Aquesta tesi comença amb la presentació de la família de Lamel·larines, uns productes naturals d'orígen marí amb interessants activitats biològiques. En el Capítol 1 se'n descriuen els últims avanços quant al seu aïllament, nova metodologia sintètica i estudis sobre l'activitat biològica i el seu mode d'acció. La consecució d'aquests mètodes sintètics ha obert la porta a la preparació del producte natural, i de molècules anàlogues. Així, en el Capítol 3 es descriu la síntesi de la Lamel·larina D amb una metodologia d'acoblaments creuats successius de Suzuki amb catàlisi de Pd(0). Amb la preparació descrita al Capítol 2 dels bromopolialcòxibenzens s'ha pogut realitzar la síntesi d'una quimioteca d'anàlegs sense lactona de la Lamel·larina D i amb la introducció de diferents patrons de substitució (es descriu al Capítol 4). S'ha assajat l'activitat biològica i estudiat les relacions estructura-activitat d'aquests compostos, cosa que ha permès posar de manifest aquells grups estructuralment importants quant a activitat. Al Capítol 5 es descriu la síntesi d'uns conjugats amb polietilenglicol de la Lamel·larina D, i més enllà al Capítol 6 es descriu la síntesi de conjugats estructuralment més complexos amb una seqüència peptídica de localització nuclear i un dendrímer. Amb els productes sintetitzats s'ha procedit a fer-ne una avaluació de la seva internalització i distribució cel·lulars, estudis co-localització dels productes amb marcatges selectius de membrana, mitocòndries i topoisomerasa.Per l'estudi del mode d'acció de la Lamel·larina D com a inhibidor de la topoisomerasa, s'ha fet ús de biosensors de pinzes òptiques i microscòpia de forces atòmiques. Aquest treball es descriu al Capítol 7 i cal destacar que aquestes novedoses tecnologies amb sensibilitats de pN i resolució nanomètrica es mostren d'elevada utilitat per a l'estudi de l'activitat de la topoisomerasa, i de la seva inhibició. / Lamellarin D (Lam-D) is a marine alkaloid with antiproliferative activity against various tumor cells in the low nanomolar range. The inhibition of topoisomerase-I, a mitochondrial transmembrane potential disruption as well as promotion of apoptosis are its modes of action. Topoisomerase is an especially interesting chemotherapy target, namely because of the topoisomerase-DNA complex, which undergoes mechanical motions essential to its function (Chapter 1). The present research summary highlights the synthetic methodologies used for the synthesis of Lam-D and its related derivatives. Two synthetic strategies (A, B) had been employed for the total synthesis of Lam-D, which enable high versatility and robust methodologies for the preparation of the natural product, regioselective conjugation on its free phenolic groups and its structurally simplified derivatives.Methyl 8-isopropoxy-9-methoxy-5,6-dihydropyrrolo[2,1-a]isoquinoline-3-carboxylate was used as scaffold of strategy A. Regioselective and sequential introduction of aryl groups followed by Pd(0)-catalyzed cross coupling reactions, aromatization and ether deprotection provided the final compounds in 18-61% yields (Chapter 3). Boronic acids and borolanes were used as building blocks for the synthesis. Its preparation through regioselective bromination under mild conditions of highly activated benzenes and Pd(0)-catalyzed borylation gave the non-commercial polialcoxy synthons (7 compounds, 43-80% yields over 2 steps) for the diverted combinatorial synthesis (Chapter 2).A combinatorial library of 45 analogues of the privileged lead Lam-D was prepared using strategy A in which removal of the lactone ring were implemented in order to improve solubility, and modifications on the OMe/OH substitution pattern were explored for structure activity relationship studies. Lam-D and its analogues were obtained in 18-44% overall yields. A panel of three human tumor cell lines was used to evaluate their cytotoxic potential: A-549 lung carcinoma NSCL, HT-29 colon carcinoma cells, and MDA-MB-231 breast adenocarcinoma. Cytotoxicity was observed for numerous compounds at low micromolar concentrations, and clear SAR patterns were determined. SAR study concluded that more than 75% of the 45 open-chain Lam-D analogs tested showed cytotoxicity in a low micromolar GI50 range (Chapter 4). Strategy B, based on quaternization of the isoquinoline, further cycloaddition on the alquine and aromatization, readily gave the pentacyclic structure in good yields. A good choice of orthogonally removable protectors has been developed for the regioselective attachment of well-defined water-soluble polymeric and peptidic nuclear location signal sequence carriers to Lam-D. These chemical modifications can significantly improve both drug delivery and therapeutic efficacy due to the enhanced permeability and retention effect observed in tumor tissue. Mono-, di-, and tri-Lam-D conjugates were regioselectively synthesized through ester bond linkages in the phenolic sites. Polymeric and peptidic conjugates, respectively, have been obtained in 18-84% (2 steps) and 8-20% (2 or 3 steps) overall yields from the corresponding Lam-D protected phenolic derivatives (Chapter 5, 6).Further studies on the mechanism of action of Lamellarin D by innovative optical tweezers biosensors, served to gain a novel insight in the biological engineering of topoisomerase I enzyme and its inhibition by small drugs. Topoisomerase is an especially interesting chemotherapy target, namely because of the topoisomerase-DNA complex, which undergoes mechanical motions essential to its function during the cleavage and religation of a single strand within a duplex DNA (Chapter 7).Here we show the use of optical tweezers to study topoisomerase activity, evidenced by a large increase in the hysteresis of the force cycles resulting from the generation of ssDNA-like domains inside dsλDNA, and subsequent strand religation indicated by recovery of the characteristic dsDNA force fingerprint. In contrast, the presence of the topoisomerase inhibitor Lamellarin D results in a large increase in force hysteresis due to the initial nicking activity of Topo I and a subsequent absence of religation. These results highlight the potential of optical tweezers biosensors for the mechanistic study of DNA-modifying enzymes and for the screening of their inhibitors, and foresee profound implications in drug discovery and medical nanotechnology.

En multitud de aplicaciones, es de interés obtener relaciones de transmisión variables a lo largo de un ciclo de rotación del eslabón conductor. Éstas pueden obtenerse mediante distintos mecanismos, entre ellos los engranajes no circulares dando al diseño la ventaja de tener una transmisión precisa, ser de tamaño compacto y poder ser balanceados fácilmente. Éstos permiten obtener cualquier ley de desplazamiento o relación de transmisión entre la velocidad angular del eje conducido y del eje conductor siempre que cumpla con las condiciones requeridas de continuidad y de curvatura exigidas a las curvas primitivas de las ruedas.El objetivo principal de la presente tesis es dar un tratamiento analítico al diseño de un engranaje no circular que satisface una ley de desplazamiento y realizar el análisis cinemático y cinetostático. En el diseño de la ley de desplazamiento se utilizan funciones armónicas, curvas de Bézier no paramétricas y curvas B-spline no paramétricas. Debido a la gran cantidad de publicaciones respecto a los engranajes elípticos, se deducen la ley de desplazamiento de éstos tomando como parámetros de diseño la semidistancia focal y la distancia entre los centros de rotación de las ruedas elípticas. La mayor parte de investigaciones realizadas sobre engranajes no circulares se centra en el diseño y en la aplicación de los engranajes elípticos. A pesar de ser muy utilizados, estos tipos de engranajes no garantizan el cumplimiento de cualquier ley de desplazamiento deseada entre sus eslabones. Es por ello que en la presente tesis doctoral se estudia el diseño de los engranajes no circulares que cumplan con una ley de desplazamiento deseada.La obtención de la curva primitiva y del perfil del diente se formulan mediante un método analítico que utiliza el ángulo de giro de la rueda conductora como única variable independiente de entrada. De esta forma, se puede implementar un algoritmo en un programa como Matemática© que integra el tratamiento simbólico y el cálculo numérico. Adicionalmente, se puede definir la rueda dentada mediante una serie de puntos para su posterior mecanizado en una máquina CNC. La generación del perfil del diente se basa en la simulación del proceso de corte del diente de las ruedas dentadas de un engranaje no circular cilíndrico recto utilizando como herramienta de corte una cremallera estándar. En una rueda dentada circular, la circunferencia base es concéntrica con la circunferencia primitiva y tangente a la línea de acción. En un engranaje no circular, la curva base de las ruedas dentadas no se conoce a priori y no es tan fácil de determinar. En esta tesis se estudian las curvas base de las ruedas dentadas de un engranaje no circular obtenidas como el lugar geométrico de los puntos singulares sobre el perfil de involuta del diente. Los puntos singulares, puntos en los que se inicia la formación de un segundo ramal en el perfil, se obtienen de la observación de la velocidad relativa entre la cremallera y la rueda; concretamente, cuando la velocidad relativa de la cremallera es cero. En el análisis cinetostático, se comparan las reacciones en los apoyos fijos y el par motor requerido en el eslabón conductor de un engranaje no circular y un mecanismo articulado con idéntica ley de desplazamiento y suponiendo que el eslabón conductor gira a velocidad angular constante y en el eslabón conducido existe un par resistivo constante. En la fase experimental se realiza la comprobación del par motor requerido por ambos mecanismos; para esto, se utilizan dos motores de corriente continua que se instalan uno en el eje del eslabón conductor y el otro en el eje del eslabón conducido. El motor que se instala en el eje del eslabón conductor se alimenta con tensión constante, de esta forma el eslabón conductor gira con velocidad angular nominalmente constante; el motor del eje conducido se alimenta con intensidad constante, de esta forma se aplica un par nominalmente constante en el eje del eslabón conducido. / There are many applications where non-uniform rotation transmission mechanisms are required. Noncircular gears wheels can be used to produce this kind of non-constant transmission, giving design additional advantages such as accurate transmission, easy balancing and compact size. Noncircular gears allow to obtain any displacement law or transmission ratio between the angular velocity of the driven shaft and the angular velocity of driving shaft whenever this law accomplishes with the continuity and curvature condition required by the pitch curves of gear wheels. The main objective of this thesis is to provides an analytical approach to the design of noncircular gear that accomplishes a given displacement law and to carry out a kinematics and a kinetics analysis.Harmonic functions, non parametric Bézier curves and non parametric Bspline curves are used, in this thesis, to the design of displacement laws. Due to there are many papers about elliptical gear, the displacement law of elliptical gear, taking the focal semi distance and the center distance between rotation shafts as design parameters, is also obtained. Most publications concerning noncircular gears concentrate on the design and application of elliptical gears. However, the elliptical gear limits the design process in order to satisfy a given relationship between its linkages. Due to last reason, the approach of this thesis is the design of noncircular gear that satisfies a given displacement law.The generation of the pitch curves and the tooth profile are formulated using an analytical method that uses the rotate angle of driving gear wheel as unique input independent variable. So, an algorithm in a software as Matemática©, that integrates symbolic treatment and numerical calculus, can be implemented. Additionally, the gear wheels can be defined as a set of points ready to be manufactured by a CNC machine. Tooth profile generation is based on the simulation of cuttering process of the tooth of noncircular gear wheel using a rack cutter as tool.The base circle of a circular gear is concentric with the pitch circle and tangent to the action line. However, in a noncircular gear the base curve is not known a priori and is not easy to determine. In this thesis, the base curves of noncircular gear wheels are obtained as the geometrical locus of the singular points on the involute tooth profile. Singular points, points from which a second involute branch begins to form on the tooth profile, are obtained, by the study of the relative velocity of contact point, between gear wheel and rack cutter, concretely when the relative velocity is zero. The reaction forces in the fixed pivots and the required input torque in the driving shaft of a linkages mechanism and a noncircular gear that accomplishes the same displacement law are compared. In this analysis, the driving shaft rotates with constant angular velocity and a constant resistive torque is applied on the driven shaft. In the experimental tests, the required input torques of both mechanisms are verified. For this, two c. c. motors are used; one motor is installed in the driving shaft and the other one is installed in the driven shaft. The motor installed in the driving shaft is alimented with constant voltage, thus the driving shaft rotates with angular velocity nominally constant; the motor installed in the driven shaft is alimented with constant current, thus a nominal constant torque is applied on the driven shaft.

Stereoselective Synthesis of 2-DeoxyoliogosaccharidesAutor: Omar Boutureira MartínLa tesi s'emmarca dins el camp de la síntesis de carbohidrats i glicoconjugats i mes concretament sobre la síntesi de 2-desoxi-glicòsids i oligosacàrids, que son unitats estructurals presents en substàncies biològicament actives i/o productes naturals com antitumorals, antibiòtics, agents antiparasitaris, cardiotònics...i a més a més són difícils d'obtenir a partir de carbohidrats naturals. D'aquesta forma en aquesta tesi s'aborda la síntesis de 2-desoxi-2-iodo-1-tiopiranósids com a nous dadors de glicosil i la seva aplicació en la síntesis estereoselectiva d'oligosacàrids i glicòsids. Aquest dadors de glicosil es caracteritzen per la presència d'un grup fenilsulfanil com a grup sortint en la posició anomèrica (C1) i un grup iode en el C2 que actua com element de control en la reacció de glicosilació. La memòria s'ha organitzat en una introducció general un capítol d'objectius, i quatre capítols on s'exposen i discuteixen els resultats obtinguts amb les seves corresponents conclusions.La introducció (Capítol 1) tracta sobre els mètodes de síntesi de 2-desoxiglicòsids de configuracions  i ,. D'aquesta forma es fa una revisió dels mètodes desenvolupats fins avui per la síntesis d'aquest glicòsids. Lligat amb aquests mètodes anteriors, en els objectius (Capítol 2) es posa de manifest la necessitat d'arribar a un nou mètode de síntesis de 2-desoxicarbohidrats que permeti assolir totes les configuracions de piranòsids possibles. En el Tercer capítol es desenvolupa el nou mètode d'obtenció de 2-desoxi-2 iodo-1-tioglicòsids que després es faran servir com a dadors de glicosil. A partir de pentoses de totes les configuracions i diferentment protegides es van estudiar diferent mètodes d'olefinació per tal d'obtenir polihidroxihexenilsulfurs. El mètode més eficaç en termes de rendiment i estereoselectivitat fou la olefinació amb òxid de fosfina (reacció de Wittig-Horner-WH). Aquests alquenols es van ciclar amb electròfils de iode, conduint de forma regioselectiva als 2-desoxi-2-iodo-1 tiopiranòsids. Aquest compostos es van utilitzar com dadors de glicosil i es van fer reaccionar amb colesterol com a model d'aglicona de diferents compostos bioactius i amb un glucòsid com a model de síntesi d'oligosacàrid.Donat que la reacció de ciclació i la de glicolació eren activades per el mateix tipus de reactiu, es va pensar en realitzar la síntesi dels 2-desoxi-2-iode-glicòsids de forma consecutiva sense aïllar el tioglicòsid intermedi. Aquest procediment va resultar un èxit conduint al producte final con rendiments mol millors amb estereoselectivitats similars. En el Quart capítol se estudia las mateixes reaccions que abans però emprant seleni en lloc de sofre i/o iode. Així, en primer lloc s'estudia la reacció de ciclació dels alquenols obtinguts en Capítol 3, però induïda per reactius electròfils de seleni. Se estudia com l'estructura del substrat afecta a la reacció. S'observa que en funció del substrat es formen principalment glicals o inclús selenoglicals. Solament s'obtenen els corresponents 2-desoxi-2-fenilselenenil-tioglicòsids quan existeixen grups protegits amb grups isopropilidé. En aquestos casos però els productes de ciclació amb seleni à la posició 2 son també excel.lents glicosil dadors, i el control de l'estereoselectivitat de la reacció es similar a quan s'utilitza iode.En la segona part d'aquest Capítol s'estudien mètodes de síntesi de selenoalquens, concluint que la reacció es particularment difícil en el cas dels sucres i que també la reacció de W-H es la més apropiada. En Capítol 5, aborda el estudi d'un nou mètode de síntesi de sulfanilalquens derivats de carbohidrats mitjançant la reacció de metatesi creuada amb catalitzadors de ruteni amb lligands carbè. La reacció es conegut que presenta elevada dificultat quan s'utilitzen alquens rics en densitat de càrrega com es el cas dels vinilèters o vinilsulfurs, però s'han aconseguit rendiments moderats dels compostos objectiu utilitzant microonas com font de calor i el ús de catalitzadors comercials. En el Capítol 6 s'exposa la síntesi de glicals a partir del 1-tio-2-desoxi-2 iodo-piranosids. El glicals són compostos molt versàtils i útils en la síntesis de carbohidrats i amb el procediment desenvolupat en aquest capítol s'arribà a obtenir glicals de configuracions difícils d'obtenir per altres mètodes, com el D-allal i el D-gulal. A més, en una segona part del capítol tercer, aplicant un procediment de glicosilació estàndard per a com el de Gin ("dehydrative glycosylation") s'obtenen a partir de 2 iodolactols diversos compostos com a 2 iodoglicals, glicals o 1,1'-disacàrids. En conjunt i com resultat del treball de recerca desenvolupat s'han posat a punt un nou mètode de síntesi de 2-desoxiglicòsids i 2-desoxi-oligosacàrids, compatible amb totes les configuracions dels sucres i que consta de tres reaccions olefinació de pentoses, ciclació intramolecular induïda per electròfils i glicosilació. Les dues ultimes etapes poden ser realitzades en un sol matràs de forma consecutiva. El estudi d'aquest mètode ha suposat el posar a punt reaccions d'obtenció de sulfanil i selenenil alquens, els primer per dos procediments diferents (W-H i metatesi creuada), ciclació intramolecular regio i estereoselectiva induïda per electròfils de iode i seleni, y la glicosilació a partir de nous dadors de glicosil (2-deoxi-2-iodo-tioglicòsids i 2-desoxi-2-fenilselenenil-tioglicòsids). Finalment, El sulfanil alquens preparats han estat utilitzats per posar a punt un nou mètode de síntesi de glicals que permet acce3dir a glicals de totes les configuracions. Els glicals per altra banda son intermedis de síntesi estratègics in síntesi orgànica. Així doncs es pot considerar que els objectius científics plantejats per aquesta Tesi ha sigut àmpliament assolits. / Stereoselective Synthesis of 2-DeoxyoliogosaccharidesAutor: Omar Boutureira Martín The research described in this thesis aims to investigate a new method for the stereoselective synthesis of 2-deoxyglycosides and oligosaccharides based on a new access to 2-deoxy-2-iodo- and 2-deoxy-2-phenylselenenyl glycosyl donors that would not be limited by the availability of pyranoid glycals and by the stereoselective addition of electrophiles. Chapter 3 describes our investigation into the application of the general procedure for the stereoselective synthesis of 2-deoxy-2 iodo-hexopyranosyl glycosides from furanoses. The procedure involves three reactions: Wittig-Horner olefination to give alkenyl sulfanyl derivatives, electrophilic iodine-induced cyclization to give phenyl 2-deoxy-2-iodo-1-thiopyranosides, a new type of glycosyl donor, and glycosylation. The olefination reaction afforded alkenyl sulfanyl derivatives in good to excellent yields, except in cases where the conformational freedom is constrained by cyclic protecting groups such as 3,4-O-isopropylidene. The cyclization reaction proceeds with complete regio- and stereoselectivity. The reaction proceeds exclusively as 6-endo cyclization to give phenyl 1-thiopyranoside derivatives. The stereochemistry of the iodine at C-2 is always cis to the neighboring alkoxy group, except for lyxo derivatives which lack cyclic protecting groups. This is a key point in the overall process because the iodine controls the stereoselectivity of the glycosylation reaction. The yield of the cyclization depends on the configuration of the starting material; it is very good for substrates with a ribo or xylo configuration, but more modest for those with an arabino or lyxo configuration. The glycosylation reaction proceeded with good yields and good to excellent stereoselectivities. The glycosidic bond created in the major isomers was always trans to the iodine at C-2. Although phenyl 2-deoxy-2-iodo-1-thioglycosyl donors of all configurations can be accessed using the proposed procedure, it is particularly effective in providing 2-deoxy-2 iodo-β-D-gulo- and -β-D-allo-glycosides. These glycosides are precursors of 2-deoxyglycosides of ribo and xylo configuration, which are difficult to obtain by the classical methodology starting from glycals. Since 2-deoxy-2-iodo-1-thioglycosides are activated in conditions similar to those used to induce the cyclization, 2-deoxy-2-iodopyranosides were synthesized from sulfanyl alkenes using a "one pot" consecutive cyclization and glycosylation process. The "one pot" procedure has the advantage that it starts directly from the very stable acyclic alkenyl sulfide precursors and does not require isolation of the glycosyl donors. The overall strategy is fairly straightforward and operationally simple. Compared with the stepwise procedure, the "one pot" process gave significantly improved yields with similar or slightly lower selectivities. Furthermore, the "one pot" procedure was successfully applied to the synthesis of 2-deoxy- and 2,6-dideoxyglycosides. Chapter 4 describes our investigation into the application of the general procedure for the stereoselective synthesis of 2-deoxy-2 phenylselenenyl-hexopyranosyl glycosides from furanoses. We developed 2-deoxy-2-phenylselenenyl-1-thioglycosides as a new class of glycosyl donors that provide access to 2-deoxyglycosides. The cyclization reaction proceeds with complete regio- and stereoselectivity enhanced by employing 3,4-O-isopropylidene as a cyclic bifunctional protecting group. We have also demonstrated that the glycosylation of 2-deoxy-2-phenylselenenyl-1-thioglycosides is highly substrate dependent. Although glycosylation products of all configurations can be accessed by employing the present methodology, it is particularly effective in providing 2-deoxy-2-phenylselenenyl--D-gulo- and --D-allo-glycosides. In particular, regardless of the nature of the solvent employed, the high β-selectivity observed in gulo (α/β ratio 1:14) and more modest in allo (α/β ratio 1:4) series is comparable to that previously observed for analogous glycosylation reactions of 2-deoxy-2-iodo-1-thio-D-gulo- (α/β ratio 1:16) and -D-allo-glycosyl donors (α/β ratio 1:6). Furthermore, the use of phenylselenenyl group at C-2 gave us some insight into the likely pathway of glycosylation reactions by using 2-deoxy-2-phenylselenenyl-1-thioglycosyl donors. Since the stereoselectivity observed is similar to that obtained using 2-deoxy-2-iodo-1-thioglycosides it can be concluded that this explanation is general for the different glycosylations assisted by chalcogens and halogens at C-2. Since 2-deoxy-2-iodo- and 2-deoxy-2-phenylselenenyl-1-thioglycosides have been evaluated as a new class of glycosyl donors, we became interested in the preparation of other useful glycosyl donors such as 2-deoxy-2-iodo-1-selenoglycosides, and exploit their higher reactivity in developing milder and orthogonal stereoselective glycosylation protocols by using this methodology. Thus, carbohydrate-based vinyl selenides of arabino, ribo, and 2-deoxy-ribo configurations were prepared by Wittig-type reactions of various protected furanoses. Moderate yields were always obtained due to nature and reactivity of both carbohydrate lactols and selenium-based olefinating reagents under the conditions tested. The reaction with electrophiles proved to be challenging and no cyclization products were obtained. The preparation of vinyl selenides proved to be much more difficult than the related vinyl sulfides, which can be prepared in good yields using Wittig-Horner reaction. Chapter 5 reports olefin cross metathesis reaction between carbohydrate-derived hydroxy alkenes and electron-rich olefinic partners with commercially available ruthenium-based catalysts. Microwave irradiation effectively accelerates the cross metathesis reaction of electron-rich olefins although some of the conversions remained low. Cross metathesis can only be achieved with hydroxy alkenes derived from 2-deoxysugars. In contrast, the hydroxy alkenes bearing an allylic alkoxy group neither isomerizes nor couples under similar conditions. Chapter 6 reports a new method for accessing pyranoid glycals of different configurations by a short route that uses readily available starting materials, and conventional transformations. Our method is particularly valuable for the synthesis of non-readily accessible glycals such as D-allal and D-gulal that are valuable products to prepare some oligosaccharide molecules with biologically interesting properties. A series of 2-deoxy-2-iodopyranoses were evaluated as precursors that provide access to pyranoid glycals and 2-iodoglycals from sulfanyl alkenes. This synthetic route involves consecutive cyclization and hydrolysis reactions followed by treatment of the resulting lactol under Gins' dehydrative glycosylation conditions. Despite the fact that this procedure has proved to be an efficient and general glycosylation method, its application to 2-deoxy-2-iodopyranoses did not afford the expected products. Although the observed product distribution (glycals, 2-iodoglycals, and 1,1'-disaccharides) revealed that this reaction is very sensitive to the configuration of the 2-deoxy-2-iodopyranose, 2-iodo pyranoid glycals can be almost exclusively obtained in good yields by employing 3,4-O-isopropylidene as a cyclic bifunctional protecting group.

Les molècules ramificades poden jugar un paper clau en la síntesi en fase sòlida de compostos amb una elevada complexitat estructural. En aquest sentit i concretament en la síntesi de pèptids i peptidomimètics, els aminoàcids trifuncionals hi juguen un paper fonamental. En aquesta tesi s'han utilitzat aquest tipus de molècules per tal d'obtenir estructures complexes com són els pèptids cíclics, els foldàmers i noves quimioteques. Com a plataformes ramificadores s'han utilitzat derivats trifuncionals de prolina, com la cis-gamma-amino-L-prolina i la trans-4-hidroxi-L-prolina. Així, la present tesi doctoral descriu tres projectes diferents els quals comparteixen l'ús de la síntesi en fase sòlida com a metodologia sintètica, així com la utilització d'aminoàcids trifuncionals. Els diferents projectes es basen en: (i) estudi de grups protectors ortogonals en la síntesi de pèptids cíclics en fase sòlida; (ii) síntesi, estudis estructurals i aplicacions de fòldamers gamma-peptídics derivats de la gamma-amino-L-prolina; i (iii) síntesi en fase sòlida d'una llibreria d'inhibidors de la lisil-tRNA sintetasa (LysRS) de Plasmodium falciparum, paràsit causant de la malària. CAPÍTOL 1: En la síntesi en fase sòlida és del tot imprescindible disposar de grups protectors ortogonals per tal d'obtenir uns resultats satisfactoris al final d'una síntesi complexa. Tot i això, no sempre s'arriba als resultats esperats. El primer capítol d'aquesta tesi descriu els problemes derivats de treballar amb els grups protectors d'amines Fmoc i Alloc quan estan continguts en el mateix aminoàcid trifuncional. El problema que es descriu és l'eliminació prematura del grup Fmoc en les condicions d'eliminació dels grup Alloc. Així, s'estableix l'origen del problema i s'estableixen metodologies alternatives d'acoblament per tal d'evitar subproductes no desitjats. Aquest mateix capítol descriu la síntesi en fase sòlida de tetra-beta-pèptids cíclics utilitzant un sistema de protecció tetraortogonal. CAPÍTOL 2: Els gamma-pèptids són els foldàmers més estudiats fins al moment, ja que se n'ha descrit propietats força interessants com ara l'antimicrobiana o la seva capacitat per travessar la membrana de cèl·lules eucariotes, fet que els converteix en bons candidats a transportadors de fàrmacs. La rellevància que estan adoptant aquests peptidomimètics es deu bàsicament al fet que aquestes molècules no naturals poden millorar alguns inconvenients dels pèptids naturals, com pot ser la baixa estabilitat en front a proteasses. El segon capítol d'aquesta tesi doctoral descriu la síntesi en fase sòlida de gamma-pèptids derivats de la cis-gamma-amino-L-prolina. A més a més, estudis estructurals mitjançant l'ús de tècniques de dicroïsme circular i ressonància magnètica nuclear estableixen que aquest tipus de compostos formen llaços C9, donant com a resultat en una estructura regular una sèrie de girs concatenats d'aquest tipus, estructura que també es pot descriure com a hèlix 9. Aquest mateix capítol descriu algunes propietats d'aquest compostos, com ara la seva capacitat de travessar membranes cel·lulars, la baixa toxicitat, l'elevada estabilitat en front a proteasses o l'activitat antimicrobiana. L'entrada cel·lular de cada pèptid es quantifica mitjançant tècniques de fluorimetria de plaques i de citometria de flux i es visualitza al microscopi confocal. CAPÍTOL 3: El tercer capítol descriu la síntesi d'una llibreria de compostos potencials inhibidors de la lisil-tRNA sintetassa (LysRS) del Plasmodium falciparum, paràsit causant de la malària. S'ha vist que les aminoacil-tRNA sintetasses poden ser dianes terapèutiques força vàlides, ja que tot i ser enzims essencials en totes les espècies, aquestes es poden inhibir d'una forma espècie-específica. En la ruta biològica de la traducció en la que participen les tRNA sintetasses es forma un complex intermedi, l'aminoacil adenilat, en el qual es va basar el disseny dels inhibidors. Així, aquest capítol descriu la síntesi de sulfamats en fase sòlida i la seva posterior utilització en la síntesi d'una llibreria de 90 inhibidors. / Branched molecules, such as trifunctional amino acids, can play important roles in the creation of complex structures using solid-phase synthesis. This thesis describes the use of proline derived trifunctional amino acids such as cis-gamma-aminoproline and trans-4-hidroxyproline for the synthesis of cyclic peptides, foldamers and libraries. Thus, this thesis has been divided into three different chapters, which share both the use of these trifunctional molecules and the use of solid-phase peptide synthesis as a common methodology. The first chapter describes several problems derived from the use of orthogonal protecting groups in the same molecule. For instance, it describes that, in certain cases, the Fmoc protecting group can be removed when eliminating the Alloc one, not for its removing conditions but for the free amine that are kept free once the Alloc group has been removed. The use of several protecting groups at the same time was also tested in the synthesis of cyclic tetra-beta-peptides using a tetra-orthogonal protecting scheme. The second chapter describes the solid-phase synthesis of abiotic foldamers derived from proline derivatives. This chapter also describes that these compounds can fold forming a series of C9 turns, which, in an idealised structure, can form an helix 9. The labelling of these gamma-peptides with a fluorescent probe followed by their confocal microscopy study reveal that these gamma-peptides are able to cross the cell membrane of eukaryotic cells, a property that makes them good candidates as drug carriers for drug delivery. Actually, the conjugation of one of them with a PNA reveals that this gamma-peptide can transport this big non-membrane permeable molecule inside the cell, demonstrating its value for such application. In the third chapter, the solid phase synthesis of sulfamates is described, as well as their application in the synthesis of inhibitors of the lysil-tRNA synthetase (LysRS) of "Plasmodium falciparum"

El estudio de los azúcares libres, sea cual sea el método a utilizar, genera principalmente un problema que es la coexistencia en solución de más de una estructura (formas abiertas, cíclicas..) para la misma sustancia. Nuestra idea se basa en utilizar un único tipo de derivados versátiles, de los que sea factible extraer información por aplicación de todas las técnicas posibles. El presente estudio se ha realizado sobre los aldononitrilos peracetilados (PAAN), y las cetoxinas peracetiladas (PAKO) producidas simultáneamente en el mismo sistema de reacción y que conservan la total identidad de las aldosas y las cetonas de partida. Sobre estos derivados se ha llevado a cabo un estudio analítico por cromatografía de fases y cromatografía líquida de alta resolución, así como se ha desarrollado un método de identificación estructural de azúcares, específicamente de aldosas. En resumen, los resultados más relevantes obtenidos son:1. Los aldononitrilos peracetilados (PAAN) y cetoxinas peracetiladas (PAKO) son derivados de los monosacáridos que desde todos los puntos de vista de su comportamiento cromatográfico, cromatografía de gases o cromatografía líquida, estabilidad, purificación, comportamiento en espectrometría de masas y resonancia magnética nuclear y estudio conformacional teórico por aplicación de la Mecánica Molecular, han demostrado ser adecuados para el fin propuesto, es decir, disponer de un método de asignación estructural de azúcares. 2. Se ha completado lo descrito para la cromatográfia de gases-espectrometría de masas de los aldononitrilos peracetilados con su extensión a todos los derivados de monosacáridos de tres a seis átomos de carbono, y a la utilización de columnas capilares. Las cetoxinas peracetiladas se han estudiado en menor extensión debido a la no disponibilidad comercial de numerosas cetosas. Se han determinado condiciones cromatográficas que permiten la separación total de todos los compuestos estudiados. 3. El principal problema que presenta la cromatografía líquida de alta resolución en su aplicación a los derivados elegidos radica en las columnas disponibles en el mercado. Ninguna de ellas, de polaridad ordinaria, fase reversa, polaridades intermedias, aquirales o quirales, ha permitido una resolución aceptable para la totalidad de los productos estudiados. Sí se han logrado condiciones, en especial en columnas del tipo C-18, para separar de modo razonable mezclas de hasta siete compuestos distintos, lo que mejora la mayoría de los trabajos descritos hasta la fecha. 4. Los azúcares sin previa derivación presentan grandes problemas a la hora de su estudio cromatográfico por cromatografía líquida de alta resolución, hasta el punto de que, entre las columnas ensayadas por nosotros, incluso la más específica teóricamente diseñada para este tipo de análisis (columna de intercambio catiónico), es incapaz de resolver mezclas sencillas de monosacáridos. 5. Se ha preparado una nueva fase estacionaria quiral por anclaje del aminoácido L-treonina a una aminosílice, aplicando los métodos propios de la síntesis de péptidos en fase sólida. Esta preparación ha presentado dificultades suplementarias debido a la restricción del rango de pH que plantea el soporte sólido utilizado. La fase estacionaria así preparada ha presentado un comportamiento cromatográfico análogo a los aminosílices convencionales, sin mejorar la resolución de la separación de los aldonomitrilos y cetoxinas peracetiladas, ni ha resultado útil en la resolución de las mezclas racémicas ensayadas. 6. Se han registrado, interpretado y determinado las constantes de acoplamiento de diecinueve diferentes aldonomitrilos y cetoxinas peracetiladas.7. Se ha ampliado el campo de aplicación del programa de Mecánica Molecular (MM2) por parametrización de las constantes necesarias relativas a la presencia de un grupo ciano con un grupo acetoxi. Para esta parametrización se han empleado los datos estructurales y conformacionales de ventiuna moléculas, así como se han calculado por MNDO datos análogos para otras once moléculas cuyos valores no se encontraban en la literatura. 8. Los datos de las constantes anteriormente citadas se han empleado, junto con las ya incluidas en el programa MM2, para la determinación de las poblaciones conformacionales relativas de treinta aldononitrilos peracetilados, que abarcan desde los derivados de las aldotetrosas a los de la aldoheptosas, inclusive. Los datos obtenidos han servido, además, para el análisis conformacional de estos compuestos. 9. A partir de los datos conformacionales anteriores se ha aplicado la ecuación de Altona para predecir las constantes de acoplamiento vecinales de estos sistemas. Dado que la concordancia hallada era limitada, se ha reparametrizado dicha ecuación por aplicación del programa KEONE, obteniéndose a partir de estos nuevos parámetros una concordancia del 100% entre los valores teóricos y los experimentales de acuerdo con el criterio de desviación estándar "r.m.s".10. Por último, como resultado del presente trabajo se dispone de un método de determinación estructural de aldosas, tal que por formación de sus aldononitrilos peracetilados, estudio cromatográfico por cromatografía de gases y cromatografía líquida de alta resolución, espectrometría de masas, determinación de las constantes de acoplamiento vecinales y correlación de estas constantes con las calculadas teóricamente por aplicación de la Mecánica Molecular y la ecuación de Altona reparametizada, se está en condiciones de reconocer la aldosa de partida. Este método se ha puesto a punto con las aldosas de cuatro a seis átomos de carbono y es de aplicación práctica para aldosas de mayor tamaño. / In the present dissertation, the paracetylated hetooxines and aidononitriles are proposed as adequate derivatives to analyse sugar mixtures. They are stable and easy made derivatives that conserve all the structural features of the parent sugar. There are two main parts in the dissertation. The first one is referred to the analysis of sugar mixtures by using chromatographic methods as gas chromatography and high performance liquid chromatography. Good resolutions are obtained using capillary columns (SE-54) for gas chromatography. This technique has been employed coupled with mass spectrometry, which gives quickly information about the nature of the sugar (aldose or ketose) and the length of the hydrocarbon chain. Several columns have been studied as stationary phases for the separation of this kind of compounds by HPLC. Better resolutions are obtained with reverse phases. A new chiral stationary phase for HPLC has been syntetized anchoring the aminoacid threonine to an aminophase. This synthesis has been done following the methodology of synthesis of peptides in solid phase. The second part is related with the structural study of these compounds creating a correlation between experimental coupling constants between vicinal hydrogens, calculated ones and configuration. Firstly, coupling constants of peracetylated aldononitriles of four, five, six carbon atoms in the hydrocarbon chain, as well those of the D-glycero-D-gulo-hetpononitrile, have been determinated. Secondly, theoretical coupling constants have been calculated applying the Altona' equiation to the different confirmations estimated for each compound. Previously, a conformational analysis has been done using the Molecular Mechanics approach (MM2). It was necessary to parametrize this program previously to its use. Now the force field of MM2 has been enlarged, being possible to calculate structures and conformational energy differences of cyano compunds with ester groups in positions. Finally, the comparison of the experimental data, H,H vicinal coupling constants, with the calculated one has proved this is a good method for total identification of aldoses.

The increasing importance of peptides as drugs creates the necessity of new methodologies for the synthesis of complex peptides. This PhD thesis has been focused on the development of new protecting groups (including new linkers) for peptide synthesis. The work done has solved several problems in peptide synthesis making it more versatile. These are some of the results obtained:- The removal conditions of the pNZ group as α-amino and Orn and Lys side chain protector have been optimized. These optimized conditions make pNZ orthogonal to the most used protecting groups in the Fmoc/tBu solid phase peptide synthesis strategy (Fmoc, Boc and Alloc) and minimize its most important side reactions such as formation of diketopiperazines, aspartimides and removal of the α-Fmoc group. The use of the pNZ group allows also the synthesis of complex and biologically interesting peptides such as the antitumoral peptide Kahalalide F.- A new protecting agent, the Fmoc-2-mercaptobenzothiazole (Fmoc-MBT), has been developed. It prevents side reactions in the synthesis of Fmoc-amino acids.New protecting groups developed:- p-Nitromandelic linker (pNM): it is useful for the synthesis of peptides and depsipeptides using the Boc/Bn strategy.- Backbone protectors (3,4-ethylenedioxythenyl (EDOTn) and 1-methyl-3-indolylmethyl (MIM)): they improve some of the poperties of the present backbone protectors such as their difficult elimination and steric hindrance.- Phenyl-EDOTn derivatives as super acid labile carboxylic acid protecting groups.- 1,2-dimethylindole-3-sulfonyl (MIS) as a protector of the side chain of arginine: it is much more acid labile than the present protecting groups and it is compatible with tryptophan containing peptides. / Els pèptids estan cobrant una importància creixent com a fàrmacs i això fa necessàries noves eines per a la seva síntesi. Aquesta Tesi Doctoral se centra en el desenvolupament de grups protectors per a la síntesi de pèptids complexos. Aquests protectors poden ser molècules petites lliures o unides a suports polimèrics. En el darrer cas s'anomenen espaïadors bifuncionals.L'impuls decisiu per a la química de pèptids va ser el desenvolupament de la metodologia de fase sòlida per part de Merrifield als anys 60. L'estratègia original de Merrifield es denomina Boc/Bn (tert-butiloxicarbonil/benzil). En ella el grup α-amino dels aminoàcids està protegit pel grup Boc, làbil a àcid trifluoroacètic (TFA), i les cadenes laterals dels aminoàicds estan protegides amb protectors de tipus benzílic, eliminats al escindir el pèptid de la resina amb àcids forts, en general HF. Actualment, però, l'estratègia més usada es la Fmoc/tBu (9- fluorenilmetoxicarbonil/tert-butil) ón el grup α-amino es protegeix amb el grup Fmoc, làbil a bases, i les cadenes laterals amb grups de tipus tert-butil, eliminats al escindir el pèptid de la resina amb TFA.El treball realitzat en aquesta Tesi ha permès resoldre alguns dels problemes actuals en síntesi de pèptids aconseguint fer-la més versàtil. En concret:- S'han millorat les condicions d'eliminació del grup pNZ com a protector d'α-amino i de les cadenes laterals d'Orn i Lys. Aquestes condicions el fan ortogonal als protectors més usats en síntesi de pèptids (Boc, Fmoc y Alloc) i minimitzen les reaccions secundàries associades a la síntesi de pèptids en fase sòlida mitjantçant l'estratègia Fmoc/tBu, com la formació de dicetopiperazines, aspartimides i l'eliminació del grup α-Fmoc. L´ús del prup pNZ permet a més l'accés a estructures peptídiques complexes així com el desenvolupament de noves estratègies de síntesi de pèptids d'elevat interès biològic com el pèptid antitumoral Kahalalide F.- S'ha desenvolupat un nou agent protector, el Fmoc-2-mercaptobenzotiazole (Fmoc-MBT), que permet la síntesi de Fmoc-aminoàcids evitant les reaccions secundàries associades als reactius actuals.Nous protectors desenvolupats:- Espaïador bifuncional p-nitromandèlic (pNM): és útil per a la síntesi de pèptids i depsipèptids mitjantçant química Boc/Bn.- Protectors d'amides de l'esquelet peptídic (3,4-etilendioxi-2-tenil (EDOTn) y 1-metil-3- indolilmetil (MIM)): milloren algunes de les propietats dels protectors actuals com la seva difícil eliminació i el seu impediment estèric.- Derivats del fenil-EDOTn com a grups protectors d'àcids carboxílics molt làbils a medi àcid (estàndar i espaïadors bifuncionals).- 1,2-dimetilindole-3-sulfonil (MIS) com a protector de la cadena lateral de l'arginina molt més làbil a medi àcid que els protectors actuals i compatible amb pèptids que contenen triptòfan. / RESUMEN EN CASTELLANOLos péptidos están cobrando cada vez más importancia como fármacos y esto hace necesarias nuevas herramientas para su síntesis. La presente Tesis Doctoral se centra en el desarrollo de grupos protectores para síntesis de péptidos complejos. Estos protectores pueden se moléculas pequeñas o unidas a soportes poliméricos. En este último caso se denominan espaciadores bifuncionales.El impulso decisivo para la química de péptidos fue el desarrollo de la metodología de fase sólida por parte de Merrifield en los años 60. La estrategia original de Merrifield, se denomina Boc/Bn (tert-butiloxicarbonilo/benzilo). En ella el grupo α-amino de los amino ácidos está protegido con el grupo Boc, lábil a ácido trifluoroacético (TFA), y las cadenas laterales de los amino ácidos están en general protegidas con protectores de tipo benzílico, eliminados al escindir el péptido de la resina con ácidos fuertes, generalmente HF. Sin embargo, en la actualidad, la estrategia más usada es la Fmoc/tBu (9-fluorenilmetoxicarbonilo/tert-butilo) , en la cual el grupo α-amino se protege con el grupo Fmoc, lábil a bases y las cadenas laterales con grupos de tipo tert-butilo, eliminados al escindir el péptido de la resina con TFA.El trabajo realizado en la presente Tesis ha permitido resolver algunos de los problemas actuales en síntesis de péptidos haciéndola mas versátil. Concretamente:- Se han mejorado las condiciones de eliminación del grupo pNZ como protector del α-amino y de las cadenas laterales de Orn y Lys. Estas condiciones lo hacen ortogonal a los protectores más usados en síntesis de péptidos (Boc, Fmoc y Alloc) y minimizan reacciones secundarias asociadas a la síntesis de péptidos en fase sólida mediante la estrategia Fmoc/tBu, como la formación de dicetopiperazinas, aspartimidas y la eliminación del grupo α-Fmoc. El uso del grupo pNZ permite además el acceso a estructuras peptídicas complejas así como el desarrollo de nuevas estrategias de síntesis de péptidos de elevado interés biológico como el péptido antitumoral Kahalalide F.- Se ha desarrollado un nuevo agente protector, el Fmoc-2-mercaptobenzotiazol (Fmoc-MBT), que permite la síntesis de Fmoc-amino ácidos evitando las reacciones secundarias asociadas a los reactivos actuales.Nuevos grupos protectores desarrollados:- Espaciador bifuncional p-nitromandélico (pNM): es útil para la síntesis de péptidos y depsipéptidos mediante química Boc/Bn. - Protectores de amidas del esqueleto peptídico (3,4-etilendioxi-2-tenil (EDOTn) y 1-metil-3- indolilmetil (MIM): mejoran algunas de las propiedades de los protectores actuales, com su difícil eliminación y su impedimento estérico.- Derivados del fenil-EDOTn como grupos protectores de ácidos carboxílicos muy lábiles a medio ácido (estándar y espaciadores bifuncionales).- 1,2-dimetilindole-3-sulfonil (MIS) como protecor de la cadena lateral de la arginina mucho más lábil a medio ácido que los protectores actuales y compatible con péptidos que contienen triptófano.

Molecular electronics is an emergent area of the new technologies related to the use of organic and biological materials in optoelectronic and electronic devices. Among the materials used in electronic applications, low molecular weight materials, or molecular materials, became of great interest in the last years, due to the advantages they present in front of the traditional polymeric materials, such as, easier synthesis, purification and characterization, and a better processability.The objectives of this thesis were the preparation and characterization of new molecular materials bearing the carbazole heterocycle (part 1), the evaluation of their charge transport properties (part 2) and their application in electronic devices, for the ones that presented the required properties (part 3).1. Materials. New compounds belonging to two groups were prepared: non-radical carbazole derivatives, mainly based in the N-phenylcarbazole aromatic core, and radical carbazole derivatives, based on structures that combine the unit tris(2,4,6-trichlorophenyl)methyl radical and the carbazole fragment. Depending on the morphology of their solid state, the sought materials were classified in liquid crystals and molecular glasses, that is, molecular materials showing glassy states. The light absorption, photoluminescence and electrochemical properties of the different derivatives and their solid state phases were determined by different techniques. The studies proved that the mesogens deriving from N-phenylcarbazole with 7 alkoxyl chains presented ordered columnar phases. These columnar mesophases were stabilized by doping with 2,4,7-trinitrofluorenone and destabilized by the presence of terminal carboxílic acids. However, the derivatives with the same aromatic core but only 4 alkoxyl chains formed lamelar phases (layers). The analogous N-phenylcarbazole derivatives with 7 and 4 methoxy groups, though, presented glassy states. Derivatives of the 1,3,5-tris(N-carbazolyl)benzene bearing tricyanovinyl moieties, which showed reversible reductions -an opposite behavior to the 1,3,5-tris(N-carbazolyl)benzene hole-transporting precursor- and high thermal stability, were prepared. The first discotic radical bearing the unpaired electron in the center of the aromatic core and showing columnar liquid-crystalline phases was prepared. A change in the magnetic behavior due to changes in the molecular disposition was detected in this radical compound at temperatures under rt. and over rt.2. Charge transport properties. The most representative glassy molecules and columnar liquid crystals were evaluated as semiconductors. The used techniques were the xerographic time-of-flight (XTOF), for molecular glasses, and the time of flight (TOF), for liquid crystals. The obtained results indicated that some of the radical molecular glasses presented charge transport with high mobility values for both holes and electrons (bipolar materials), whereas some of the non-radical molecular glasses showed moderate hole mobility values by XTOF measurements. The charge mobility of liquid crystals could not be evaluated due to the highly dispersive regime of their charge transport. A methodology to attain homeotropic alignment of the radical mesogen columns within the measure cells was found.3. Electronic devices. Organic thin film transistors (OTFTs) of two radical compounds, as well as of an N-phenylcarbazole derivative were built. A p-type semiconductor behavior was observed in some cases. Schottky type and bulk-heterojunction organic photovoltaic devices (OPVs) with N-carbazolylTTM radical were prepared. In these devices the radical adduct worked as a donor material. Acceptable open circuit voltage values and symbathic behaviors were observed in the measured cells. / De entre els materials que es fan servir per aplicacions electròniques, els materials de baix pes molecular, o materials moleculars, han estat el centre d'un gran interés en els últims anys al camp de l'electrònica molecular degut als avantatges que presenten enfront dels materials polimèrics tradicionals.El treball realitzat durant aquesta tesi tingué com a objectiu la preparació i caracterització de nous materials moleculars que continguessin l'heterocicle de carbazole (part 1), l'avaluació de les seves propietats de transport de càrrega (part 2) i la seva aplicació en dispositius electrònics (part 3). 1. Materials. Es van preparar i caracteritzar nous compostos pertanyents a dos grups: derivats del carbazole no radicalaris, principalment basats en el nucli aromàtic d'N-fenilcarbazole i derivats del carbazole radicalaris, basats en estructures que combinen la unitat radicalària de tris(2,4,6-triclorofenil)metil i el fragment de carbazole. Es van determinar les propietats fotoluminiscents i electroquímiques dels diferents derivats i es van caracteritzar les seves fases cristall-líquid o vítries mijtançant diferents tècniques. Entre els materials preparats es van detectar des de cristalls líquids columnars que presentaven processos d'oxidació reversible fins a vidres moleculars amb capacitat de reduir-se reversiblement. A més, es va obtenir el primer radical discòtic que presenta l'electró desaparellat en el centre del nucli aromàtic. El comportament magnètic d'aquest radical variava en funció de la temperatura degut als canvis en la seva ordenació molecular.2. Propietats de transport de càrrega. Es van avaluar els vidres moleculars per la tècnica de temps de vol xerogràfic (XTOF) i els cristalls líquids columnars per la tècnica de temps de vol (TOF). Els resultats obtinguts més rellevants indicaven que alguns dels compostos radicalaris actuaven com a vidres moleculars bipolars (transportardors de forats i electrons). 3. Dispositius electrònics. Es va observar un comportament de semiconductor tipus-p en alguns transistors de capa fina orgànics (OTFTs) basats en compostos radicalaris i en un derivat de l'N-fenilcarbazole. Es van preparar cel·les solars (OPVs) amb el radical N-carbazolilTTM que presentaren voltatges de circuit obert amb valors acceptables i comportaments simbàtics.

Esta memoria recoge algunos de los puntos fundamentales e inéditos que han aparecido al iniciar un estudio sobre los métodos espectrales en Análisis y, en particular, sobre los anillos y estructuras diferenciables. Dicho estudio se ha realizado bajo la dirección del profesor Dr. J. Sancho Guimerà y en colaboración con J. Muñoz. El camino recorrido puede seguirse a través del articulo "Sobre las álgebras localmente convexas" de J. Muñoz y J. Ortega (Coll. Math 1969), la memoria "Caracterización de las álgebras diferenciables y síntesis espectral para módulos sobre tales álgebras", tesis doctoral de J. Muñoz y la presente memoria.El capitulo I y la primera parte del capítulo III son, básicamente, de preparación para los teoremas de caracterización anteriormente citados. En la segunda parte del capítulo III se vuelve al problema de la localización para productos tensoriales de A-álgebras y módulos sobre las mismas. En el primer apartado del capitulo III se estudian las derivaciones y diferenciales para A-álgebras de Fréchet y se dar para ellas propiedades análogas a las algebraicas de las diferenciales de Kalher. En el capitulo IV se describen diversos ejemplos de morfismos "t" lisos que tienen interés en Análisis. Se definen los morfismos "t" lisos asociados a un fibrado trivial de base Spec (A) y fibra R(n) ó una variedad, así como el asociado a un módulo proyectivo que son las A-secciones de un fibrado localmente trivial de fibra R(n). De esta forma la estructura diferenciable ce las fibras se transporta a una "estructura A-diferenciable" en las A-secciones de dichos fibrados se demuestra que la A-variedad de las A-secciones del fibrado trivial de fibra una variedad es localmente isomorfa a un módulo proyectivo de los citados anteriormente. Como resultado marginal y como muestra de las posibilidades de estos planteamientos se observa como la demostración del teorema de existencia de soluciones en ecuaciones diferenciales ordinarias da directamente el teorema de dependencia diferenciable de las soluciones respecto a las condiciones iniciales y respecto a una familia de parámetros de las que depende la propia ecuación diferencial.

Avui en dia, la Interacció Home Màquina (IHM) és una de les disciplines més estudiades amb l'objectiu de millorar les interaccions humanes amb sistemes reals actuals i futurs. Cada vegada més gent utilitza més dispositius electrònics a la vida quotidiana Aquesta incursió electrònica es deu principalment a dues raons. D'una banda, la facilitat d'accés a aquesta tecnologia però d'altra banda, unes interfícies més amigables que permeten un ús més fàcil i intuitiu. Simplement fa falta observar els ordinadors personals d'avui en dia, les computadores de butxaca i inclús els telèfons mòbils. Tots aquests nous dispositius permeten que usuaris poc experimentats puguin fer ús de les tecnologies més punteres. D'altra banda, la inclusió de les tecnologies de la parla estan arribant a ser més comunes gràcies a què els sistemes de reconeixement i de síntesi de veu han millorat considerablement el seu funcionament i fiabilitat.L'objectiu final de les tecnologies de la parla és crear sistemes tan naturals com els éssers humans per tal de fer que el seu ús es pugui extendre a qualsevol racó de la vida quotidiana Els conversors de Text-a-Parla (o sintetitzadors) són un dels mòduls que més esforç investigador han rebut amb l'objectiu de millorar la seva naturalitat i expressivitat. L'ús de sintetitzadors s'ha ampliat durant els últims temps degut a l'alta qualitat aconseguida en aplicacions de domini restringit i el bon comportament en aplicacions de propòsit general. De totes formes, encara queda un llarg camí per recòrrer pel que respecta a la qualitat en aplicacions de domini obert. A més a més, algunes de les tendències dels sistemes sintetitzadors comporten reduir el tamany de les bases de dades, sistemes flexibles per adaptar locutors i estils de locució i sistemes entrenables.Aquesta tesi doctoral presentarà un sintetizador de veu basat en l'entorn probabilístic dels Models Ocults de Makov (MOM) que tractarà amb els principals temes estudiats a l'actualitat, tal com l'adaptació de l'estil del locutor, sistemes conversors de veu entrenables i bases de dades de tamany reduit. Es descriurà el funcionament convencional dels algoritmes i es propondran millores en diferents àmbits com per exemple l'expressivitat. A la vegada, es presenta un sistema híbrid punter que combina models estadístics i de concatenació de veu. Els resultats obtinguts mostren com les propostes d'aquest treball donen un pas endavant en l'àmbit de la creació de veu sintètica utilitzant models estadístics. / Hoy en día, la Interacción Hombre-Máquina (IHM) es una de las disciplinas más estudiadas con el objetivo de mejorar las interacciones humanas con sistemas reales para el presente y para el futuro venidero. Más y más dispositivos electrónicos son usados por más gente en la vida diaria. Esta incursión electrónica se debe principalmente a dos razones. Por un lado, el indudable aumento en la accesibilidad económica a esta tecnología pero por otra parte, unos interfaces más amigables que permiten un uso más fácil e intuitivo. Simplemente hace falta observar hoy en día los ordenadores personales, las computadoras de bolsillo e incluso los teléfonos móviles. Todos estos nuevos dispositivos admiten que usuarios poco experimentados puedan hacer uso de las tecnologías más punteras. Por otra parte, la inclusión de las tecnologías del habla está llegando a ser más común gracias a que los sistemas de reconocimiento y de síntesis de voz han estado mejorando su funcionamiento y fiabilidad.El objetivo final de las tecnologías del habla es crear sistemas tan naturales como los seres humanos para que su uso se pueda extender a cualquier rincón de la vida diaria. Los conversores de Texto-a-Voz (o sintetizadores) son de los módulos que más esfuerzo investigador han recibido con el objetivo de mejorar su naturalidad y la expresividad. El uso de los sintetizadores se ha ampliado durante los últimos tiempos debido a la alta calidad alcanzada en usos de dominio restringido y el buen comportamiento en aplicaciones de propósito general. De todas formas, todavía queda un largo camino por recorrer por lo que respecta a la calidad en aplicaciones de dominio abierto. Además, algunas de las tendencias de los sistemas sintetizadores conllevan reducir el tamaño de las bases de datos, sistemas flexibles para adaptar locutores y estilos de locución y sistemas entrenables.Esta tesis doctoral presentará un sintetizador de voz basado en el entorno probabilístico de los Modelos Ocultos de Markov (MOM) que lidiará con los principales temas estudiados en la actualidad tales como adaptación del estilo de locutor, sistema conversores de voz entrenables y bases de datos de tamaño reducido. Se describirá el funcionamiento convencional de los algoritmos y se propondrán mejoras en varios ámbitos tales como la expresividad. A la vez se presenta un sistema híbrido puntero que combina modelos estadísticos y de concatenación de voz. Los resultados obtenidos muestran como las propuestas de este trabajo dan un paso adelante en el ámbito de la creación de voz sintética usando modelos estadísticos. / Nowadays, Human Computer Interaction (HCI) is one of the most studied disciplines in order to improve real human interactions with machines on the present time and for the incoming future. More and more electronic devices of the daily life are used by more people. This electronic incursion is mainly due to two reasons. On the one hand, the undoubted increasing of the economical accessibility to this technology but on the other hand, the more friendly interfaces allow an easier and more intuitive use. As a matter of fact, nowadays it is only necessary to observe the personal computer interfaces, pocket size computers and even mobile telephones. All these new interfaces let little experienced users make use of cutting edge technologies. Moreover, the inclusion of speech technologies in these systems is becoming more usual since speech recognition and synthesis systems have improved their performance and reliability.The purpose of speech technology is to provide systems with a natural human interface so the use can be extended to daily life. Text-to-Speech (TTS) systems are one of the main modules under intense research activity in order to improve their naturalness and expressiveness. The use of synthesizers has been extended during the last times due to the high-quality reached in real limited domain applications and the good performance in generic purposes applications. However, there is still a long way to go with respect to quality and open domain systems.This work will present a TTS system based on a statistical framework using Hidden Markov Models (HMMs) that will deal with the main topics under study in recent years such as voice style adaptation, trainable TTS systems and low print databases. Moreover, a cutting edge hybrid approach combining concatenative and statistical synthesis will also be presented. Ideas and results in this work show a step forward in the HMM-based TTS system field

Els productes naturals són de gran importància en els sistemes de prevenció i de cura de les dolences i malalties de l'ésser humà. Així, un 50% dels fàrmacs actuals estan basats en productes naturals i un 80% de la població mundial depèn, encara avui, de la medicina tradicional. El procés de desenvolupament d'un nou fàrmac a partir d'un producte natural és llarg i complex. Les millores introduïdes recentment i de forma generalitzada a cadascuna de les etapes del procés han suposat una renovació de l'interès de la indústria farmacèutica per nous compostos naturals bioactius. La síntesi química té un paper rellevant en el procés de desenvolupament d'un nou fàrmac: la síntesi química del producte bioactiu permet assegurar la identitat del compost, així com assegurar la producció a gran escala per permetre la realització dels assaigs clínics i donar resposta a les demandes del mercat farmacèutic. La introducció de la química en fase sòlida ha estat una de les millores més importants en l'àrea de la síntesi química, permetent una exploració sintètica més ràpida i eficaç. Aquest canvi ha estat rellevant en la síntesi de pèptids i oligonucleòtids i, especialment determinant, en l'obtenció de depsipèptids cíclics produïts per microorganismes i d'interessant activitat i interès com a nous fàrmacs. Així, en la present tesi s'ha treballat en el desenvolupament de noves síntesis en fase sòlida de dos depsipèptids cíclics: la sirengotoxina i la tiocoralina, amb la finalitat de contribuir en la seva aplicació terapèutica.La sirengotoxina és un lipononadepsipèptid cíclic produït per una bactèria patògena dels arbres cítrics que ha mostrat una interessant activitat contra el paràsit de la Leishmania. En aquest projecte de fàrmac s'ha dissenyat un pèptid anàleg al pèptid natural que conserva els mateixos elements estructurals i la configuració de la cadena peptídico. S'ha obtingut mitjançant una estratègia compatible amb la síntesi del producte natural. En aquesta síntesi s'ha resolt l'obtenció de l'aminoàcid no proteïnogènic així com la seva correcta inserció a la cadena.La tiocoralina és un pèptid bicíclic simètric produït per un microorganisme marí aïllat del corall tou i que presenta una potent activitat com a antitumoral. En aquest projecte s'ha desenvolupat la síntesi d'un anàleg del pèptid natural mitjançant l'aproximació en fase sòlida. En aquest cas, també s'ha resolt la síntesi de dos aminoàcids no proteïnogènics, dues N-metil cisteïnes.Finalment, s'han aïllat nous agents antitumorals d'esponges marines recol·lectades a les costes australianes amb la finalitat d'obtenir nous projectes de fàrmacs així com per ampliar els coneixements en el procés de desenvolupament d'un nou fàrmac. / "Natural Products as a source of new drugs: cyclic depsipeptides synthesis on solid-phase and isolation of antitumoral compounds from marine sponges"TEXT:Natural Products play an important role in the prevention and therapeutic system for human healthy. 50% of drugs in the market are based on natural products and 80% of world depends still from traditional medicine. The drug development process from natural sources is a long and complex way. Recently, several improvements in each step of this process have been determinant for a reinterest from pharmaceutical companies in these kinds of compounds.The chemical synthesis has a relevant role in the drug development process: it allows assuring about identity of compounds, obtaining the bioactive compound in large scale to develop the clinical trial and satisfy the pharmaceutical market demands. The introduction of solid-phase chemistry has been one of the most important improvements in chemical synthesis area because it allows a rapid and efficient exploration about strategic synthetic routes. It has been wide used in peptides and oligonucleotides synthesis and especially useful in cyclic depsipeptides produced by marine microorganism. In the present thesis, is described the development of solid-phase synthesis for two new cyclic depsipeptides, syrengotoxin and thiocoraline with the aim to contribute in its medical use.Syrengotoxin is a cyclic lipononadepsipeptide produced by a pathogen bacterium that shows interesting activity against Leishmania parasite. In this project, it has been designed a analogue peptide which preserve all structural features and the configuration of peptide chain respect natural peptide. The defined synthesis is compatible with syrengotoxin synthesis. It has been developed the non-natural amino acids presents in natural compound and its correct incorporation in the peptide chain.The thiocoraline is a symmetric biclyclic peptide which is produced by a marine microorganism and presents a potent activity as an antitumoral drug. In this project, it has been developed a solid-phase synthesis of a more resistant in plasma analogue. In this case it has been resolved the N-methyl non natural amino acids synthesis that are also present in natural compound.Lastly, it has been isolated new antitumoral compounds from marine sponges collected from south-east Australian coasts which the aim to obtain new drugs and improve the knowledge about drug development from natural sources.