Durante o desenvolvimento pós-natal do hipocampo, as junções comunicantes (JC) formadas por conexinas (Cxs) neuronais participam na maturação da circuitaria hipocampal promovendo a regulação da atividade espontânea sincronizada neuronal. Neste estudo investigamos as duas Cxs neuronais mais abundantes no hipocampo, a Cx36 e Cx45, durante o desenvolvimento pós-natal. Identificamos mudanças nos níveis de transcritos e proteicos da Cx36 e Cx45 ao longo deste período. Nossos resultados revelaram que ambas as Cxs neuronais estão presentes nas sub-regiões do hipocampo e que sua distribuição é modulada em função da progressão do desenvolvimento. Atráves da avaliação dos níveis de atividade neuronal identificamos diferenças exercidas pelo bloqueio das JCs em hipocampo de neonatos e na segunda semana de vida. Nossos resultados mostram que as Cxs neuronais são reguladas durante o desenvolvimento pós-natal do hipocampo, assim como sua ação sobre sua excitabilidade, mostrando que as Cxs podem contribuir de forma distinta em periodo específicos do desenvolvimento hipocampal. / Gap junctions (GJ) composed of neuronal connexins (Cx) play a significant role in the activity-dependent circuitry maturation promoting modulation of coherent spontaneous neuronal activity. Herein, we evaluate two major hippocampal neuronal Cxs, Cx36 and Cx45 during postnatal development. We identified changes in Cx36 and Cx45 transcript and protein levels during these developmental periods. Interestingly, immunofluorescence analyses showed that Cx36 and Cx45 are located in all hippocampal subregions. Also, neuronal Cx distribution in these sub-regions is modulated throughout postnatal development. Using electrophysiological recording, we identified changes imposed by GJ blocker over the hippocampal activity in neonates and two-week-old rats. Our finds demonstrate a regulation of neuronal Cxs and distinct GJ role in activity modulation during postnatal hippocampal development, which might be essential to physiological processes that govern proper hippocampal development.

Made available in DSpace on 2017-07-21T19:25:54Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Fernando da Silva Borges.pdf: 3003505 bytes, checksum: c77a390868c21644a0396314c4bf4e0e (MD5) Previous issue date: 2016-11-22 / Fundação Araucária de Apoio ao Desenvolvimento Científico e Tecnológico do Paraná / In this thesis, we use mathematical models to study the dynamic range of neural networks. The dynamic range is the difference between maximum and minimum levels of sensation produced by known stimuli. Using cellular automata to model neuronal dynamics and different network topologies with different types of synapses, we investigate for which conditions the dynamic range is enhanced. In a network where local connections represent the electrical synapses and nonlocal connections the chemical synapses, we analyze the dynamic range in function of the number of nonlocal connections and time delay between these connections. We find that the dynamic range is enhanced for neural networks with low time delay when the number of nonlocal connections increases. Furthermore, we propose a neural network model separated into two layers, where one layer corresponds to inhibitory and the other to excitatory neurons. We randomly distribute electrical and chemical synapses in the network in order to analyse the effects on the dynamic range. In our proposed model, the chemical synapses, that are directed, can be excitatory or inhibitory, while the electrical synapses are bidirectional. Through the mean-field approximation, we analytically calculate the dynamic range as a function of the model parameters. The values that we find are very close to the results obtained from simulations. We verify that electrical synapses have a complementary effect on the enhancement of the dynamic range. Finally, we found that electrical synapses on excitatory layer are responsible for this complementary effect, while the electrical synapses in inhibitory layer promote a small increase in the dynamic range value. / Nesta tese usamos modelos matemáticos para estudar a faixa dinâmica de redes neuronais. A faixa dinâmica é a diferença entre a resposta máxima e mínima produzida por um determinado estímulo. Utilizando autômatos celulares para modelar a dinamica neuronal e diversas topologias de redes com diferentes tipos de sinapses, investigamos para quais configurações a faixa dinamica ´e maximizada. Em uma rede onde conexões locais representam sinapses elétricas e conexões não locais as sinapses químicas, analisamos o que ocorre com a faixa dinamica quando varia-se a quantidade de conexões não locais ou um tempo de atraso entre essas conexões é considerado. Neste caso, verificamos que a faixa dinamica é maior para redes neuronais com valores baixos de atraso e aumenta com o acréscimo de conexões não locais. Além disso, propomos um modelo de rede de neurônios dispostos em duas camadas, uma excitatória e outra inibitótira, com sinapses química e elétricas distribuidas aleatoriamente. Neste modelo, as sinapses quimicas são direcionadas e podem ser excitatorias ou inibitórias, enquanto as sinapses elétricas são bidirecionais e apresentam apenas carater excitatorio. Fazendo aproximações de campo médio, calculamos analiticamente a faixa dinamica em função dos parametros do modelo. Os valores encontrados estão muito próximos dos obtidos por simulações e mostram que a faixa dinãmica é maximizada em pontos que dependem complementarmente das sinapses quimicas e elétricas. Finalmente, verificamos que as sinapses eletricas na camada excitatória sao responsaveis por esse efeito complementar, enquanto as sinapses elétricas na camada inibitoria promovem um pequeno acrescimo no valor da faixa dinamica.

Submitted by Setor de Tratamento da Informa??o - BC/PUCRS (tede2@pucrs.br) on 2015-05-14T11:24:33Z No. of bitstreams: 1 468512 - Texto Completo.pdf: 640053 bytes, checksum: f4131c44544f4d4546887f47ed4c8c6a (MD5) / Made available in DSpace on 2015-05-14T11:24:33Z (GMT). No. of bitstreams: 1 468512 - Texto Completo.pdf: 640053 bytes, checksum: f4131c44544f4d4546887f47ed4c8c6a (MD5) Previous issue date: 2015-02-23 / Coordena??o de Aperfei?oamento de Pessoal de N?vel Superior - CAPES / Iron is essential in the neonatal brain for normal neurological development and for establishment of the concentration of iron in the adult brain, as iron absorption is greatest during the neonatal period. It is believed that iron overload contributes to the development of neurodegeneration, the exacerbation of the normal apoptosis rates, largely due to its participation in the Fenton reaction and production of reactive oxygen species. Previous studies in our laboratory have shown that treatment with iron in the neonatal period worsens the memory, as well as an increase in oxidative stress parameters and levels of apoptotic proteins. Recently, we have also demonstrated that this treatment reduces synaptophysin levels (a synaptic marker) in the rats hippocampus. Mitochondria are involved in this process because they are considered the main intracellular source of superoxide anion and the main target of attack by free radicals. They are highly dynamic organelles that bind (fusion) and divide (fission) in response to environmental stimuli, developmental status and energy needs of the cells. Mitochondria are widely distributed in all neurons, but mitochondria subpopulations are enriched pre-synaptically in nerve terminals and post-synaptically in dendrites. In addition, they have been implicated in the pathogenesis of a wide variety of neurodegenerative diseases where synapses are known to be the main target. Sulforaphane is a natural compound that has been studied since the 1980s and considered to possess antioxidant and anti-inflammatory properties. This study aims to investigate the effects of treatment with Sulforaphane in adulthood on memory deficits and changes in markers of mitochondrial function, DNML1 and OPA1, and synaptic marker synaptophysin induced by neonatal iron treatment. Male Wistar rats received, orally, vehicle or carbonyl iron (30mg / kg) from the 12th to the 14th postnatal day. In order to evaluate the effects of acute Sulforaphane treatment on memory, rats were trained in the object recognition task and received one single intraperitoneal injection of Vehicle or Sulforaphane (0.5 or 5 mk/kg) immediately after training. To evaluate the effects of Sulforaphane chronic treatment on memory, rats received vehicle or Sulforaphane (0.5 or 5 mg / kg) for 14 days every other day, and were trained in the object recognition task 24 h after the last injection. The memory analysis was performed using the recognition index, expressed as the ratio between the amount of time spent in exploring the new object on the total time spent exploring both objects. DNML1, OPA1, and synaptophysin levels in the hippocampus were quantified by Western blotting. The quantification of protein was performed by measuring the density of the individual bands, normalized by ?-actin density. Data were analyzed by comparing the averages for analysis of variance (ANOVA), with p <0.05 considered statistically significant. Our results showed that acute treatment with Sulforaphane (0.5 mg / kg) did not improve memory but at a dose of 5 mg / kg it was able to restore the memory deficits induced by iron. Chronic treatment with Sulforaphane, at both doses, also recovers the memory in rats treated with iron in the neonatal period. Sulforaphane at the dose of 5 mg/kg also recovers DNM1L mitochondrial alteration and synaptophysin in the hippocampus, confirming a possible neuroprotective role for this compound. / O ferro ? essencial no c?rebro neonatal para o desenvolvimento neurol?gico normal e para o estabelecimento da concentra??o de ferro no c?rebro adulto, j? que a absor??o de ferro ? m?xima durante o per?odo neonatal. Acredita-se que a sobrecarga de ferro contribua para o desenvolvimento da neurodegenera??o, na exacerba??o das taxas normais de apoptose, em grande parte devido ? sua participa??o na rea??o de Fenton e produ??o de esp?cies reativas de oxig?nio. Estudos pr?vios em nosso laborat?rio demonstraram que o tratamento com ferro no per?odo neonatal piora a mem?ria, bem como aumento em par?metros de estresse oxidativo e em n?veis de prote?nas apopt?ticas. Recentemente, tamb?m demonstramos que esse tratamento reduz os n?veis de sinaptofisina (um marcador sin?ptico) em hipocampo de ratos. As mitoc?ndrias est?o envolvidas neste processo por serem consideradas a fonte intracelular principal do ?nion super?xido bem como o alvo principal de ataque de radicais livres. S?o organelas altamente din?micas que se unem (fus?o) e se dividem (fiss?o) em resposta a est?mulos ambientais, status de desenvolvimento, e as necessidades energ?ticas das c?lulas. As mitoc?ndrias s?o amplamente distribu?das por todos os neur?nios, por?m subpopula??es de mitoc?ndrias s?o enriquecidas pr?-sinapticamente nos terminais nervosos e p?s-sinapticamente nos dendritos. Al?m disso, estas t?m sido implicadas na patog?nese de uma ampla variedade de doen?as neurodegenerativas, onde sinapses s?o conhecidas por serem o alvo principal. O Sulforafano ? um composto natural que vem sendo estudado desde a d?cada de 1980 e considerado por possuir propriedades antioxidantes e anti-inflamat?rias. O presente trabalho visa investigar os efeitos do tratamento com Sulforafano na idade adulta sobre os d?ficits de mem?ria e sobre altera??es em marcadores da fun??o mitocondrial, DNML1 e OPA1, e marcador sin?ptico sinaptofisina, induzidos pelo tratamento neonatal com ferro. Os ratos Wistar machos receberam, por via oral, ve?culo ou ferro carbonila (30mg/kg) do 12? ao 14? dia p?s-natal. Na idade adulta, para a avalia??o dos efeitos do tratamento agudo com Sulforafano sobre a mem?ria, os animais foram treinados na tarefa de reconhecimento de objeto e receberam uma ?nica inje??o, por via intraperitoneal, de ve?culo ou Sulfarafano (0,5 ou 5 mg/kg) imediatamente ap?s o treino. Para a avalia??o dos efeitos do tratamento cr?nico com Sulforafano sobre a mem?ria, os animais foram tratados com ve?culo ou Sulfarafano (0,5 ou 5 mg/kg) durante 14 dias, em dias intercalados e treinados na tarefa de reconhecimento de objeto 24 horas ap?s a ?ltima inje??o. A an?lise de mem?ria foi realizada atrav?s do ?ndice de reconhecimento, expresso pela raz?o entre a quantidade de tempo gasto na explora??o do objeto novo sobre o tempo total gasto explorando ambos os objetos. Os n?veis prot?icos de DNML1, OPA1 e sinaptofisina no hipocampo foram quantificados atrav?s de Western blotting. A quantifica??o das prote?nas foi realizada atrav?s da medida das densidades das bandas individuais, normalizadas pela densidade de ?-actina. Os dados foram analisados atrav?s das compara??es entre as m?dias por an?lise de vari?ncia de uma via (ANOVA), sendo o p<0,05 considerado estatisticamente significativo. Nossos resultados mostraram que o tratamento agudo com Sulforafano (0,5 mg / kg) n?o melhora a mem?ria mas na dose de 5 mg/kg foi capaz de restaurar a mem?ria e no tratamento cr?nico com Sulforafano, ambas as doses recuperam a mem?ria em ratos tratados com ferro no per?odo neonatal. O Sulforafano na dose de 5 mg/kg tamb?m recupera os danos mitocondriais causados na DNM1L e sinaptofisina no hipocampo, corroborando com um poss?vel papel neuroprotetor para esse composto.

Recentes estudos sugerem a existência de sinapses elétricas mediadas por junções gap entre fotorreceptores na retina de vertebrados. Neste trabalho, descrevemos um modelo computacional dos circuitos primário e secundário mediados pelos bastonetes da retina de vertebrados. O modelo é composto pelas seguintes populações de células: bastonetes, cones, células bipolares dos bastonetes, células bipolares dos cones, células amácrinas do tipo AII e células ganglionares. As células do modelo estão acopladas entre si por sinapses químicas e elétricas segundo padrões realísticos de convergência e divergência. As sinapses elétricas ocorrem entre os bastonetes, entre os bastonetes e os cones, entre as células amácrinas AII e entre as células bipolares dos cones e a células amácrinas AII. O modelo assume que um estímulo luminoso de baixa intensidade, simulando condições escotópicas, atinge todos os bastonetes da camada receptora, porém menos da metade deles é excitada. A resposta dos bastonetes excitados é controlada por uma fotocorrente cuja amplitude pode ser alterada para simular estímulos de diferentes intensidades dentro da faixa escotópica. O modelo é utilizado para investigar os efeitos dos diferentes graus de acoplamento elétrico entre as células receptoras e entre as células amácrinas AII, além do efeito de diferentes valores de condutância do canal Ih ativado pela hiperpolarização nos bastonetes, sobre a faixa dinâmica da retina. Os resultados das simulações mostram que, para valores realísticos da condutância do canal Ih, a faixa dinâmica medida na camada receptora é maximizada para o índice de conectividade crítico para que haja percolação de ligação. No entanto, quando a faixa dinâmica é medida para as células bipolares ou ganglionares o valor máximo é obtido para um índice de conectividade subcrítico. Este resultado é conseqüência da alta convergência de sinapses químicas entre os bastonetes e células bipolares. / Recent studies suggest the existence of electrical synapses (gap junctions) connecting photoreceptors in the vertebrate retina. In this work we describe a computer model of the primary and secondary rod pathways in the vertebrate retina. The model is composed of the following cell populations: rods, cones, rod bipolar cells, cone bipolar cells, AII amacrine cells and ganglion cells. Cells of the model are connected via chemical as well as electrical synapses according to realistic convergence and divergence factors. There are electrical synapses between rods, rods and cones, AII amacrine cells, and cone bipolar cells and AII amacrine cells. The model assumes that low intensity stimuli simulating scotopic conditions reach all rods in the receptor array but less than half of them are excited. The excited rods response is controlled by a photocurrent waveform whose amplitude can be manipulated to simulate stimuli of different intensities within the scotopic range. The model is used to investigate the effects of different degrees of coupling among photoreceptors and among AII amacrine cells, as well as values of rod hyperpolarization activated current Ih on the dynamic range of the retina. Results show that for realistic values of Ih conductance the dynamic range of the rod array is maximized at the critical connectivity degree for bond percolation. However, the dynamic range of the rod bipolar and ganglion cells is maximized for a photoreceptor connectivity degree below the critical value. The latter result is a consequence of the high convergence of chemical synapses from rods to rod bipolar cells.

O encéfalo, através de complexa atividade elétrica, é capaz de processar diversos tipos de informação, que são reconhecidos, memorizados e recuperados. A base do processamento é dada pela atividade de neurônios, que se comunicam principalmente através de eventos discretos no tempo: os potenciais de ação. Os disparos desses potenciais de ação podem ser observados por técnicas experimentais; por exemplo, é possível medir os instantes dos disparos dos potenciais de ação de centenas de neurônios em camundongos vivos. No entanto, as intensidades das conexões entre esses neurônios não são totalmente acessíveis, o que, além de outros fatores, impossibilita um entendimento mais completo do funcionamento da rede neural. Desse modo, a neurociência computacional tem papel importante para o entendimento dos processos envolvidos no encéfalo, em vários níveis de detalhamento. Dentro da área da neurociência computacional, o presente trabalho aborda a aquisição e recuperação de memórias dadas por padrões espaciais, onde o espaço é definido pelos neurônios da rede simulada. Primeiro utilizamos o conceito da regra de Hebb para construir redes de neurônios com conexões previamente definidas por esses padrões espaciais. Se as memórias são armazenadas nas conexões entre os neurônios, então a inclusão de um período de aprendizado torna necessária a implementação de plasticidade nos pesos sinápticos. As regras de modificação sináptica que permitem memorização (Hebbianas) geralmente causam instabilidades na atividade dos neurônios. Com isso desenvolvemos regras de plasticidade homeostática capazes de estabilizar a atividade basal de redes de neurônios. Finalizamos com o estudo analítico e numérico de regras de plasticidade sináptica que permitam o aprendizado não-supervisionado por elevação da taxa de disparos de potenciais de ação de neurônios. Mostramos que, com uma regra de aprendizado baseada em evidências experimentais, a recuperação de padrões memorizados é possível, com ativação supervisionada ou espontânea. / The brain, through complex electrical activity, is able to process different types of information, which are encoded, stored and retrieved. The processing is based on the activity of neurons that communicate primarily by discrete events in time: the action potentials. These action potentials can be observed via experimental techniques; for example, it is possible to measure the moment of action potentials (spikes) of hundreds of neurons in living mice. However, the strength of the connections among these neurons is not fully accessible, which, among other factors, preclude a more complete understanding of the neural network. Thus, computational neuroscience has an important role in understanding the processes involved in the brain, at various levels of detail. Within the field of computational neuroscience, this work presents a study on the acquisition and retrieval of memories given by spatial patterns, where space is defined by the neurons of the simulated network. First we use Hebb’s rule to build up networks of spiking neurons with static connections chosen from these spatial patterns. If memories are stored in the connections between neurons, then synaptic weights should be plastic so that learning is possible. Synaptic plasticity rules that allow memory formation (Hebbian) usually introduce instabilities on the neurons’ activity. Therefore, we developed homeostatic plasticity rules that stabilize baseline activity regimes in neural networks of spiking neurons. This thesis ends with analytical and numerical studies regarding plasticity rules that allow unsupervised learning by increasing the activity of specific neurons. We show that, with a plasticity rule based on experimental evidences, retrieval of learned patterns is possible, either with supervised or spontaneous recalling.

O encéfalo, através de complexa atividade elétrica, é capaz de processar diversos tipos de informação, que são reconhecidos, memorizados e recuperados. A base do processamento é dada pela atividade de neurônios, que se comunicam principalmente através de eventos discretos no tempo: os potenciais de ação. Os disparos desses potenciais de ação podem ser observados por técnicas experimentais; por exemplo, é possível medir os instantes dos disparos dos potenciais de ação de centenas de neurônios em camundongos vivos. No entanto, as intensidades das conexões entre esses neurônios não são totalmente acessíveis, o que, além de outros fatores, impossibilita um entendimento mais completo do funcionamento da rede neural. Desse modo, a neurociência computacional tem papel importante para o entendimento dos processos envolvidos no encéfalo, em vários níveis de detalhamento. Dentro da área da neurociência computacional, o presente trabalho aborda a aquisição e recuperação de memórias dadas por padrões espaciais, onde o espaço é definido pelos neurônios da rede simulada. Primeiro utilizamos o conceito da regra de Hebb para construir redes de neurônios com conexões previamente definidas por esses padrões espaciais. Se as memórias são armazenadas nas conexões entre os neurônios, então a inclusão de um período de aprendizado torna necessária a implementação de plasticidade nos pesos sinápticos. As regras de modificação sináptica que permitem memorização (Hebbianas) geralmente causam instabilidades na atividade dos neurônios. Com isso desenvolvemos regras de plasticidade homeostática capazes de estabilizar a atividade basal de redes de neurônios. Finalizamos com o estudo analítico e numérico de regras de plasticidade sináptica que permitam o aprendizado não-supervisionado por elevação da taxa de disparos de potenciais de ação de neurônios. Mostramos que, com uma regra de aprendizado baseada em evidências experimentais, a recuperação de padrões memorizados é possível, com ativação supervisionada ou espontânea. / The brain, through complex electrical activity, is able to process different types of information, which are encoded, stored and retrieved. The processing is based on the activity of neurons that communicate primarily by discrete events in time: the action potentials. These action potentials can be observed via experimental techniques; for example, it is possible to measure the moment of action potentials (spikes) of hundreds of neurons in living mice. However, the strength of the connections among these neurons is not fully accessible, which, among other factors, preclude a more complete understanding of the neural network. Thus, computational neuroscience has an important role in understanding the processes involved in the brain, at various levels of detail. Within the field of computational neuroscience, this work presents a study on the acquisition and retrieval of memories given by spatial patterns, where space is defined by the neurons of the simulated network. First we use Hebb’s rule to build up networks of spiking neurons with static connections chosen from these spatial patterns. If memories are stored in the connections between neurons, then synaptic weights should be plastic so that learning is possible. Synaptic plasticity rules that allow memory formation (Hebbian) usually introduce instabilities on the neurons’ activity. Therefore, we developed homeostatic plasticity rules that stabilize baseline activity regimes in neural networks of spiking neurons. This thesis ends with analytical and numerical studies regarding plasticity rules that allow unsupervised learning by increasing the activity of specific neurons. We show that, with a plasticity rule based on experimental evidences, retrieval of learned patterns is possible, either with supervised or spontaneous recalling.

O encéfalo, através de complexa atividade elétrica, é capaz de processar diversos tipos de informação, que são reconhecidos, memorizados e recuperados. A base do processamento é dada pela atividade de neurônios, que se comunicam principalmente através de eventos discretos no tempo: os potenciais de ação. Os disparos desses potenciais de ação podem ser observados por técnicas experimentais; por exemplo, é possível medir os instantes dos disparos dos potenciais de ação de centenas de neurônios em camundongos vivos. No entanto, as intensidades das conexões entre esses neurônios não são totalmente acessíveis, o que, além de outros fatores, impossibilita um entendimento mais completo do funcionamento da rede neural. Desse modo, a neurociência computacional tem papel importante para o entendimento dos processos envolvidos no encéfalo, em vários níveis de detalhamento. Dentro da área da neurociência computacional, o presente trabalho aborda a aquisição e recuperação de memórias dadas por padrões espaciais, onde o espaço é definido pelos neurônios da rede simulada. Primeiro utilizamos o conceito da regra de Hebb para construir redes de neurônios com conexões previamente definidas por esses padrões espaciais. Se as memórias são armazenadas nas conexões entre os neurônios, então a inclusão de um período de aprendizado torna necessária a implementação de plasticidade nos pesos sinápticos. As regras de modificação sináptica que permitem memorização (Hebbianas) geralmente causam instabilidades na atividade dos neurônios. Com isso desenvolvemos regras de plasticidade homeostática capazes de estabilizar a atividade basal de redes de neurônios. Finalizamos com o estudo analítico e numérico de regras de plasticidade sináptica que permitam o aprendizado não-supervisionado por elevação da taxa de disparos de potenciais de ação de neurônios. Mostramos que, com uma regra de aprendizado baseada em evidências experimentais, a recuperação de padrões memorizados é possível, com ativação supervisionada ou espontânea. / The brain, through complex electrical activity, is able to process different types of information, which are encoded, stored and retrieved. The processing is based on the activity of neurons that communicate primarily by discrete events in time: the action potentials. These action potentials can be observed via experimental techniques; for example, it is possible to measure the moment of action potentials (spikes) of hundreds of neurons in living mice. However, the strength of the connections among these neurons is not fully accessible, which, among other factors, preclude a more complete understanding of the neural network. Thus, computational neuroscience has an important role in understanding the processes involved in the brain, at various levels of detail. Within the field of computational neuroscience, this work presents a study on the acquisition and retrieval of memories given by spatial patterns, where space is defined by the neurons of the simulated network. First we use Hebb’s rule to build up networks of spiking neurons with static connections chosen from these spatial patterns. If memories are stored in the connections between neurons, then synaptic weights should be plastic so that learning is possible. Synaptic plasticity rules that allow memory formation (Hebbian) usually introduce instabilities on the neurons’ activity. Therefore, we developed homeostatic plasticity rules that stabilize baseline activity regimes in neural networks of spiking neurons. This thesis ends with analytical and numerical studies regarding plasticity rules that allow unsupervised learning by increasing the activity of specific neurons. We show that, with a plasticity rule based on experimental evidences, retrieval of learned patterns is possible, either with supervised or spontaneous recalling.

moderadas, ela proporciona efeitos benéficos sobre as funções cognitivas na vida adulta e no decorrer do envelhecimento. No entanto, a ingestão crescente de bebidas contendo cafeína por adolescentes tem causado preocupação, pois os efeitos desta substância sobre as funções cognitivas e a maturação do encéfalo durante a adolescência são pouco conhecidos. A cafeína atravessa a placenta e a barreira hemato-encefálica e o seu consumo tem sido associado ao maior risco de aborto espontâneo e baixo peso ao nascer. Portanto, nos estágios iniciais do desenvolvimento encefálico o consumo de cafeína também carece de maiores eslcarecimentos. Nesta tese, o impacto do consumo de cafeína durante diferentes fases de desenvolvimento do encéfalo foi investigado sobre o comportamento e proteínas sinápticas em ratos. No primeiro capítulo, ratos adolescentes machos consumiram cafeína na água de beber nas doses de 0,1; 0,3 e 1,0 g/L (correspondendo ao consumo baixo, moderado e elevado, respectivamente) somente durante o seu período ativo (das 19 às 7 horas). Nenhuma das doses testadas teve efeito sobre a atividade locomotora, porém todas desencadearam efeitos ansiogênicos. A cafeína (0,3 e 1,0 g/L) melhorou o desempenho na tarefa de reconhecimento ao objeto, enquanto na dose mais elevada (1,0 g/L) os animais não habituaram ao campo aberto, uma forma de avaliar o aprendizado não-associativo. Todas as doses testadas reduziram a densidade de proteína glial fibrilar ácida (GFAP) e proteína associada ao sinaptossoma (SNAP-25) sem causar alterações na imunorreatividade da proteína nuclear específica para neurônios (NeuN) no hipocampo e no córtex cerebral No hipocampo, a cafeína (em todas as doses testadas) aumentou a densidade de receptor de adenosina A1 e reduziu a do factor neurotrófico derivado do encéfalo (BDNF) e sua forma precursora (proBDNF) (1,0 g/L). No córtex cerebral, a cafeína (1,0 g/L) reduziu a densidade do receptor A1 e aumentou a do BDNF e do proBDNF (0,3 e 1,0 g/L). Estes resultados revelam que o consumo de cafeína por ratos adolescentes exacerba a ansiedade, mas provoca diferentes efeitos sobre a memória, melhorando a de reconhecimento e prejudicando o aprendizado não associativo. Parte destes efeitos foi associada às mudanças nos níveis de BDNF, GFAP e SNAP-25, porém sem perda da viabilidade neuronal aparente no hipocampo e no córtex cerebral. No segundo capítulo, o impacto do consumo de cafeína (0,1; 0,3 e 1,0 g/L na água de beber, das 19 às 7 horas) foi investigado sobre o comportamento e proteínas sinápticas na vida adulta dos animais que consumiram cafeína no decorrer do desenvolvimento encefálico. O consumo de três diferentes doses de cafeína iniciou 15 dias antes do acasalamento e permaneceu durante a prenhez e lactação. A partir do desmame os animais foram divididos em dois grupos: os que consumiram cafeína até a vida adulta (ao longo da vida) e os que interromperam o consumo (desenvolvimento). Esses dois grupos também foram subdivididos e analisados de acordo com o sexo. Foram comparados os efeitos destes protocolos sobre o comportamento e a densidade de proteínas sinápticas do hipocampo e córtex de fêmeas e machos adultos. A memória de reconhecimento foi prejudicada nas fêmeas que receberam cafeína (0,3 e 1,0 g/L) durante o desenvolvimento, o que coincidiu com o aumento do proBDNF e níveis inalterados de BDNF no hipocampo Ambos os protocolos de exposição causaram hiperlocomoção nos machos, enquanto que nas fêmeas somente a exposição ao longo da vida aumentou a atividade locomotora de forma significativa. Já no comportamento relacionado à ansiedade, ambos os sexos apresentaram um perfil ansiolítico ao consumir cafeína (1,0 g/L) ao longo da vida. Ambos os regimes de administração diminuíram os níveis de GFAP e SNAP-25 no hipocampo dos ratos machos. A densidade do receptor de TrkB foi reduzida no hipocampo em ambos os sexos e protocolos de exposição. No córtex cerebral BDNF e proBDNF aumentaram com o consumo de cafeína ao longo da vida nos machos. Nas fêmeas houve aumento no BDNF, mas não no proBDNF, em ambos regimes de administração. O receptor TrkB diminuiu no córtex dos ratos machos que receberam cafeína somente durante o desenvolvimento. Ambas proteínas – GFAP e SNAP-25 – aumentaram suas densidades nos machos que receberam ambos regimes de administração. Estes resultados revelaram que o consumo de cafeína ao longo da vida pode recuperar o prejuízo na memória de reconhecimento das fêmeas que consumiram a substância durante o desenvolvimento e indicam que a exposição durante um período específico do desenvolvimento do encéfalo promove alterações comportamentais dependentes do sexo, as quais nós relacionamos com modificações na sinalização BDNF. Os resultados desta tese destacam a importância de controlar o consumo de cafeína em períodos críticos para o desenvolvimento encefálico de ratos, e aponta para um efeito dependente do sexo. No entanto, mais estudos são necessários para ampliar nosso conhecimento sobre as possíveis vias de sinalização envolvidas nestes processos. / Caffeine is the most consumed psychostimulant substance worldwide, with benefits for cognitive functioning. Caffeine intake at moderate doses also prevents age-related cognitive decline. However, health experts have raised concerns about the growing intake of caffeine-containing drinks by adolescent population. In fact, the effects of caffeine on cognitive functions and neurochemical aspects of late brain maturation during adolescence are poorly understood. In addition, caffeine consumption in the early stages of fetal development has been associated with miscarriage and low birth weight, since it penetrates placenta and blood-brain barrier during pregnancy. Therefore, the impact of caffeine intake was investigated during different stages of brain development. In the first chapter of this thesis, adolescent male rats consumed caffeine in the drinking water (0.1; 0.3 and 1.0 g/L corresponding to low, moderate and high doses, respectively) only during their active period (from 7:00 p.m. to 7:00 a.m.). None of the doses tested had effect on locomotor activity, whereas all triggered anxiogenic effects. Caffeine (0.3 and 1.0 g/L) improved the performance in the object recognition task, but the higher dose of caffeine (1.0 g/L) decreased habituation in open field arena, suggesting a non-associative learning impariment. All tested doses reduced glial fibrillary acidic protein density (GFAP) and synaptosome-associated protein (SNAP-25) without causing any changes in immunoreactivity for neuronspecific nuclear protein (NeuN) in the hippocampus and cerebral cortex. In the hippocampus, caffeine (all doses tested) increased adenosine A1 receptor density and reduced brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and proBDNF (1.0 g/L). In the cerebral cortex, caffeine (1.0 g/L) reduced adenosine A1 receptor and increased BDNF and proBDNF density (0.3 and 1.0 g/L) These findings document the effects of caffeine consumption in adolescent rats with a dual impact on anxiety and recognition memory, associated with changes in BDNF, GFAP and SNAP-25 levels without apparent neuronal loss in hippocampus and cerebral cortex. In the second chapter, it was tested whether caffeine consumption (0.1; 0.3 and 1.0 g/L in drinking water, from 7:00 p.m. to 7:00 a.m) throughout life may reverse the negative effects caused by the consumption of caffeine in the early stages of development. For this, we used exposure protocols with the end in postnatal days (PND) 21 (development) or 90 (throughout life); both protocols starting 15 days before mating. The effects of these protocols on the behavior and hippocampal synaptic proteins density of adult female and male rats were compared. Recognition memory was impaired in females receiving caffeine (0.3 and 1.0 g/L) during development, which coincided with increased proBDNF levels and unchanged BDNF in the hippocampus. Both exposure protocols caused hyperlocomotion in males, whereas in females only the exposure throughout life significantly increased locomotor activity. Considering the anxiety related behavior, both sexes presented an anxiolytic profile when consuming caffeine (1.0 g/L) throughout life. Both exposure regimens decreased hippocampal GFAP and SNAP-25 of male rats. The hipocampal TrkB receptor was reduced in both sexes and protocols of exposure In the cortex, both proBDNF and BDNF increased in males receiving caffeine throughout life as well as GFAP and SNAP-25 increased in both treatments regimen. The results revealed that caffeine consumption throughout life can recover the impairment in recognition memory of females that consumed caffeine during development and indicate that exposure for a specific period of brain development promotes sex-dependent behavioral changes, which we relate to alterations in BDNF signaling. The results of this thesis emphasize the importance of controlling caffeine intake during critical periods of brain development of rats and points to a sex dependent effect. However, more studies are needed to expand our knowledge about the possible signaling pathways involved in these processes.

moderadas, ela proporciona efeitos benéficos sobre as funções cognitivas na vida adulta e no decorrer do envelhecimento. No entanto, a ingestão crescente de bebidas contendo cafeína por adolescentes tem causado preocupação, pois os efeitos desta substância sobre as funções cognitivas e a maturação do encéfalo durante a adolescência são pouco conhecidos. A cafeína atravessa a placenta e a barreira hemato-encefálica e o seu consumo tem sido associado ao maior risco de aborto espontâneo e baixo peso ao nascer. Portanto, nos estágios iniciais do desenvolvimento encefálico o consumo de cafeína também carece de maiores eslcarecimentos. Nesta tese, o impacto do consumo de cafeína durante diferentes fases de desenvolvimento do encéfalo foi investigado sobre o comportamento e proteínas sinápticas em ratos. No primeiro capítulo, ratos adolescentes machos consumiram cafeína na água de beber nas doses de 0,1; 0,3 e 1,0 g/L (correspondendo ao consumo baixo, moderado e elevado, respectivamente) somente durante o seu período ativo (das 19 às 7 horas). Nenhuma das doses testadas teve efeito sobre a atividade locomotora, porém todas desencadearam efeitos ansiogênicos. A cafeína (0,3 e 1,0 g/L) melhorou o desempenho na tarefa de reconhecimento ao objeto, enquanto na dose mais elevada (1,0 g/L) os animais não habituaram ao campo aberto, uma forma de avaliar o aprendizado não-associativo. Todas as doses testadas reduziram a densidade de proteína glial fibrilar ácida (GFAP) e proteína associada ao sinaptossoma (SNAP-25) sem causar alterações na imunorreatividade da proteína nuclear específica para neurônios (NeuN) no hipocampo e no córtex cerebral No hipocampo, a cafeína (em todas as doses testadas) aumentou a densidade de receptor de adenosina A1 e reduziu a do factor neurotrófico derivado do encéfalo (BDNF) e sua forma precursora (proBDNF) (1,0 g/L). No córtex cerebral, a cafeína (1,0 g/L) reduziu a densidade do receptor A1 e aumentou a do BDNF e do proBDNF (0,3 e 1,0 g/L). Estes resultados revelam que o consumo de cafeína por ratos adolescentes exacerba a ansiedade, mas provoca diferentes efeitos sobre a memória, melhorando a de reconhecimento e prejudicando o aprendizado não associativo. Parte destes efeitos foi associada às mudanças nos níveis de BDNF, GFAP e SNAP-25, porém sem perda da viabilidade neuronal aparente no hipocampo e no córtex cerebral. No segundo capítulo, o impacto do consumo de cafeína (0,1; 0,3 e 1,0 g/L na água de beber, das 19 às 7 horas) foi investigado sobre o comportamento e proteínas sinápticas na vida adulta dos animais que consumiram cafeína no decorrer do desenvolvimento encefálico. O consumo de três diferentes doses de cafeína iniciou 15 dias antes do acasalamento e permaneceu durante a prenhez e lactação. A partir do desmame os animais foram divididos em dois grupos: os que consumiram cafeína até a vida adulta (ao longo da vida) e os que interromperam o consumo (desenvolvimento). Esses dois grupos também foram subdivididos e analisados de acordo com o sexo. Foram comparados os efeitos destes protocolos sobre o comportamento e a densidade de proteínas sinápticas do hipocampo e córtex de fêmeas e machos adultos. A memória de reconhecimento foi prejudicada nas fêmeas que receberam cafeína (0,3 e 1,0 g/L) durante o desenvolvimento, o que coincidiu com o aumento do proBDNF e níveis inalterados de BDNF no hipocampo Ambos os protocolos de exposição causaram hiperlocomoção nos machos, enquanto que nas fêmeas somente a exposição ao longo da vida aumentou a atividade locomotora de forma significativa. Já no comportamento relacionado à ansiedade, ambos os sexos apresentaram um perfil ansiolítico ao consumir cafeína (1,0 g/L) ao longo da vida. Ambos os regimes de administração diminuíram os níveis de GFAP e SNAP-25 no hipocampo dos ratos machos. A densidade do receptor de TrkB foi reduzida no hipocampo em ambos os sexos e protocolos de exposição. No córtex cerebral BDNF e proBDNF aumentaram com o consumo de cafeína ao longo da vida nos machos. Nas fêmeas houve aumento no BDNF, mas não no proBDNF, em ambos regimes de administração. O receptor TrkB diminuiu no córtex dos ratos machos que receberam cafeína somente durante o desenvolvimento. Ambas proteínas – GFAP e SNAP-25 – aumentaram suas densidades nos machos que receberam ambos regimes de administração. Estes resultados revelaram que o consumo de cafeína ao longo da vida pode recuperar o prejuízo na memória de reconhecimento das fêmeas que consumiram a substância durante o desenvolvimento e indicam que a exposição durante um período específico do desenvolvimento do encéfalo promove alterações comportamentais dependentes do sexo, as quais nós relacionamos com modificações na sinalização BDNF. Os resultados desta tese destacam a importância de controlar o consumo de cafeína em períodos críticos para o desenvolvimento encefálico de ratos, e aponta para um efeito dependente do sexo. No entanto, mais estudos são necessários para ampliar nosso conhecimento sobre as possíveis vias de sinalização envolvidas nestes processos. / Caffeine is the most consumed psychostimulant substance worldwide, with benefits for cognitive functioning. Caffeine intake at moderate doses also prevents age-related cognitive decline. However, health experts have raised concerns about the growing intake of caffeine-containing drinks by adolescent population. In fact, the effects of caffeine on cognitive functions and neurochemical aspects of late brain maturation during adolescence are poorly understood. In addition, caffeine consumption in the early stages of fetal development has been associated with miscarriage and low birth weight, since it penetrates placenta and blood-brain barrier during pregnancy. Therefore, the impact of caffeine intake was investigated during different stages of brain development. In the first chapter of this thesis, adolescent male rats consumed caffeine in the drinking water (0.1; 0.3 and 1.0 g/L corresponding to low, moderate and high doses, respectively) only during their active period (from 7:00 p.m. to 7:00 a.m.). None of the doses tested had effect on locomotor activity, whereas all triggered anxiogenic effects. Caffeine (0.3 and 1.0 g/L) improved the performance in the object recognition task, but the higher dose of caffeine (1.0 g/L) decreased habituation in open field arena, suggesting a non-associative learning impariment. All tested doses reduced glial fibrillary acidic protein density (GFAP) and synaptosome-associated protein (SNAP-25) without causing any changes in immunoreactivity for neuronspecific nuclear protein (NeuN) in the hippocampus and cerebral cortex. In the hippocampus, caffeine (all doses tested) increased adenosine A1 receptor density and reduced brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and proBDNF (1.0 g/L). In the cerebral cortex, caffeine (1.0 g/L) reduced adenosine A1 receptor and increased BDNF and proBDNF density (0.3 and 1.0 g/L) These findings document the effects of caffeine consumption in adolescent rats with a dual impact on anxiety and recognition memory, associated with changes in BDNF, GFAP and SNAP-25 levels without apparent neuronal loss in hippocampus and cerebral cortex. In the second chapter, it was tested whether caffeine consumption (0.1; 0.3 and 1.0 g/L in drinking water, from 7:00 p.m. to 7:00 a.m) throughout life may reverse the negative effects caused by the consumption of caffeine in the early stages of development. For this, we used exposure protocols with the end in postnatal days (PND) 21 (development) or 90 (throughout life); both protocols starting 15 days before mating. The effects of these protocols on the behavior and hippocampal synaptic proteins density of adult female and male rats were compared. Recognition memory was impaired in females receiving caffeine (0.3 and 1.0 g/L) during development, which coincided with increased proBDNF levels and unchanged BDNF in the hippocampus. Both exposure protocols caused hyperlocomotion in males, whereas in females only the exposure throughout life significantly increased locomotor activity. Considering the anxiety related behavior, both sexes presented an anxiolytic profile when consuming caffeine (1.0 g/L) throughout life. Both exposure regimens decreased hippocampal GFAP and SNAP-25 of male rats. The hipocampal TrkB receptor was reduced in both sexes and protocols of exposure In the cortex, both proBDNF and BDNF increased in males receiving caffeine throughout life as well as GFAP and SNAP-25 increased in both treatments regimen. The results revealed that caffeine consumption throughout life can recover the impairment in recognition memory of females that consumed caffeine during development and indicate that exposure for a specific period of brain development promotes sex-dependent behavioral changes, which we relate to alterations in BDNF signaling. The results of this thesis emphasize the importance of controlling caffeine intake during critical periods of brain development of rats and points to a sex dependent effect. However, more studies are needed to expand our knowledge about the possible signaling pathways involved in these processes.

moderadas, ela proporciona efeitos benéficos sobre as funções cognitivas na vida adulta e no decorrer do envelhecimento. No entanto, a ingestão crescente de bebidas contendo cafeína por adolescentes tem causado preocupação, pois os efeitos desta substância sobre as funções cognitivas e a maturação do encéfalo durante a adolescência são pouco conhecidos. A cafeína atravessa a placenta e a barreira hemato-encefálica e o seu consumo tem sido associado ao maior risco de aborto espontâneo e baixo peso ao nascer. Portanto, nos estágios iniciais do desenvolvimento encefálico o consumo de cafeína também carece de maiores eslcarecimentos. Nesta tese, o impacto do consumo de cafeína durante diferentes fases de desenvolvimento do encéfalo foi investigado sobre o comportamento e proteínas sinápticas em ratos. No primeiro capítulo, ratos adolescentes machos consumiram cafeína na água de beber nas doses de 0,1; 0,3 e 1,0 g/L (correspondendo ao consumo baixo, moderado e elevado, respectivamente) somente durante o seu período ativo (das 19 às 7 horas). Nenhuma das doses testadas teve efeito sobre a atividade locomotora, porém todas desencadearam efeitos ansiogênicos. A cafeína (0,3 e 1,0 g/L) melhorou o desempenho na tarefa de reconhecimento ao objeto, enquanto na dose mais elevada (1,0 g/L) os animais não habituaram ao campo aberto, uma forma de avaliar o aprendizado não-associativo. Todas as doses testadas reduziram a densidade de proteína glial fibrilar ácida (GFAP) e proteína associada ao sinaptossoma (SNAP-25) sem causar alterações na imunorreatividade da proteína nuclear específica para neurônios (NeuN) no hipocampo e no córtex cerebral No hipocampo, a cafeína (em todas as doses testadas) aumentou a densidade de receptor de adenosina A1 e reduziu a do factor neurotrófico derivado do encéfalo (BDNF) e sua forma precursora (proBDNF) (1,0 g/L). No córtex cerebral, a cafeína (1,0 g/L) reduziu a densidade do receptor A1 e aumentou a do BDNF e do proBDNF (0,3 e 1,0 g/L). Estes resultados revelam que o consumo de cafeína por ratos adolescentes exacerba a ansiedade, mas provoca diferentes efeitos sobre a memória, melhorando a de reconhecimento e prejudicando o aprendizado não associativo. Parte destes efeitos foi associada às mudanças nos níveis de BDNF, GFAP e SNAP-25, porém sem perda da viabilidade neuronal aparente no hipocampo e no córtex cerebral. No segundo capítulo, o impacto do consumo de cafeína (0,1; 0,3 e 1,0 g/L na água de beber, das 19 às 7 horas) foi investigado sobre o comportamento e proteínas sinápticas na vida adulta dos animais que consumiram cafeína no decorrer do desenvolvimento encefálico. O consumo de três diferentes doses de cafeína iniciou 15 dias antes do acasalamento e permaneceu durante a prenhez e lactação. A partir do desmame os animais foram divididos em dois grupos: os que consumiram cafeína até a vida adulta (ao longo da vida) e os que interromperam o consumo (desenvolvimento). Esses dois grupos também foram subdivididos e analisados de acordo com o sexo. Foram comparados os efeitos destes protocolos sobre o comportamento e a densidade de proteínas sinápticas do hipocampo e córtex de fêmeas e machos adultos. A memória de reconhecimento foi prejudicada nas fêmeas que receberam cafeína (0,3 e 1,0 g/L) durante o desenvolvimento, o que coincidiu com o aumento do proBDNF e níveis inalterados de BDNF no hipocampo Ambos os protocolos de exposição causaram hiperlocomoção nos machos, enquanto que nas fêmeas somente a exposição ao longo da vida aumentou a atividade locomotora de forma significativa. Já no comportamento relacionado à ansiedade, ambos os sexos apresentaram um perfil ansiolítico ao consumir cafeína (1,0 g/L) ao longo da vida. Ambos os regimes de administração diminuíram os níveis de GFAP e SNAP-25 no hipocampo dos ratos machos. A densidade do receptor de TrkB foi reduzida no hipocampo em ambos os sexos e protocolos de exposição. No córtex cerebral BDNF e proBDNF aumentaram com o consumo de cafeína ao longo da vida nos machos. Nas fêmeas houve aumento no BDNF, mas não no proBDNF, em ambos regimes de administração. O receptor TrkB diminuiu no córtex dos ratos machos que receberam cafeína somente durante o desenvolvimento. Ambas proteínas – GFAP e SNAP-25 – aumentaram suas densidades nos machos que receberam ambos regimes de administração. Estes resultados revelaram que o consumo de cafeína ao longo da vida pode recuperar o prejuízo na memória de reconhecimento das fêmeas que consumiram a substância durante o desenvolvimento e indicam que a exposição durante um período específico do desenvolvimento do encéfalo promove alterações comportamentais dependentes do sexo, as quais nós relacionamos com modificações na sinalização BDNF. Os resultados desta tese destacam a importância de controlar o consumo de cafeína em períodos críticos para o desenvolvimento encefálico de ratos, e aponta para um efeito dependente do sexo. No entanto, mais estudos são necessários para ampliar nosso conhecimento sobre as possíveis vias de sinalização envolvidas nestes processos. / Caffeine is the most consumed psychostimulant substance worldwide, with benefits for cognitive functioning. Caffeine intake at moderate doses also prevents age-related cognitive decline. However, health experts have raised concerns about the growing intake of caffeine-containing drinks by adolescent population. In fact, the effects of caffeine on cognitive functions and neurochemical aspects of late brain maturation during adolescence are poorly understood. In addition, caffeine consumption in the early stages of fetal development has been associated with miscarriage and low birth weight, since it penetrates placenta and blood-brain barrier during pregnancy. Therefore, the impact of caffeine intake was investigated during different stages of brain development. In the first chapter of this thesis, adolescent male rats consumed caffeine in the drinking water (0.1; 0.3 and 1.0 g/L corresponding to low, moderate and high doses, respectively) only during their active period (from 7:00 p.m. to 7:00 a.m.). None of the doses tested had effect on locomotor activity, whereas all triggered anxiogenic effects. Caffeine (0.3 and 1.0 g/L) improved the performance in the object recognition task, but the higher dose of caffeine (1.0 g/L) decreased habituation in open field arena, suggesting a non-associative learning impariment. All tested doses reduced glial fibrillary acidic protein density (GFAP) and synaptosome-associated protein (SNAP-25) without causing any changes in immunoreactivity for neuronspecific nuclear protein (NeuN) in the hippocampus and cerebral cortex. In the hippocampus, caffeine (all doses tested) increased adenosine A1 receptor density and reduced brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and proBDNF (1.0 g/L). In the cerebral cortex, caffeine (1.0 g/L) reduced adenosine A1 receptor and increased BDNF and proBDNF density (0.3 and 1.0 g/L) These findings document the effects of caffeine consumption in adolescent rats with a dual impact on anxiety and recognition memory, associated with changes in BDNF, GFAP and SNAP-25 levels without apparent neuronal loss in hippocampus and cerebral cortex. In the second chapter, it was tested whether caffeine consumption (0.1; 0.3 and 1.0 g/L in drinking water, from 7:00 p.m. to 7:00 a.m) throughout life may reverse the negative effects caused by the consumption of caffeine in the early stages of development. For this, we used exposure protocols with the end in postnatal days (PND) 21 (development) or 90 (throughout life); both protocols starting 15 days before mating. The effects of these protocols on the behavior and hippocampal synaptic proteins density of adult female and male rats were compared. Recognition memory was impaired in females receiving caffeine (0.3 and 1.0 g/L) during development, which coincided with increased proBDNF levels and unchanged BDNF in the hippocampus. Both exposure protocols caused hyperlocomotion in males, whereas in females only the exposure throughout life significantly increased locomotor activity. Considering the anxiety related behavior, both sexes presented an anxiolytic profile when consuming caffeine (1.0 g/L) throughout life. Both exposure regimens decreased hippocampal GFAP and SNAP-25 of male rats. The hipocampal TrkB receptor was reduced in both sexes and protocols of exposure In the cortex, both proBDNF and BDNF increased in males receiving caffeine throughout life as well as GFAP and SNAP-25 increased in both treatments regimen. The results revealed that caffeine consumption throughout life can recover the impairment in recognition memory of females that consumed caffeine during development and indicate that exposure for a specific period of brain development promotes sex-dependent behavioral changes, which we relate to alterations in BDNF signaling. The results of this thesis emphasize the importance of controlling caffeine intake during critical periods of brain development of rats and points to a sex dependent effect. However, more studies are needed to expand our knowledge about the possible signaling pathways involved in these processes.