmento que inclui Xq24, onde está localizado o gene UBE2A. Uma dessas famílias foi averiguada no Serviço de Aconselhamento Genético do Laboratório de Genética Humana do Departamento de Genética e Biologia Evolutiva, Instituto de Biociência, USP (LGH-IB/USP), coordenado pelo Dr. Paulo A. Otto e pela Dra. Angela Vianna Morgante. As demais 22 famílias pertencem ao banco de amostras do Consórcio Europeu de Deficiência Mental (European Mental Retardation Consortium EURO-MRX). A triagem foi também realizada em um indivíduo afetado por DM sindrômica que compartilha características clínicas com nossos pacientes. Como acontece com a maioria dos genes do cromossomo X, o gene UBE2A não parece ser responsável por parcela significativa dos casos de DM, já que novas mutações em UBE2A não foram detectadas nessa triagem. Avaliamos o efeito da mutação c.382C 8594; T nos níveis da transcrição e da tradução em homem afetado e em mulher portadora. A presença da mutação que leva a um códon de parada prematura não resultou na degradação do RNA, que detectamos nas células do afetado. Já na mulher portadora, apenas o transcrito normal foi detectado, de acordo com nossos dados anteriores que mostraram desvio completo no padrão de inativação do cromossomo X nas portadoras da mutação, tendo um mesmo cromossomo X ativo nas células do sangue. A vantagem proliferativa das células em que o cromossomo X com alelo mutado estava inativo deve ter levado a esse padrão de inativação desviado do casual, evidenciando o efeito deletério da mutação. Entretanto, o mecanismo pelo qual a mutação afeta a via de UBE2A permanece interrogado. A proteína UBE2A alterada foi encontrada em baixa quantidade nas células do paciente, o que pode ser o resultado de síntese prejudicada ou de degradação pós-traducão. Independente do mecanismo responsável, o fato de apenas uma pequena quantidade da proteína mutada ter sido encontrada, nos permite afirmar que, nas células desses indivíduos, há perda de função de UBE2A. Devemos, contudo, considerar que a proteína mutada é sintetizada e que, no caso de a menor quantidade dever-se à degradação pós-tradução, esse processo pode prejudicar a homeostase celular e contribuir para o quadro clínico. O capítulo II focaliza os transcritos alternativos de UBE2A. Diversos bancos de dados apontam para a existência de três transcritos alternativos do gene UBE2A humano, mas não há trabalho científico que caracterize os tecidos em que os transcritos são expressos ou a função das proteínas por eles codificadas. A mutação c.382C 8594; T localiza-se no éxon 6 do gene, comum a todos os transcritos, de forma que, no caso de eles codificarem proteínas funcionais, a mutação comprometeria três proteínas, e não apenas uma. Demonstramos que os três transcritos de UBE2A são xpressos em leucócitos, pré-adipócitos, placenta, córtex cerebral e hipocampo humanos. Detectamos também os três transcritos nas células de sangue e pré-adipócitos de um de nossos pacientes portador da mutação c.382C 8594; T. Embora os bancos de dados apontem para a existência de apenas um transcrito de UBE2A em camundongos, identificamos um transcrito alternativo correspondente ao transcrito alternativo 3 humano. Este foi detectado inclusive em camundongos nocaute quanto ao gene UBE2A o processo de geração do animal nocaute foi realizado por recombinação homóloga em que o cassete de neomicina foi inserido no éxon 1 do gene, de maneira que não eliminou a existência do transcrito correspondente ao transcrito 3 humano, que utiliza uma 5 UTR alternativa localizada no íntron 3. Entretanto, as proteínas codificadas pelos transcritos alternativos não foram detectadas nos extratos protéicos analisados humanos e de camundongo. Esse resultado poderia ser explicado pela falta de especificidade do anticorpo utilizado ou por essas isoformas representarem pequena parcela do pool de proteínas da célula. Os anticorpos comerciais anti-RAD6 e anti-HR6A/HR6B foram produzidos após imunização de coelhos com a porção N-terminal da isoforma 1. Seria, portanto, possível que não fossem capazes de detectar as isoformas 2 e 3, em que o segmento utilizado para a produção dos anticorpos está total ou parcialmente ausente. No caso de as proteínas estarem pouco representadas na célula, experimentos de co-imunoprecipitação auxiliariam na identificação dessas isoformas nos extratos protéicos. Entretanto, para a detecção de todas as isoformas de UBE2A seria necessário anticorpo que reconhecesse a porção C-terminal de UBE2A. Em 2009, duas novas mutações em UBE2A foram descritas em estudo colaborativo realizado no Welcome Trust Sanger Institute, Hinxton, Cambridge, Reino Unido, após sequenciamento em larga escala de aproximadamente 700 genes do cromossomo X de cerca de 200 indivíduos com DM de herança ligada ao X. Ambas as mutações c.215C 8594; T e c.328C 8594; G eram do tipo missense. Não foram fornecidas informações quanto ao quadro clínico dos portadores dessas mutações e também não foi esclarecido porque apenas a alteração c.215C 8594; T que resulta na troca do resíduo de fenilalanina da posição 72 por um resíduo de serina (F72S) foi considerada pelos autores como possivelmente patogênica. Nossos estudos in vitro, apresentados no Capítulo III, sugerem que ambas as alterações afetam a função de UBE2A. Em 2010, foram publicados dois trabalhos associando novas alterações em UBE2A a quadro de DM. Honda e col. (2010) descreveram uma microdeleção em Xq24 que inclui UBE2A e outros oito genes, em um menino com DM e características também presentes em nossos pacientes. Budny e col. (2010) descreveram mutações missense em UBE2A em duas famílias em que segregava quadro de DM sindrômica semelhante ao de nossos pacientes. Por comunicação pessoal de Arjan de Brouwer (Departamento de Genética Humana da Universidade Radboud, Nijmegen, Holanda), soubemos da existência de três outras microdeleções de segmentos do cromossomo X que incluem UBE2A, em pacientes do sexo masculino, não aparentados. Comparamos as características clínicas de nossos pacientes com as dos portadores das microdeleções em Xq24 e com aquelas dos portadores de mutações missense em UBE2A. A DM grave e o comprometimento significativo ou ausência de fala são comuns a todos. Outras características como baixa estatura, sinófris, boca grande e lábios finos com comissuras voltadas para baixo, pescoço curto e largo, implantação baixa de cabelos na nuca, mamilos espaçados, pênis pequeno, hirsutismo generalizado e a ocorrência de convulsões parecem predominar. Entretanto, enquanto a microcefalia aparece em dois dos três portadores de microdeleções avaliados, a macrocefalia parece predominar no grupo em que ocorrem as mutações de ponto. No Capítulo III, abordamos estudos funcionais in vivo e in vitro para avaliar se as isoformas alternativas de UBE2A compartilham suas funções de conjugase de ubiquitina e compreender o efeito da mutação c.382C8594;T na função de UBE2A. Buscamos estabelecer modelo celular para avaliar o efeito da mutação na formação de neuritos. Trabalho previamente publicado havia demonstrado que a diferenciação neuronal de células PC12 concomitantemente com a inibição parcial do mRNA de UBE2B (parálogo de UBE2A) resultava na redução de 20-30% do comprimento de neuritos. Entretanto, nossos ensaios de diferenciação de pré-adipócitos não responderam nossas questões sobre o efeito da mutação na formação de neuritos, pois não conseguimos obter, nas células do controle ou nas do paciente, a densidade de neuritos descrita anteriormente na diferenciação de pré-adipócitos. Diferentemente das células PC12, de origem ectodérmica, os pré-adipócitos tem origem mesodérmica, o que dificulta sua diferenciação em linhagem derivada de outro folheto germinativo. A elevada conservação entre as proteínas ortólogas UBE2A e UBE2B humanas e RAD6 de levedura e a observação de que ambas as parálogas humanas são capazes de complementar os fenótipos apresentados pela linhagem 916;rad6 de Saccharomyces cerevisiae nos levou a considerar a linhagem de levedura 916;rad6 como modelo para nossos estudos funcionais. Também, avaliamos a capacidade das isoformas 2 e 3 e da isoforma Q128X de UBE2A para ubiquitinar histonas H2A in vitro, conforme previamente descrito para a isoforma UBE2A/1. Os resultados dos ensaios in vivo indicam que apenas a expressão do transcito 1 de UBE2A é capaz de complementar os fenótipos apresentados pela linhagem 916;rad6 de S. cerevisiae. A expressão dos transcritos 2 ou 3 não resulta na restituição do fenótipo de sensibilidade à UV - a expressão gera certa toxicidade, agravada quando as células são cultivadas a 37o C. Entretanto, as isoformas por eles codificadas não parecem ser estáveis na levedura: assim como nos tecidos humanos testados, não conseguimos detectá-las nos extratos protéicos das leveduras que expressavam esses transcritos. A expressão do transcrito 1 contendo a mutação c.382CT revelou que a isoforma UBE2A/Q128X, por sua vez, é estável na linhagem 916;rad6, porém, além de não restituir o fenótipo de sensibilidade à UV, foi, dentre as isoformas de UBE2A, a mais tóxica. Os fenótipos de toxicidade não foram observados após expressão em linhagem selvagem de S. cerevisiae. Esses resultados indicam que as isoformas 2 e 3 de UBE2A não apresentam atividade de conjugase de ubiquitina e que são, aparentemente, degradadas imediatamente após sua expressão em levedura. O fato de o fenótipo de toxicidade ser agravado, em condições de choque térmico, apóia a hipótese de degradação dessas isoformas, em levedura. A degradação pode ser resultado da ausência de parceiro que permita sua estabilidade, mas a ausência das isoformas também em extratos protéicos de tecidos humanos sugere que o mesmo processo de degradação ocorra em mamíferos. Segundo a classificação das E2, as diversas conjugases de ubiquitina têm em comum o domínio UBC altamente conservado e as variações observadas consistem em inserções ou extensões C-terminais, mas nunca deleções, como ocorre nas isoformas 2 e 3 de UBE2A. Os transcritos alternativos teriam, assim, função regulatória. Os ensaios in vitro confirmaram a capacidade de UBE2A/1 ubiquitinar histonas H2A. Os ensaios com UBE2A/2 e UBE2A/3 não foram conclusivos, uma vez que a incapacidade de ubiquitinação de histonas que observamos pode ter consequência da renaturação in vitro, que pode ter ocorrido prejudicando sua função. Entretanto a obtenção das isoformas puras nos permitiu verificar que, caso a isoforma 2 estivesse presente nos extratos de levedura, ela seria reconhecida pelo anticorpo anti-RAD6. Verificamos que a proteína mutada UBE2A/Q128X é capaz de interagir com a E1, da qual recebe a molécula de ubiquitina, mas não é capaz de transferi-la para a histona. O segmento C-terminal ausente nessa isoforma é, portanto, importante nesse processo. Os ensaios in vitro despertaram nossa atenção para o fenômeno de autoubiquitinação de UBE2A, possível mecanismo de autorregulação previamente considerado na literatura. O fato de alguns trabalhos sugerirem que as E2 atuem também como dímeros in vivo e in vitro e a elevada conservação entre as parálogas humanas UBE2A e UBE2B nos levaram a considerar a possibilidade de mecanismo de regulação recíproca. Dessa maneira, a degradação de UBE2A/Q128X nas células do paciente poderia ser dependente de UBE2B. A reduzida capacidade de autoubiquitinação da isoforma mutada dificultaria sua degradação e tornaria necessária a atividade da paráloga. Isso explicaria porque ela é estável quando expressa na linhagem de levedura 916;rad6, mas não nas células do paciente. A presença de RAD6 estaria diretamente relacionada à ausência de toxicidade após a expressão de UBE2A/Q128X em linhagem selvagem a degradação da isoforma mutada está ocorrendo nessas células. A não viabilidade de camundongo duplo-nocaute quanto as parálogas UBE2A e UBE2B não permite testar a estabilidade da isoforma mutada em células de mamíferos. Observamos, de fato, que a inibição do proteassoma nas células do paciente leva ao acúmulo dessa proteína. A presença da mutação c.382C8594;T nas células do paciente parece resultar no fenótipo de DM devido à perda de função de UBE2A: a isoforma mutada não restitui o fenótipo de sensibilidade à UV de S. cerevisiae e não foi capaz de ubiquitinar histonas H2A in vitro. Além disso, indivíduos com microdeleções de UBE2A apresentam fenótipo semelhante ao de nossos pacientes. Por outro lado, a presença da proteína mutada que necessitaria de UBE2B para ser degradada pode caracterizar um ganho tóxico de função - comprometeria a função de ambas as parálogas. É possível que os dois mecanismos contribuam para o quadro clínico. Os dados dos ensaios in vivo e in vitro abrem caminhos de investigação do processo de regulação de UBE2A e UBE2B no nível da proteína, sugerindo a autoubiquitinação e a ubiquitinaão recíproca como possíveis mecanismos reguladores, que podem explicar a conservação das duas parálogas de RAD6 em mamíferos. / We have previously described a nonsense mutation (c.382C8594;T) in the UBE2A gene, at Xq24, which encodes a ubiquitin conjugating enzyme (E2), as the cause of a new X-linked mental retardation syndrome. The predicted protein lacks the 25 C-terminal amino acid residues conserved in vertebrates and in Drosophila. This was the first description of a mutation in a ubiquitin conjugating enzyme gene causative of a human disease. In the present work, we focused on the UBE2A gene, its alternative transcripts and isoforms, and the effect of the c.382C8594;T mutation. We screened for UBE2A mutations 23 males presenting X-linked mental retardation (XLMR), previously mapped to the interval encompassing this gene, and one isolated case, who shared clinical features with our previously described patients. No mutations were detected in this selected series of patients suggesting that mutations in UBE2A is not a common cause of XLMR, similarly to the majority of the XLMR genes hereto described. Very recently four Xq24 microdeletions encompassing UBE2A and three missence mutations were found by other groups in mentally retarded males that shared several clinical features with our patients. Comparing these and our patients, a clinical picture emerges of mental retardation associated with severe speech impairment, present in all of them. Short stature, large mouth with downturned corners and thin lips, short and broad neck, low posterior hairline, widely spaced nipples, marked generalized hirsutism and seizures are common features. However, microcephaly was observed only in patients carrying UBE2A deletions, while carriers of missense or nonsense mutations showed macrocephaly. We evaluated the effect of the UBE2A c.382C8594;T mutation on transcription and translation. This mutation affects the last UBE2A exon and, as expected, does not lead to nonsense mediated RNA decay, demonstrated by the presence of UBE2A mRNA in leucocytes of an affected male. However, only a small amount of the mutated protein was detected in the patients cells, suggesting the loss of UBE2A function as the cause of the syndrome. The posttranslational degradation of the mutated protein could also disturb the cellular homeostasis, a gain of function that remained a possibility. The detrimental effect of the c.382C8594;T mutation was further supported by the presence of only the normal transcript in leucocytes of a heterozygous woman, who had completely skewed X inactivation, thus pointing to the selective advantage of lymphocytes carrying the normal allele on the active X chromosome. Our search in DNA and protein sequence databases suggested that the UBE2A gene produces three alternative transcripts all classified as protein coding. These three tanscripts contain the mutation site (c.382C8594;T). We showed that all three UBE2A transcripts are expressed in human leucocytes, adipocytes, placenta, cerebral cortex and hippocampus. We also detected an alternative transcript in murine, which corresponds to the human transcript 3. This alternative transcript was present in all murine tissues analyzed, including samples from a UBE2A knockout mouse. However, we failed to detect the proteins encoded by the alternative transcripts. This could result from low affinity of the used commercial antibody to the isoforms. Alternatively, a small amount of these proteins in the pool of cellular proteins, might have not been detected by Western blotting. We performed in vivo and in vitro assays to address the role of the alternative UBE2A isoforms, and to evaluate the effect of c.382C-T mutation on UBE2A function. Taking into account the high amino acid conservation between the human UBE2A and the Saccharomyces cerevisiae ortholog RAD6, we used a 916;rad6 yeast strain to verify whether UBE2A alternative and mutated isoforms were able to complement its UV-sensitivity phenotype, as previously demosntrated for UBE2A isoform 1. We also performed in vitro assays to evaluate their ubiquitination activity towards histone H2A, a known in vitro substrate of RAD6 and UBE2A. Only UBE2A isoform 1 could rescue the UV sensitivity phenotype of the knockout yeast strain. The expression of the alternative isoforms 2 and 3 was partially toxic to this yeast strain, and toxicity increased under heat shock conditions. However, these two isoforms do not seem to be stable in yeast cells: as in human tissues, we failed to detect UBE2A isoforms 2 and 3 in yeast cells expressing the corresponding transcripts. The mutant isoform was stable in yeast, but was unable to rescue the UV-sensitivity phenotype, its expression resulting in severe toxicity to the 916;rad6 strain. On the other hand, toxicity was not observed when the mutant UBE2A isoform was expressed in wild type yeast. These findings suggest that isoforms 2 and 3 do not have ubiquitin conjugating activity and, apparently, are degraded immediately after translation. The fact that toxicity is enhanced when these isoforms are expressed under heat shock conditions supports Degradation hypothesis. The degradation could also be due to the absence of a functional partner, in yeast, that could contribute to their stability. Since the alternative isoforms were not detected in the human tissues analyzed, the degradation might occur in human cells as well. E2 enzymes share a catalytic domain and variations among them consist of insertions or terminal extensions, never deletions. Both isoforms 2 and 3 would have deletions of the catalytic domain, suggesting that they are not functional. A regulatory role for these transcripts is a possibility. Our in vitro assays confirmed that UBE2A isoform 1 is capable of histone H2A ubiquitination. The assays for isoforms 2 and 3 were inconclusive, since their lack of ubiquitin conjugating activity could be caused by incorrect in vitro refolding, required because the proteins were obtained from bacterial inclusion bodies after heterologous expression. The mutated protein, however, was able to interact with the ubiquitin molecule, but failed to transfer it to histones, thus pointing to the importance of the C-terminal segment in this process. Our in vitro assays stongly suggested that UBE2A autoubiquitination occur, an activity previously considered a possible E2 regulatory mechanism. Since there is evidence that some E2s form functional dimers, we hypothesized that, due to their high amino acid conservation, UBE2A and its paralog UBE2B might form heterodimers in vivo, as a mutual regulating mechanism. Under this hypothesis, the degradation of the mutated protein could be UBE2B dependent. The reduced autoubiquitination capacity of the mutated isoform could impair its degradation, and require the participation or the paralog. This would explain why the mutated protein was stable in the 916;rad6 yeast strain, but not in the patient´s cells with a functional UBE2B. Following the same reasoning, in wild type yeast, the presence of RAD6 would explain the absence of the mutated protein and toxicity. The non-viability of the double (UBE2A and UBE2B) knockout cells prevented testing whether the mutated protein was stable in the absence of its paralog. However, proteasome inhibition in cultured cells from one of our patients resulted in accumulation of the mutated protein, confirming its degradion via the ubiquitin-proteasome pathway. In conclusion, the UBE2A c.382C8594;T mutation seems to lead to mental retardation in our patients due to loss of UBE2A function: the mutated isoform is unable to rescue the UV-sensitivity phenotype of 916;rad6 yeast or to ubiquitinate histones in vitro. In addition, patients carrying UBE2A deletions share clinical manifestations with our patients. On the other hand, the possibility remains of a clinical effect of the requirement of UBE2B for degrading the mutated UBE2A. Our data suggest reciprocal ubiquitination in addition to autoubiquitination as UBE2A and UBE2B regulatory mechanism that would explain the conservation of the two paralog genes in mammals.

O objetivo deste estudo foi avaliar as condições de saúde bucal de crianças com desnutrição intra-uterina, acompanhadas no Ambulatório de Nutrição e Puericultura do Departamento de Pediatria da Faculdade de Medicina da Universidade de Santo Amaro (UNISA). Essa instituição adota o padrão ouro da alimentação, crescimento e desenvolvimento, através do incentivo ao aleitamento materno exclusivo até os 4-6 meses de idade e segue as normas aprovadas pelo Departamento de Nutrição da Sociedade Brasileira de Pediatria quanto à suplementação mineral e da vitamina D. A amostra foi constituída de 28 crianças na faixa etária de 6 à 60 meses, nascidas a termo, com mais de 37 semanas, sendo classificadas de acordo com o peso de nascimento como Normais, com peso maior que 3000g, e Pequenas para a Idade Gestacional (PIG), com peso menor que 2500g. Em relação à saúde bucal, foram avaliados os seguintes fatores: visita ao cirurgião dentista, orientação de higiene bucal, limpeza dos dentes, uso de fio dental, placa bacteriana visível na superfície vestibular dos incisivos decíduos superiores, uso de mamadeira, hábitos de sucção (chupeta ou dedo), prevalência de cárie e defeitos de desenvolvimento do esmalte (DDE). Também foi avaliada a condição nutricional (NCHS) na data do exame odontológico. Não houve diferença estatística significante quanto ao tempo médio de aleitamento, que foi em torno de nove meses para ambos os grupos (teste de Mann-Whitney, Z=0,02 / Z crítico=1,96). As crianças Normais e as PIG não apresentaram diferenças estatisticamente significantes quando se consideram as possíveis alterações dos fatores avaliados, com exceção do uso do fio dental, o qual foi significante nas crianças PIG (teste Exato de Fisher p=0,0126). Através do coeficiente de correlação de Spearman verificou-se que tanto para o grupo PIG quanto para o Normal, os três primeiros fatores favoráveis à saúde bucal foram: limpeza dos dentes, ausência de placa visível e orientação sobre higiene bucal. Concluiu-se, que apesar da condição nutricional de nascimento, as crianças PIG não mostraram diferença quanto à saúde bucal, o que pode ser explicado devido às ações educativas voltadas para prevenção e promoção de saúde global que são ministradas nos Ambulatórios Materno-Infantil e de Puericultura da UNISA, com a orientação da Disciplina de Odontopediatria da Faculdade de Odontologia da mesma Entidade. / This study’s objective was value the oral conditions of children with intra-uterine under nutrition, accompanied at the Nutrition an childcare outpatient department of the Pediatric department of Medicine college of Santo Amaro ‘ s University (UNISA). This institution adopt the old Standard of feeding, growth and development, by the breast feeding incentive, exclusive until 4-6 mouths of age and follows the norms approved by the Nutrition Department of the Brazilian ‘ s Pediatric Society that refers to the mineral supplement and supplement of D vitamin. The sample was constituted by 28 children aged between 6 and 60 months, born at the right moment, with more than 37 weeks, being classified according with the weigh of birth as Normal, weighting over 3000g, and small to their gestational age (SGA), weighting less than 2500g. About the oral health, the following factors were valued: visit to a dentist surgeon, oral hygiene orientation, teeth cleanliness, usage of dental floss, visible bacterial plaque at the vestibular surface of the superior incisors, usage of feeding bottle, suck habits (dummy or finger), prevalence of caries and development defects of the enamel (DDE). The nutrition condition was valued (NCHS) at the dental exam. There was no significant difference at the breast feeding time that was about 9 mouths for both groups(Mann-Whitney test, Z+0,02 / critics Z =1,96). The normal children and the ones SGA did not present significant differences when took into account the possible alteration of the valued factors, except of the usage of dental floss, that was significant at children that was small for the gestational age (Exact Fisher test p=0,0126). By the Spearman ‘ s correlation’s coefficient was observed that to both groups, the three more important factors to the oral health were: teeth cleanliness, no visible plaque and oral hygiene orientation. The conclusion was that in spite of the nutritional condition of birth, the children that were small for the gestational age, did not show differences in the oral health, what can be explained by the educational actions done to prevention and promotion of global health that are learned at the Motherly-Infant and child care outpatient department of UNISA, with orientation of Pediatric dentistry of Dental College discipline. Key-words: intra-uterine growth retardation – fetal undernutrition – breast feeding – oral health children

The subject of my task deals with the work of disabled theatre performers with the aim to analyze and describe the entire process of creation of a theatre performance in an amateur assemble. Furthermore, the benefit of the dramatic production for both personal as well as social development of the disabled performers, derived from the theoretical assumptions, was evaluated. The work at first highlights the features and classification of the metal retardation degree and is trying to inform about very special expressive approaches in both therapeutics and pedagogy. Much attention is paid to the drama-related therapies, such as dramatherapy and especially teatrotherapy which will underline the outcome of the whole creation process - a performance. The dramatic production itself, set within the framework of the expressive abovementioned therapies, is influenced by the way of the dramatic education and, therefore, its fundamental principles and methods of its creation are presented as well. Through the common instruments employed in the quality research, i.e. the observations and interviews with the participants in the drama-creation scheme, the whole process of the performance creation from rehearsal to the premiere is explored. The research was conducted in a Prague research body dealing with leisure...

<p>Intrauterusna restrikcija rasta (IUGR) se odnosi na stanje u kojem fetus nije u mogućnosti da ostvari svoj genetski potencijal za rast. IUGR je ozbiljan klinički problem i nedavno je povezan sa bolestima odraslog doba kao &scaron;to su hipertenzija, insulin nezavistan diabetes melitus, dislipidemije i ishemijske bolesti srca. Eritropoetin je glavni regulator proliferacije i diferencijacije eritroidnih progenitorskih ćelija zahvaljujući svojoj antiapoptotičkoj aktivnosti. Cilj istraživanja je bio da se ispita uticaj IUGR na bubrege, kao i uticaj eritropotina na bubrege sa IUGR. Eksperimentalna studija je sprovedena u gajili&scaron;tu Pasterovog zavoda u Novom Sadu na 60 mi&scaron;eva rase NMRI. IUGR je izazivana aplikacijom deksametazona gravidnim ženkama. Po rođenju su mladunci bili podeljeni u sedam grupa. Mladuncima je u 1. i 7. danu života davan darbepoetin alfa (DA) u dozama od 1, 4 i 10&mu;g/kg. Dve grupe su predstavljale potomke majki koje su tokom trudnoće dobile DA. Nakon 4 nedelje su uzimani uzorci bubrega i vr&scaron;ena je morfolo&scaron;ka i stereolo&scaron;ka analiza glomerula. Aplikacija deksametazona (100 &mu;g/kg) trudnim mi&scaron;icama dovodi do potomstva sa IUGR. Primena DA kod novorođenih mi&scaron;eva sa IUGR dovodi do bržeg porasta telesne mase u prvih 7 dana života (&bdquo;catch-up― rasta). Mi&scaron;evi rođeni sa IUGR imaju manju povr&scaron;inu glomerula bubrega. Primena DA nakon rođenja i u 7. danu života (4 i 10 &mu;g/kg) kod novorođenih mi&scaron;eva sa IUGR dovodi do hipertrofije glomerula bubrega. IUGR nema uticaja na broj glomerula bubrega mi&scaron;eva. Primena DA nema uticaja na broj glomerula bubrega mi&scaron;eva. Mi&scaron;evi rođeni sa IUGR imaju manju debljinu korteksa bubrega. Primena DA (4 i 10 &mu;g/kg) kod mi&scaron;eva rođenih sa IUGR dovodi do povećanja debljine korteksa bubrega. Davanje DA kod IUGR značajno povećava povr&scaron;inu glomerula i debljinu korteksa bubrega.</p> / <p>Intrauterine growth restriction (IUGR) refers to a condition in which a foetus is not able to achieve its genetic potential for growth. IUGR is a serious clinical problem, and has recently been linked with diseases of adulthood, such as hypertension, insulin-independent diabetes mellitus, dyslipidemia, and ischemic heart disease. Erythropoietin is the major regulator of proliferation and differentiation of erythroid progenitor cells, thanks to its anti-apoptotic activities. The aim of this study was to investigate the effect of IUGR on the kidneys, and the impact of erythropoietin on the kidneys with IUGR. The experimental study was conducted in Pasteur Institute of Novi Sad on 60 mice of NMRI race. IUGR has been imposed with the application of dexamethasone to pregnant females. After birth, the pups were divided into seven groups. DA was administered to the pups on the 1st and 7th day of life (dose 1, 4 and 10 &mu;g/kg). Two groups represented the offspring of the mothers who during pregnancy received DA. After 4 weeks, kidney samples were taken and morphological and stereological analysis of the glomeruli was performed. The application of dexamethasone (100 &mu;g/kg) to pregnant mice leads to their offspring with IUGR. Application of DA to newborn mice with IUGR leads to faster weight gain in the first 7 days of life (&quot;catch-up&quot; growth). Mice born with IUGR have a reduced glomerular surface. Application of DA after birth and on the 7th day of life (4 and 10 &mu;g/kg) in mice with IUGR leads to hypertrophy of the kidney glomeruli. IUGR has no effect on the number of kidney glomeruli. Application of DA has no effect on the number of kidney glomeruli. Mice born with IUGR have a reduced cortical thickness. Application of DA (4 and 10 &mu;g/kg) in mice born with IUGR leads to increased thickness of the kidney cortex. Application of DA to mice with IUGR significantly increases the surface area of the kidney glomeruli and cortical thickness.</p>

Made available in DSpace on 2016-04-27T16:32:44Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Ismael Pereira de Siqueira.pdf: 897738 bytes, checksum: 4a22bb2c1d50bec50291376c88174d45 (MD5) Previous issue date: 2013-03-20 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / The present study, developed in 2012, aimed to investigate the configuration of social interactions Contact established mixed by an individual with mild mental retardation, within a public school. . The problem was guiding: The social relations of the individual with mild mental retardation, while a brand body bearer invisible and socially ascribed, are affected by stigma to set a career morale in the school environment? We hypothesized that the stigma of mild mental retardation interferes negatively in social interactions in mixed contact the individual with mild mental retardation, established in the school, being raised from reconfigurations in how individual belongs to these relationships. These reconfigurations are proportionate to the level of degradation of self and marked by individual conflict before the social contact. As a research subject, we selected a 16 year old student of 8th year of elementary school in a public school of education, who was diagnosed with mild mental retardation and showed no brand visible body that could refer directly to the diagnostic that he had been charged. To collect data, we used the ethnographic record of observations of social relations of the research subject in school. The data obtained in the remarks passed by content analysis, from which, databus are four categories of analysis: Social Isolation, Social Search of Contact, Response to Social Contact and Reference to Stigma. These categories of analysis were problematized and discussed according to the theoretical framework of stigma, Goffman elaborated by considering also contributions from other authors in this area. The results show that social relations of the individual with mild mental retardation in school are marked by social isolation and non-recognition by peers and teachers. The influence of stigma in these relationships can be perceived surreptitiously with effects similar to that Goffman describes for individuals with a stigma immediately accessible to perception / O presente estudo, desenvolvido em 2012, teve por objetivo investigar a configuração das interações sociais de contato misto estabelecidas por um indivíduo com retardo mental leve, no espaço de uma escola pública. O problema norteador foi: As relações sociais do indivíduo com retardo mental leve, enquanto portador uma marca corporal invisível e socialmente atribuída, são afetadas pelo estigma de modo a configurar uma carreira moral no ambiente escolar? Tivemos como hipótese que o estigma do retardo mental leve interfere de maneira negativa nas interações sociais de contato misto do indivíduo com retardo mental leve, estabelecidas no espaço escolar, sendo manifestadas a partir de reconfigurações na maneira como indivíduo se insere nestas relações. Estas reconfigurações serão proporcionais ao nível de degradação do eu e marcadas pelo conflito individual diante do contato social. Como sujeito de pesquisa, selecionamos um jovem de 16 anos, estudante do 8º ano do Ensino Fundamental, em uma escola pública de ensino regular, que recebeu o diagnóstico de retardo mental leve e não apresentava qualquer marca corporal visível que pudesse remeter diretamente ao diagnóstico que lhe fora imputado. Para a coleta de dados, utilizou-se o registro etnográfico de observações das relações sociais do sujeito de pesquisa no espaço escolar. Os dados obtidos nas observações passaram por análise de conteúdo, a partir da qual, elencou-se quatro categorias de análise: Isolamento Social, Busca do Contato Social, Resposta ao Contato Social e Referência ao Estigma. Estas categorias de análise foram problematizadas e discutidas de acordo com o referencial teórico do estigma, elaborado por Goffman, considerando-se também as contribuições de outros autores de referência na área. Os resultados obtidos evidenciam que as relações sociais do indivíduo com retardo mental leve no espaço escolar são marcadas por isolamento social e não-reconhecimento por colegas e professores. A influência do estigma nestas relações pode ser percebida de maneira sub-reptícia com efeitos similares aos que Goffman descreve para indivíduos portadores de um estigma imediatamente acessível à percepção

INTRODUÇÃO: A restrição de crescimento fetal (RCF) representa uma das principais complicações da gravidez e está associada a elevadas taxas de morbimortalidade perinatal. A frequência de desfechos desfavoráveis neonatais está diretamente relacionada à gravidade da RCF, sendo que os casos de pior evolução estão relacionados com peso abaixo do percentil 3. O mecanismo do crescimento fetal não está totalmente esclarecido, mas resulta da interação entre potencial genético de crescimento e fatores placentários, maternos e ambientais. Dentre os fatores etiológicos, o desenvolvimento anormal da placenta e a diminuição da perfusão uteroplacentária são as principais causas de RCF. Este estudo teve por objetivo avaliar volume e índices de vascularização placentários, por meio da ultrassonografia tridimensional (US3D), em gestações com RCF grave, e as correlações dos parâmetros placentários com valores de normalidade e dopplervelocimetria materno-fetal. MÉTODOS: Foram avaliadas 27 gestantes cujos fetos apresentavam peso estimado abaixo do percentil 3 para a idade gestacional. Por meio da US3D, utilizando-se a técnica VOCAL, foram mensurados o volume placentário (VP) e os índices vasculares: índice de vascularização (IV), índice de fluxo (IF) e índice de vascularização e fluxo (IVF). Os dados foram comparados com a curva de normalidade para a idade gestacional e peso fetal descrita por De Paula e cols. (2008, 2009). Desde que os volumes placentários variam durante a gravidez, os valores observados foram comparados com os valores esperados para a idade gestacional e peso fetal. Foram criados os índices volume observado/ esperado para a idade gestacional (Vo/e IG) e volume placentário observado/ esperado para o peso fetal (Vo/e PF). Os parâmetros placentários foram correlacionados com índice de pulsatilidade (IP) médio de (AUt) e IP de artéria umbilical (AU), e avaliados segundo a presença de incisura protodiastólica bilateral em AUt. RESULTADOS: Quando comparadas à curva de normalidade, as placentas de gestação com RCF grave apresentaram VP, IV, IF e IVF significativamente menores (p < 0,0001 para todos os parâmetros). Houve correlação inversa estatisticamente significante da média do PI de AUt com o Vo/e IG (r= -0,461, p= 0,018), IV (r= -0,401, p= 0,042) e IVF (r= -0,421, p= 0,048). No grupo de gestantes que apresentavam incisura protodiastólica bilateral de artérias uterinas, Vo/e IG (p= 0,014), Vo/e PF (p= 0,02) e IV (p= 0,044) foram significativamente mais baixos. Nenhum dos parâmetros placentários apresentou correlação significativa com IP de AU. CONCLUSÕES: Observou-se que o volume e os índices de vascularização placentários apresentam-se diminuídos nos fetos com RCF grave. IP médio de AUT apresenta correlação negativa com Vo/e IG, IV e IVF, e Vo/e IG, Vo/e PF e IV apresentaram-se reduzidos nos casos de incisura bilateral. Não houve correlação significativa dos parâmetros placentários com IP de AU / INTRODUCTION: Fetal growth restriction (FGR) is a major complication of pregnancy and it is associated with high rates of perinatal morbidity and mortality. The frequency of neonatal adverse outcome is directly related to the severity of FGR and the cases of poor prognosis are related to weight below the 3rd percentile. Abnormal placental development and decreased uteroplacental perfusion is one of the main causes of FGR. This study aimed to evaluate placental volume and vascular indices by three-dimensional ultrasonography (3DUS) in pregnancies with severe FGR, and their correlation with normal values and maternal-fetal doppler. METHODS: We studied 27 pregnant women whose fetuses had estimated weight below the 3rd percentile for gestational age. Placental volume (PV) and placental indices- vascularity index (VI), flow index (FI) and vascularization and flow index (VFI)- were measured by the 3DUS using the VOCAL technique. These were compared to volume and vascularization normogram described by De Paula e cols. (2008, 2009). Since placental volumes vary throughout pregnancy, the observed values were compared to the expected values at the gestational age and to fetal weight. The observed-to-expected placental volume ratio for gestacional age (PVR-GA) and the observed-to-expected placental volume ratio for fetal weight (PVR-FW) were calculated. Placental parameters were correlated with uterine arteries (UtA) mean pulsatility index (PI) of umbilical artery(UA) PI and they were also evaluated according to the presence of bilateral protodiastolic notch in UtA. RESULTS: Compared to normal curve, the placentas of severe FGR pregnancies showed PV, VI, FI and VFI significantly lower (p < 0,0001 for all parameters). There was a statistically significant inverse correlation of UtA mean PI to PVR-GA (r= - 0,461, p= 0,018), VI(r= -0,401, p= 0,042) and VFI(r= -0,421, p= 0,048. In the group of women who had bilateral protodiastolic notch in UtA, PVR-GA (p= 0,014), PVR-FW (p= 0,02) and VI (p= 0,044) were significantly lower. None of placental parameters correlated significantly with UA PI. CONCLUSIONS: Volume and placental vascularization indices are decreased in fetuses with severe FGR. UtA mean PI has a negative correlation with PVR-GA, VI and VFI, and PVR-GA, PVR-FW and VI are decreased in cases with UtA bilateral notch. There was no correlation of placental parameters to UA PI

Made available in DSpace on 2014-07-29T16:24:20Z (GMT). No. of bitstreams: 1 dissertacao Mara Lemke de castro.pdf: 1167143 bytes, checksum: 4fa69c36a360ed8098578d282470d5a8 (MD5) Previous issue date: 2009-07-31 / The intensification of the use of land for farming has caused great concern, mainly due to the impacts that these activities are causing the environment, particularly with regard to it s contamination by chemicals. The application of chemicals and waste ground and in several, or in plants in order to take agronomically solid waste, improve productivity and increase agricultural production has been growing in the practices of cultivation. The form of improper disposal of waste in the soil, without any control of dose and form of application, and without knowledge of their ability to assimilate the different soil types, possibly predisposing the occurrence of contamination and pollution along the profile these soils and may reach the water table and contaminate groundwater. This work aimed the analysis of the retention of some heavy metals in Ultisol, Oxisol Typic Acrustox, Quartzipsamment and Kandic Oxisol found in savannah soil of the Goiás. Heavy metals in tests were Cadmium (Cd+2), lead (Pb+2), copper (Cu+2), chromium (Cr+3 and Cr+6), nickel (Ni+2) and zinc (Zn+2). The sorption of the heavy metals in soil was evaluated by batch method and described by potential and linear models of the Freundlich isotherm. For the establishment of sorption isotherm were added in 5,0 cm3 of soil and 50,0 cm3 of solution containing the heavy metal being assessed with different concentrations within the limits acceptable soil. The potential and linear sorption isotherm submitted a good adjusted to describe the behavior of adsorption of heavy metals in different classes of soil studied. The detention of heavy metals in descending order was the Ultisol: Cr+3 > Cr+6 > Ni+2 > Zn+2 > Cu+2 > Pb+2 > Cd+2; Oxisol Typic Acrustox: Cr+3 > Cr+6 > Ni+2 > Cu+2 > Cd+2 > Zn+2 > Pb+2; Quartzipsamment: Cr+6 > Cr+3 > Cu+2 > Pb+2 > Ni+2 > Zn+2 > Cd+2; Kandic Oxisol: Cr+3 > Cr+6 > Pb+2 > Cu+2 > Zn+2 > Ni+2 > Cd+2. The Quartzipsamment presented a less retention metal comparison other classes of soil, and therefore more vulnerable to contamination of groundwater. / A intensificação do uso das terras para fins agropecuários tem causado grande preocupação, devido, principalmente, aos impactos que essas atividades vêm causando ao meio ambiente, sobretudo no que diz respeito à sua contaminação por substâncias químicas. A aplicação de produtos químicos e de resíduos diversos no solo e, ou, nas plantas, com o propósito de aproveitar agronomicamente resíduos sólidos, melhorar a produtividade e aumentar a produção agrícola, tem sido crescente nas práticas de cultivo. A forma inadequada de disposição de resíduos no solo, sem qualquer controle das doses e da forma de aplicação, e sem o conhecimento da capacidade de sua assimilação pelos diferentes tipos de solos, possivelmente, predispõem a ocorrência de contaminação e de poluição ao longo do perfil desses solos, podendo alcançar o lençol freático e contaminar as águas subterrâneas. Objetivou-se com este trabalho a análise da retenção de alguns metais pesados nas classes de solo Argissolo Vermelho Eutrófico, Latossolo Vermelho Acriférrico, Neossolo Quartzarênico e Nitossolo Vermelho Eutroférrico encontrados em áreas de cultivo do Estado de Goiás. Os metais tóxicos avaliados nos ensaios de sorção foram cádmio (Cd+2), chumbo (Pb+2), cobre (Cu+2), cromo (Cr+3 e Cr +6), níquel (Ni+2) e zinco (Zn+2). A sorção dos metais foi avaliada pelos modelos potencias e lineares da isoterma de Freundlich. Para o estabelecimento de isotermas de sorção foram adicionados em 5,0 cm3 de solo e 50,0 cm3 de solução contendo o metal tóxico a ser avaliado com diferentes concentrações, respeitando os limites aceitáveis. As isotermas de sorção potencial e linear apresentaram um bom ajuste para descrever o comportamento de adsorção dos metais tóxicos nas diferentes classes de solos estudadas. A sequência da retenção dos metais tóxicos em ordem decrescente foi, para o Argissolo Vermelho Eutrófico: Cr+3 > Cr+6 > Ni+2 > Zn+2 > Cu+2 > Pb+2 > Cd+2; Latossolo Vermelho Acriférrico: Cr+3 > Cr+6 > Ni+2 > Cu+2 > Cd+2 > Zn+2 > Pb+2; Neossolo Quartzarênico: Cr+6 > Cr+3 > Cu+2 > Pb+2 > Ni+2 > Zn+2 > Cd+2; Nitossolo Vermelho Eutroférrico: Cr+3 > Cr+6 > Pb+2 > Cu+2 > Zn+2 > Ni+2 > Cd+2. O Neossolo Quartzarênico apresentou uma menor retenção de metais em comparação às demais classes de solo, sendo, portanto, mais vulnerável à contaminação das águas subterrâneas.

INTRODUÇÃO: A Síndrome de Rubinstein-Taybi (RTS) é uma doença genética rara, caracterizada por dismorfismos craniofaciais típicos, polegares e háluces alargados, deficiência mental e baixa estatura. A incidência estimada é de 1: 125 000 a 1: 330000 nativivos. A SRT geralmente ocorre esporadicamente, mas pode ser herdada com um padrão de herança autossômico dominante. O diagnóstico da SRT é essencialmente clínico. OBJETIVOS: Realizar o estudo genético-clínico e citogenético em 30 pacientes brasileiros com SRT, e descrever de forma sistematizada a freqüência de dismorfismos faciais e malformações múltiplas encontradas. MÉTODOS: Neste estudo observacional retrospectivo e prospectivo, os pacientes foram seguidos no período de agosto de 2005 a junho de 2009. O cariótipo com bandeamento G foi realizado em todos os pacientes. RESULTADOS: A maioria dos pacientes avaliados foi do sexo feminino (60%). As seguintes características foram observadas em todos os pacientes da nossa casuística: atraso de desenvolvimento neuropsicomotor, ponta nasal voltada para baixo, columela proeminente, sorriso característico, dificuldades alimentares na infância, persistência dos coxins fetais, falanges distais dos polegares alargadas e pés planos. A baixa estatura e a microcefalia foi observada em 80% e 76% dos casos, respectivamente. As principais características craniofaciais observadas foram: fronte proeminente (86%), ponte nasal larga (60%), hipertelorismo (70%), sobrancelhas espessas e arqueadas (96%) cílios longos em 93%, prega epicântica (76%), fissura palpebral infra vertidas (76%), abertura bucal estreita (93%), retrognatismo (76 %), sorriso característico em 100%, palato alto e estreito (93%), anomalias dentárias (83%). Outras anomalias identificadas foram: estrabismo, erros de refração, obstrução do canal lacrimal, háluces e polegares alargados, angulação de polegares, anomalias do pavilhão auricular (rotação/posição/tamanho/forma), angulação do hálux, clinodactilia, sobreposição dos pododáctilos, falanges distais alargadas de outros dedos, marcha rígida, hipotonia, sopro cardíaco, cardiopatia congênita, criptoquidia, hemangioma plano e hipertricose. Uma paciente apresentou translocação recíproca de novo 46, XX, t (2; 16)(q36.3; p13.3). CONCLUSÕES: A raridade da SRT e o amplo espectro das manifestações clínicas pode atrasar o diagnóstico clínico. A média da idade ao diagnóstico dos nossos pacientes com SRT foi de três anos e oito meses. Todas as crianças devem receber avaliação por geneticista pediátrico, cardiologista, oftalmologista, neuropediatra, e odontopediatra / INTRODUCTION: Rubinstein-Taybi syndrome (RTS) is a rare genetic disorder characterized by distinctive craniofacial dysmorphisms, broad thumbs and toes and mental and statural deficiency. The prevalence of RTS has been estimated to be 1 in 125000 to 1: 330000 live births. RTS usually occurs sporadically although it can be inherited as an autosomal dominant disorder. The diagnosis of RTS is primarily based on clinical features. OBJECTIVES: We performed a clinical and cytogenetic assay in a group of 30 Brazilian RTS patients. We also decribed the frequencies of facial dysmorphisms and multiple malformations. METHODS: In this observational retrospective and prospective study, the patients were followed from August 2005 to June 2009. Chromosomal analysis was performed by G-banding karyotype. RESULTS: Most of the patients were female (60%).The following abnormalities were present in all of the patients: delayed psychomotor development, beaked nose, proeminent collumel, typical facies, broad thumbs and toes, flat feet, joint laxity, feeding problems during the childhood, and finger pads. Short stature was present in 80%, and microcephalia in 76% of the cases, respectively. Main craniofacial characteristics are frontal bossing (86%), wide nasal bridge (60%), ocular hyperthelorism (70%), high arched eyebrows (96%), long eyelashes (93%), epicathal folds (76%), downslanting palpebral fissures (76%), small opening of the mouth (93%), retrognathism (76%), grimacing smile (100%), high arched palate (93%), and dental anomalies (83%). Other findings were: strabism, refractive error, lacrimal obstruction, wide thumb and halux, angulated thumbs, external ears anomalies (rotation, implantation and morfology), angulated halux, clinodactyly, crowded toes, broad distal falanges of other fingers, stiff gait, hipotonia, cardiac murmur, congenital heart defect, undescendent testis, hypertrichosis, and hemangioma. One female patient has found to have a reciprocal de novo translocation t(2;16)(q36.3;p13.3) on G-banding karyotype CONCLUSIONS: The rarity of RTS and the wide spectrum of clinical manifestations, may delay the clinical diagnosis of RTS. The average age at the diagnosis of our patients was 3 years and 8 months. All children of RTS should receive an evaluation by a pediatric geneticist, cardiologist, ophthalmologist, pediatric neurologist, and pediatric dentist

A inserção da atenção à saúde da pessoa portadora de deficiência no sistema de saúde é o objeto da presente dissertação, tomando-se como universo de estudo seu desenvolvimento no Município de São Paulo. Considera-se que o desenvolvimento dos serviços de atenção a essa população depende do delineamento das políticas sociais, que refletem diferentes concepções de cidadania. O tema é estudado por meio da discussão das políticas sociais e suas repercussões e da análise dos depoimentos de profissionais envolvidos com a proposição e execução do atendimento à pessoa portadora de deficiência, nos serviços públicos, filantrópicos e beneficentes. Pode-se verificar que o problema da incapacidade e da deficiência tem relevância no âmbito da saúde pública. E, ainda, que a assistência a essa população se insere marginalmente no sistema de saúde, depende do modelo assistencial proposto e do estágio de implantação do Sistema Único de Saúde que permitem revelar, no âmbito do setor saúde, a cidadania possível das pessoas portadoras de deficiência / Bringing the problems of the health assistance to the handicapped people to the attention of the Public Health Services is the object of the present work. Its universe of study is the development of the above mentioned problem in the S. P. municipality. We consider that the development of specific services of heath assistance to the handicapped people depends on the delineation of social policies, wich, by their turn, reflect different conceptions of citizenship. This subject is studied through the discussion of different social policies and their repercussions, as well as through the analysis of reports made by profissionals involved with the planning and performing of the assistance to the disabled people within beneficent, philanthropic and public services. We may observe that both the problems of disability and handicap are relevant to the Public Health Services. We may also see that the assistance to these people inserts itself marginally into the Public Health Services, and depends on the proposed assistance model and on the level of implantation of the new Health System, wich allow us to unveil, within the public heath secton wich citizenship is possible to the disabled people

INTRODUÇÃO: A Síndrome de Rubinstein-Taybi (RTS) é uma doença genética rara, caracterizada por dismorfismos craniofaciais típicos, polegares e háluces alargados, deficiência mental e baixa estatura. A incidência estimada é de 1: 125 000 a 1: 330000 nativivos. A SRT geralmente ocorre esporadicamente, mas pode ser herdada com um padrão de herança autossômico dominante. O diagnóstico da SRT é essencialmente clínico. OBJETIVOS: Realizar o estudo genético-clínico e citogenético em 30 pacientes brasileiros com SRT, e descrever de forma sistematizada a freqüência de dismorfismos faciais e malformações múltiplas encontradas. MÉTODOS: Neste estudo observacional retrospectivo e prospectivo, os pacientes foram seguidos no período de agosto de 2005 a junho de 2009. O cariótipo com bandeamento G foi realizado em todos os pacientes. RESULTADOS: A maioria dos pacientes avaliados foi do sexo feminino (60%). As seguintes características foram observadas em todos os pacientes da nossa casuística: atraso de desenvolvimento neuropsicomotor, ponta nasal voltada para baixo, columela proeminente, sorriso característico, dificuldades alimentares na infância, persistência dos coxins fetais, falanges distais dos polegares alargadas e pés planos. A baixa estatura e a microcefalia foi observada em 80% e 76% dos casos, respectivamente. As principais características craniofaciais observadas foram: fronte proeminente (86%), ponte nasal larga (60%), hipertelorismo (70%), sobrancelhas espessas e arqueadas (96%) cílios longos em 93%, prega epicântica (76%), fissura palpebral infra vertidas (76%), abertura bucal estreita (93%), retrognatismo (76 %), sorriso característico em 100%, palato alto e estreito (93%), anomalias dentárias (83%). Outras anomalias identificadas foram: estrabismo, erros de refração, obstrução do canal lacrimal, háluces e polegares alargados, angulação de polegares, anomalias do pavilhão auricular (rotação/posição/tamanho/forma), angulação do hálux, clinodactilia, sobreposição dos pododáctilos, falanges distais alargadas de outros dedos, marcha rígida, hipotonia, sopro cardíaco, cardiopatia congênita, criptoquidia, hemangioma plano e hipertricose. Uma paciente apresentou translocação recíproca de novo 46, XX, t (2; 16)(q36.3; p13.3). CONCLUSÕES: A raridade da SRT e o amplo espectro das manifestações clínicas pode atrasar o diagnóstico clínico. A média da idade ao diagnóstico dos nossos pacientes com SRT foi de três anos e oito meses. Todas as crianças devem receber avaliação por geneticista pediátrico, cardiologista, oftalmologista, neuropediatra, e odontopediatra / INTRODUCTION: Rubinstein-Taybi syndrome (RTS) is a rare genetic disorder characterized by distinctive craniofacial dysmorphisms, broad thumbs and toes and mental and statural deficiency. The prevalence of RTS has been estimated to be 1 in 125000 to 1: 330000 live births. RTS usually occurs sporadically although it can be inherited as an autosomal dominant disorder. The diagnosis of RTS is primarily based on clinical features. OBJECTIVES: We performed a clinical and cytogenetic assay in a group of 30 Brazilian RTS patients. We also decribed the frequencies of facial dysmorphisms and multiple malformations. METHODS: In this observational retrospective and prospective study, the patients were followed from August 2005 to June 2009. Chromosomal analysis was performed by G-banding karyotype. RESULTS: Most of the patients were female (60%).The following abnormalities were present in all of the patients: delayed psychomotor development, beaked nose, proeminent collumel, typical facies, broad thumbs and toes, flat feet, joint laxity, feeding problems during the childhood, and finger pads. Short stature was present in 80%, and microcephalia in 76% of the cases, respectively. Main craniofacial characteristics are frontal bossing (86%), wide nasal bridge (60%), ocular hyperthelorism (70%), high arched eyebrows (96%), long eyelashes (93%), epicathal folds (76%), downslanting palpebral fissures (76%), small opening of the mouth (93%), retrognathism (76%), grimacing smile (100%), high arched palate (93%), and dental anomalies (83%). Other findings were: strabism, refractive error, lacrimal obstruction, wide thumb and halux, angulated thumbs, external ears anomalies (rotation, implantation and morfology), angulated halux, clinodactyly, crowded toes, broad distal falanges of other fingers, stiff gait, hipotonia, cardiac murmur, congenital heart defect, undescendent testis, hypertrichosis, and hemangioma. One female patient has found to have a reciprocal de novo translocation t(2;16)(q36.3;p13.3) on G-banding karyotype CONCLUSIONS: The rarity of RTS and the wide spectrum of clinical manifestations, may delay the clinical diagnosis of RTS. The average age at the diagnosis of our patients was 3 years and 8 months. All children of RTS should receive an evaluation by a pediatric geneticist, cardiologist, ophthalmologist, pediatric neurologist, and pediatric dentist