Esta tesis doctoral aborda problemas relativos a metodologías narrativas de investigación en Psicología Social Crítica. A partir del “Giro Narrativo” es posible entender el mundo como una composición de pequeños relatos que emergen por un lado desde los sujetos, y por otro de los grupos y colectivos que pueden formar. Sin embargo, aunque el Giro Narrativo es comprendido como un enfoque crítico en las ciencias sociales, muchas veces adolece de una posición reflexiva respecto a sus implicaciones éticas y políticas, transformando el uso de narrativas en meras tecnificaciones metodológicas. Las epistemologías feministas ofrecen la posibilidad de traer este componente político y ético a la investigación, en tanto abogan por la construcción de un conocimiento socialmente responsable, que pone su atención tanto en el proceso de investigación mismo como en su producto final. Estas epistemologías también ofrecen algunas nociones como conocimiento parcial, reflexividad y la incorporación de los procesos subjetivos de los/as investigadores/as, que parecieran ser susceptibles de trabajar dentro de las metodologías narrativas de investigación. De esta manera, el objetivo es desarrollar las conexiones teóricas entre metodologías narrativas y epistemologías feministas, con el objetivo de construir una propuesta metodológica narrativa crítica, que conjugue aspectos ético-políticos de la investigación feminista. El abordaje de esta tesis está puesto en tres momentos. El primero de ellos corresponde a una introducción al tema de estudio, no sólo contempla el análisis de la literatura respecto a mi problema de investigación, sino también el trabajo directo con investigadoras que tengan experiencia en el uso de metodologías y técnicas narrativas en investigación. De esta manera se espera conocer y analizar tanto la teoría e investigación publicada, como también rescatar las experiencias personales de académicas en la utilización. Luego, por medio de la sistematización de la literatura revisada y el análisis del trabajo de campo, el proyecto contempla la escritura de una metanarrativa de corte metodológico como estrategia para sistematizar las diferentes lecturas, entrevistas y narrativas construidas en el primer momento. Mi objetivo es que esta metanarrativa no solo funcione como un desarrollo teórico, sino también proyectarlo como una propuesta metodológica concreta de cómo trabajar con narrativas en la investigación social. Este relato tendrá como base las demandas al conocimiento que se hacen desde las epistemologías feministas: parcialidad de la mirada, reflexividad en la escritura e implicación subjetiva de la investigadora como condiciones para tener responsabilidad en el conocimiento. El tercer momento consistiría en la aplicación de la propuesta, con la finalidad de proyectar sus posibilidades y límites de aplicación por un lado, y los éticos y políticos por el otro. / This doctoral dissertation tackles issues related to narrative methodologies in critical social psychology. Since the “narrative Turn” is possible to understand the world as composed by small stories. These stories emerge from subjects in one hand, and in the other hand from the social groups they form. Even though the Narrative Turn is understood as a critical approach in social sciences, it frequently lacks from a more reflexive practice regarding its political and ethical implications, transforming narrative in nothing more than a methodological technique. Feminist epistemologies offer the possibility of bringing this ethical and political component to research, considering feminism’s advocacy for the production of a socially responsible knowledge, that focus as much on the research process as it does on its final product. These epistemologies also offer some useful concepts such as partial knowledge, reflexivity and the incorporation of the researcher’s subjective dimension, which it seems to be plausible to work within narrative research methodologies. Considering this, the objective of this doctoral dissertation is to develop a proposal for critical methodologies using narratives, but funded over the ethical and political aspects from feminist epistemology. This doctoral dissertation is structured in three different moments. The first moment comprehends an introduction to the research topic, not just by analyzing literature related to the issue, but also producing knowledge from the experiences of other researchers that have previously worked with narrative methodologies or narrative inquiry more generally. This obeys to the objective of taking into account previously published literature around the research topic, in one hand, but also rescuing experience in this sort of research, in the other. Second, once accomplished the systematic review of the literature around the topic and the analysis of the field work, this project contemplates the writing of a meta-narrative with a methodological aim, as a strategy for accounting the knowledge produced by the analysis of the experiences of other researchers, and the systematization of the literature review. The objective of this meta-narrative is to be not only a theoretical development, but mainly as a narrative proposal grounded in feminist epistemologies. Hence, including feminist research issues such as partial perspective, reflexivity through writing and the implication of the researcher, as baseline conditions to develop an accountable social research. The third and final moment, consists in using the new narrative-feminist research proposal, in order to project its methodological possibilities and limits for one thing, and considering its ethical and political issues as a second but equally important issue.

Tenint en compte les greus conseqüències del trastorn de joc (TJ) i la seva afectació en població general (1-2%), aquest treball pretén analitzar alguns dels factors associats al TJ i a la resposta al tractament, mitjançant la presentació d’un compendi de sis articles originals d’investigació empírica, que s’han fet a la Unitat de Joc Patològic (UJP) del Servei de Psiquiatria de l’Hospital Universitari de Bellvitge (HUB). Es fa una revisió de la literatura que ha explorat factors associats al TJ (com la heterogeneïtat del trastorn, factors sociodemogràfics, biològics, psicològics o situacionals) i l’eficàcia dels tractaments. Els objectius dels sis estudis, permeten obtenir evidència empírica sobre la heterogeneïtat del TJ, determinats factors implicats en el seu curs i resultats del tractament, i sobre mecanismes subjacents de mediació. Les mostres utilitzades oscil·len entre 108 i 1470 subjectes (segons l’estudi) que varen acudir a la UJP de l’HUB, entre els anys 2010 i 2015. Resum de resultats i conclusions: Estudi 1: Es varen identificar 4 subgrups de jugadors patològics en funció de variables sociodemogràfiques, clíniques i de personalitat: I (“desorganitzat i emocionalment inestable”), II (“esquizoide”), III (“sensible a la recompensa”) i IV (“altament funcional”), segons la gravetat del trastorn i els símptomes associats. Estudi 2: L’edat d’inici precoç s’associa a més gravetat del TJ. També constitueix una variable rellevant per a comprendre millor l’heterogeneïtat del TJ. La cerca de sensacions podria esdevenir un potent factor de risc per l’inici precoç del TJ. Estudi 3: Es troba una prevalença de TDAH del 23.2% en pacients amb TJ. Els nivells més elevats de TDAH es varen trobar en pacients de TJ més joves, i es va associar a més gravetat del TJ i a més psicopatologia general, així com a trets disfuncionals de personalitat. La simptomatologia del TDAH sembla tenir un paper mediador entre un patró de personalitat amb altes puntuacions en cerca de sensacions i la gravetat del TJ. Estudi 4: Determinades dimensions de la ira estan associades als nivells de psicopatologia general, a la intensitat del TJ i als diferents trets de personalitat dels jugadors patològics, depenent del subtipus diagnòstic. Estudi 5: L’activitat d’inversió en mercats financers, pot esdevenir un problema addictiu en determinats casos i no genera un perfil clínic diferent al d’altres tipus de joc. S’associa a nivell alt d’estudis i a puntuacions elevades en cooperativitat. En relació a les preferències de joc, es podria hipotetitzar que la diferència entre els diversos perfils clínics d’addicció al joc rau més en les motivacions dels pacients i en la forma en la qual s’adapten al context social. Estudi 6: El tractament cognitivoconductual (TCC) grupal és efectiu pel TJ. Els pacients varen mostrar un canvi significatiu (puntuacions més baixes en psicopatologia general i en la gravetat del TJ). Aquests resultats corroboren l’heterogeneïtat del TJ, aspecte rellevant per tal de dissenyar i aplicar propostes terapèutiques més eficients. Els programes de TCC han demostrat ser eficaços, tot i que s’haurien de poder dissenyar i aplicar tenint en compte les diferències individuals. És essencial seguir investigant sobre els factors associats al TJ per tal de poder implementar programes de detecció precoç i preventius per a poblacions vulnerables, com la dels joves, incidint en el maneig d’estratègies d’autocontrol, resposta a la recompensa, millora dels processos de presa de decisions o maneig de la ira, per minimitzar la simptomatologia associada i la pròpia intensitat del TJ. Així també, resulta fonamental continuar l’estudi sobre altres preferències de joc i els seus correlats clínics. / Given the serious consequences of gambling disorder (GD) and its prevalence in the general population (1-2%), the aim of this work is to analyze the factors associated with GD and response to treatment, by presenting a compendium of six original empirical research articles that have been carried out by the Pathological Gambling Unit (PGU) of the Department of Psychiatry at the University Hospital of Bellvitge (HUB). The literature has explored factors associated with GD (such as the heterogeneousness of GD, sociodemographic, biological, psychological or situational factors), and its treatment, the most effective of which has proven to be cognitive behavioral therapy (CBT). The objectives of the six studies were to collect empirical evidence on the heterogeneity of GD, the risk factors involved in its course and treatment outcomes, and the underlying mediating mechanisms. The samples used ranges between 108 and 1470 subjects (depending on the study) and were resulted from the PGU at HUB, between 2010 and 2015. Summary of results and conclusions: Study 1: Four subgroups of pathological gamblers were identified based on sociodemographic, clinical and personality variables: I ("disorganized and emotionally unstable"), II ("schizoid"), III ("reward sensitive") and IV ("high-functioning"), depending on the severity of the disorder and its associated symptoms. Study 2: An early age of onset is associated with greater severity of GD. It is also an important variable to better understand the heterogeneity of GD. Novelty seeking could be a potential risk factor for early onset of GD. Study 3: There is a 23.2% prevalence of ADHD in patients with GD. The highest levels of ADHD were found in younger GD patients, and it was associated with higher GD severity, higher psychopathology, and dysfunctional personality traits. The symptoms of ADHD appear to play a mediating role between a pattern of personality traits characterized by high novelty seeking scores and GD severity. Study 4: Certain dimensions of anger are associated with levels of general psychopathology, GD severity, and different personality traits of pathological gamblers, depending on the subtype diagnosis. Study 5: The activity of investing in financial markets can become addictive in certain cases and represents a clinical profile different from other types of gambling. It is associated with high levels of education and high scores in cooperativeness. In relation to gambling preferences, it could be hypothesized that the difference between diverse clinical profiles of gambling lies more with the patients’ motivations and the way they adapt to the social context. Study 6: Group CBT is effective for treating GD. Patients tend to show a significant change (lower scores in general psychopathology and severity of GD). These results corroborate the heterogeneity of GD, which is relevant to designing and implementing more efficient therapeutic proposals. CBT programs have proven to be effective, but should be take individual differences into account. It is essential to continue to investigate the factors associated with GD in order to implement early detection and prevention programs for vulnerable populations, such as young people, focusing on self-management strategies, response to reward, improving decision-making processes, or anger management to minimize neurological signs and the impact of GD. Furthermore, it is essential to continue the study of other gamb

Anteriormente se ha demostrado que los inhibidores del enzima de conversión de angiotensina (IECA), antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARA-II), betabloqueantes (BB) y antagonistas de la aldosterona (AA) inducen remodelado reverso del ventrículo izquierdo (RRVI) y disminuyen la mortalidad en diversos estudios en pacientes con severa disfunción ventricular izquierda. Estos estudios evaluaban el efecto de cada uno de los fármacos por separado, a una determinada dosis objetivo. Sin embargo, las dosis objetivo se usan con poca frecuencia en la práctica clínica y el efecto sumatorio sobre el remodelado ventricular izquierdo (RVI) de la introducción y titulación de cada uno de estos fármacos de forma consecutiva –optimización del tratamiento farmacológico (OTF)- es desconocido. Por otra parte, debido al riesgo de muerte súbita de los pacientes con insuficiencia cardiaca (IC) con fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) reducida, se recomienda el implante de un desfibrilador automático implantable (DAI) en prevención primaria. A pesar de que la literatura acerca de los predictores de RRVI y de mejoría de la FEVI con tratamiento farmacológico (TF) en pacientes con IC con FEVI reducida, es escasa, el implante se recomienda solo cuando la FEVI permanece severamente deprimida después de un periodo de tiempo bajo tratamiento farmacológico óptimo (TFO). Los objetivos principales de esta tesis fueron determinar, en pacientes con FEVI ≤ 35%, tratados en una Unidad de Insuficiencia Cardiaca (UIC) y en TF no óptimo, el efecto de la OTF en los parámetros de RVI a 6 meses, determinar en aquellos pacientes con indicación potencial de DAI en prevención primaria (en ausencia de TFO), la proporción de los mismos que no presentan indicación de DAI tras la OTF, encontrar potenciales predictores de ausencia de RRVI tras la OTF (FEVI ≤ 35% a los 6 meses) y crear una puntuación de riesgo de ausencia de RRVI. Se incluyeron 120 pacientes. A los 6 meses, un 64,4%, 76,0% y 72,1% estaban tomando la dosis objetivo de IECA/ARA-II, BB y AA respectivamente. Este tan alto grado de OTF, permitió aumentar la FEVI un 11% en valor absoluto, y que en un 48,1% de los pacientes la FEVI a los 6 meses fuese >35%. Consecuentemente, de los 95,2% pacientes con potencial indicación de DAI de forma basal, solamente un 43,3% tenían indicación de DAI al final del estudio. Aunque la mortalidad del 2,8% observada en nuestro estudio fue menor que la reportada en otros estudios con poblaciones similares, de los tres pacientes fallecidos, dos pacientes fallecieron a causa de muerte súbita (1,9%). La etiología isquémica, el tiempo de evolución de IC y el diámetro telediastólico del ventrículo izquierdo indexado fueron los únicos factores predictores independientes de ausencia de RRVI. A partir de estas tres variables creamos una puntuación de riesgo de ausencia de RRVI con una alta capacidad de discriminación (área bajo la curva de 0,811). Según nuestro conocimiento, es la primera puntuación de riesgo diseñada para predecir la ausencia de RRVI en una cohorte de pacientes sin DAI. Por tanto la OTF en una UIC en pacientes con IC y FEVI reducida es una buena estrategia para mejorar el pronóstico de los pacientes y para intentar mejorar la FEVI previo a la consideración del implante de un DAI en prevención primaria, con una tasa de mortalidad inferior a la reportada pero potencialmente prevenible con un desfibrilador externo tipo chaleco. Además, pensamos que la puntuación de riesgo de ausencia de RRVI es de aplicabilidad clínica, en cuanto a poder seleccionar mejor a los pacientes tributarios de OTF previo a la consideración del implante de un DAI en prevención primaria. / In recent decades it has been demonstrated that angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACE inhibitors), angiotensin receptor blockers (ARB), beta-blockers (BB) and aldosterone antagonists (AA) induce left ventricular reverse remodelling (LVRR) and decrease mortality in several studies in patients with reduced left ventricular ejection fraction (LVEF). These favourable effects have been evaluated individually for each drug at a given target dose. However target doses are rarely used in clinical practice and it is unknown whether a sum effect on left ventricular remodelling (LVR) when introducing and up-titrating all these agents consecutively -optimization of pharmacological treatment (OZPhT)-, exists. Moreover, an implantable cardioverter defibrillator (ICD) is indicated in patients with heart failure (HF) and reduced LVEF due to the risk of sudden death. Despite literature on predictors of LVRR and LVEF improvement with pharmacological treatment (PhT) in patients with HF and reduced LVEF is scarce, the ICD should only be considered only after a period on optimal pharmacological treatment (OPhT) and only if the LVEF remains persistently low. The main objectives of this thesis were to determine, in patients with LVEF≤35% managed in a Heart Failure Unit (HFU) and in non-OPhT, the effect of OZPhT in LVR parameters at 6 months follow-up, determine in patients with a potential indication for an ICD in primary prevention (in the absence of OPhT), the proportion of those patients who have no indication for an ICD after the OZPhT, establish potential predictors of absence of LVRR after OZphT (LVEF≤35% at 6 months) and to develop a risk score of absence of LVRR. One hundred twenty patients were included. At 6 months follow-up 64,4%, 76,0% and 72,1% of the patients were on the target dose of ACE inhibitor/ARB, BB and AA, respectively, LVEF increased 11 units from baseline and 48,1% of the patients showed a LVEF >35%. Consequently, of the 95,2% patients with a potential ICD indication at baseline, only 43,3% had an ICD indication at the end of the study. Although mortality of 2,8% observed in our study was lower than that reported in other studies with similar populations, two of the three deceased patients died because of sudden death (1,9%). Ischemic cardiomyopathy, time since diagnosis of HF and indexed left ventricular end diastolic diameter were the only independent predictors of absence of LVRR. Subsequently, based on these three variables, the risk score of absence of LVRR was developed, which showed a high power of discrimination (area under the curve 0,811). As far as we know, this is the first risk score designed to predict absence of LVRR in a cohort of patients without ICD. Therefore, OZPhT in a HFU in patients with HF and reduced LVEF is a good strategy to improve prognosis of patients and to attempt to enhance LVEF prior to consideration of ICD implantation in primary prevention, with a lower mortality than previously reported, but potentially preventable with a wearable defibrillator. In addition, we think that the risk score of absence of LVRR has clinical applicability, as to be able to better select patients who are candidates for OZPhT prior to consideration of ICD implantation in primary prevention.

Desde los enfoques de la psicología del ciclo vital (life-span psychology), la migración puede ser considerada como un suceso de vida no normativo que produce cambios evolutivos, valorados como ganancias o pérdidas en el desarrollo de las personas. Esta tesis incorpora la visión evolutiva-ecológica del ciclo vital a los estudios psicológicos que abordan la conceptualización de los modos de respuesta del inmigrante a las situaciones que conforman el proceso migratorio: las investigaciones en psicología positiva, resiliencia, afrontamiento y bienestar. Desde una posición fenomenológica, se pretende comprender el fenómeno complejo de la migración a través de los relatos de vida que cuentan una historia de superación: antes de salir del país de origen, durante el viaje y en el país de destino, incluyendo la condición del retorno. Se postula que a través de la trama de las experiencias vividas se tendrá acceso, por un lado, a las fortalezas, los recursos, las estrategias y las posibilidades desplegadas y, por otro, a las valoraciones sobre la importancia dada a la percepción de los hechos relatados, cuando se elabora un sentido positivo y protector ante la adversidad. El estudio es idiográfico y la muestra está formada por seis inmigrantes de origen latinoamericano residentes en Barcelona. El método utilizado, la obtención y el análisis-discusión de datos, ha seguido la práctica aceptada en psicología del análisis fenomenológico interpretativo, IPA (Smith y Osborn, 2007). Los resultados identifican la temática común contrastada en los estudios psicosociales sobre migración: los problemas financieros y laborales, el malestar y la inquietud ante la situación presente y su futuro, el sufrimiento por la separación de los seres queridos, el trato discriminatorio, etc. Los modos de respuesta ante los acontecimientos y las preocupaciones señaladas dibujan un perfil de superación que resume los esfuerzos cognitivos y emocionales, la movilización de los recursos personales, de base natural y adquiridos, el apoyo social y las perspectivas de futuro concretadas en planes de retorno al país de origen. Con respecto a la significación de la situación adversa, la mayor parte de los entrevistados elaboraron los sucesos negativos incrementando la confianza en sí mismos, sin ignorar la propia vulnerabilidad y valorando la importancia de las relaciones interpersonales, de los vínculos cultivados y de los apoyos recibidos. Los cambios evolutivos destacados como ganancias hacen referencia a la orientación positiva de sus vidas y al mayor autoconocimiento. En cuanto a los esfuerzos realizados para superar las adversidades, las experiencias reales relatadas aportan argumentos a favor de las formas de intervención psicosocial en el ámbito de la inmigración, basadas en el potencial de respuesta positiva de las personas que, por su parte, puede facilitarse y formarse desde el ambiente, cuando se incide en el afrontamiento / Based on the approaches in the lifespan psychology field, the migration can be considered a non-normative life event that produces evolutionary changes, which are valued either as gains or losses in the development of people. This paper incorporates the ecological point of view of the human development into the psychological studies that address the conceptualization of the forms of response of the immigrant to situations that will comprise the migration process: the researches on positive psychology, resilience, coping and well-being. The object of this paper is to understand the complex migration phenomenon, from a phenomenological point of view, through life stories on the overcoming of challenges: before leaving the home country, during the journey and in the destination country, including the condition of the prospect to return to their home country. It is claimed that through the web of experiences, on one hand, one will have access to the strengths, resources, strategies and possibilities implemented and, on the other hand, to the assessment of the importance given to the perception of facts reported, upon the creation of a positive and protector sense of adversity. It is an idiographic study and the sample comprises six Latin-American immigrants living in Barcelona. The method used, which includes the collection and analysis-discussion of the data, followed the practice accepted by the psychology of Interpretative Phenomenological Analysis (IPA) (Smith and Osborn, 2007). The results identify the common themes addressed in psychosocial studies on migration: the financial and labor problems, the uneasiness and concern about immigrants’ current situation and their future, the suffering caused by the separation from their beloved ones, the discriminatory treatment, among other themes. The forms of response in face of the events and stated concerns constitute an overcoming profile that summarizes the cognitive and emotional efforts, the mobilization of personal, natural and acquired resources, the social support and future prospects materialized in plans to return to their home country. Regarding the significance of the adverse situation, most respondents process the negative events, further adding the self-confidence, without ignoring their own vulnerability, and emphasized the importance of interpersonal relationships, the strengthening of bonds and the support received. The evolutionary changes characterized as earnings relate to the positive direction in their lives and a greater selfawareness. Regarding the efforts to overcome adversity, the actual experiences reported indicate arguments in favor of forms of psychosocial intervention on migration, based on the potential of positive responses from people, which, in turn, could have been facilitated and formed from the context, when it privileges the coping, the enhancing resources of resilience and the psychological well-being.

La neurología es una de las especialidades veterinarias que más ha evolucionado en los últimos años. Los avances médicos junto a la demanda de la sociedad para diagnosticar y tratar enfermedades neurológicas en perros han contribuido a una mayor compresión de la fisiopatología de estas enfermedades. Aún así, la etiología de ciertas enfermedades sigue siendo desconocida, lo que limita el diagnóstico y tratamiento en muchos casos. La necesidad de nuevas líneas de investigación es clara. Estudios en medicina humana han demostrado la relación existente entre el sistema hemostático y la respuesta inflamatoria, así como la influencia que ejercen los componentes de dicho sistema en la biología tumoral. Ni la posible relación del sistema hemostático con los tumores cerebrales ni la actividad fibrinolítica intratecal han sido estudiados en la especie canina. Los D-dímeros son productos de degradación de la fibrina entrelazada y su presencia es específica de la activación de la cascada de la coagulación. Estudios en humanos y en animales han demostrado que la actividad fibrinolítica local puede medirse mediante la determinación de la concentración de D-dímeros en diferentes fluidos corporales. Esta tesis doctoral ha confirmado que existe activación de la actividad fibrinolítica intratecal en algunas enfermedades neurológicas de los perros y que ésta es independiente de la actividad fibrinolítica sistémica. El incremento significativo de las concentraciones de D-dímeros en el líquido cefalorraquídeo de perros con meningitis-arteritis que responde a cortisona sugiere que la concentración de D-dímeros puede considerarse un biomarcador para dicha enfermedad. Esta tesis doctoral aborda la relación entre el sistema hemostático y el glioma canino y demuestra que el factor tisular, el iniciador de la vía extrínseca de la cascada de la coagulación, se sintetiza en gliomas caninos. Además, demuestra la activación intratumoral de los sistemas de la coagulación y de la fibrinólisis. En conclusión, los resultados de esta tesis doctoral confirman que el sistema hemostático está involucrado en la fisiopatología de algunas enfermedades del sistema nervioso central canino y establece la necesidad de nuevas líneas de investigación, especialmente en enfermedades inflamatorias y neoplásicas del sistema nervioso central de los perros. / Veterinary neurology is one of the most evolving areas in veterinary medicine. Recent medical advances and the greater demand from society to face neurological disorders in veterinary patients have contributed to a better understanding of the underlying mechanisms of neurological diseases in pets. Despite this, the etiologic origin of some diseases still remains obscure, and diagnostic and therapeutic approaches are limited in some cases, so research is needed to solve these problems. Studies in human beings have demonstrated the relationship between the hemostatic system and the inflammatory response as well as the influence of hemostatic system molecules in cancer biology. Neither the activation of the hemostatic system as part of canine brain tumor pathophysiology, nor the intrathecal fibrinolytic activity in dogs with neurologic disorders had been previously studied. D-dimers are specific cross-linked fibrin degradation products and their presence confirms previous coagulation system activation. Previous studies in human beings and animals demonstrated that local fibrinolytic activity can be measured by means of D-dimer concentrations in different biological fluids. In this direction, this PhD thesis confirmed that intrathecal fibrinolytic activity is activated in some canine neurologic disorders, independently of systemic fibrinolytic activity. A significant rise in cerebrospinal fluid D-dimer concentration occurs in dogs with steroid responsive meningitis-arteritis, suggesting that CSF D-dimer concentrations might be potential diagnostic markers of this disease. This PhD thesis also addressed the relationship between the hemostatic system and canine glioma biology and demonstrated that canine gliomas overexpress tissue factor, the extrinsic pathway activator of the coagulation cascade, and that there is intratumoral activation of the coagulation and fibrinolytic systems. In conclusion, the results of this PhD thesis confirm that the hemostatic system is involved in the pathophysiology of some canine central nervous system diseases and provide a new perspective to perform further research, especially on inflammatory and neoplastic disorders of the canine central nervous system.

El melanoma és el tumor cutani més maligne i la seva incidència ha experimentat un increment exponencial. En els últims anys, noves teràpies han aconseguit impactar positivament en la supervivència dels pacients amb melanoma metastàtic. A destacar, la teràpia dirigida envers aquells tumors portadors de la mutació BRAF V600, així mateix com l’alliberació de frens immunes amb inhibidors de modulació immunes (immune-checkpoints). Aquesta tesis està formada per dos articles centrats en els punt febles d’aquestes teràpies. El primer article defineix el repte de la resistència adquirida a inhibidors de BRAF i teràpies per aquells melanomes amb genotips orfes de tractament. La proposta d’un inhibidor d’ERK al final de la via de la proteïna quinasa activada pel mitogen (MAPK), proporciona activitat in vitro en un ventall de línies cel·lulars ben caracteritzades. El tractament combinat amb inhibidor de BRAF i inhibidor d’ERK aconsegueix arribar més lluny i aporta dades de sinèrgia contra la lluita envers la resistència adquirida. Per altra banda, el segon article es centra en el mecanisme subjacent a la baixa resposta i alta toxicitat associada al tractament amb els inhibidors d’antigen-4 de limfòcit T citotòxic (CTLA4). Fent ús de la seqüenciació de propera generació, hem pogut estudiar amb detall els canvis en la diversitat dels receptors de les cèl·lules T (TCR) i com aquests varien degut a l’exposició al tractament. / Melanoma is the most mortal skin cancer and its incidence has undergone exponential growth during at least the last 50 years. Recently, new therapies have demonstrated a positive impact in the survival of metastatic melanoma patients. Particularly worth highlighting are targeted therapy against those tumors harboring BRAF V600 mutation, or releasing the brakes from the immune system with immune-checkpoints. This thesis is comprised of two articles that focus on weak points of these therapies. The first paper defines the challenge of acquired resistance to BRAF inhibitors and therapies for melanomas treatment-orphan. ERK inhibitor blocks the mitogen-activated protein kinase (MAPK) and offers in vitro activity for a large group of very well defined cell lines. Combining BRAF inhibitor and ERK inhibitor shows synergistic activity when fighting against acquired resistance. The second article is focused on elucidating the mechanism associated with low responses and high toxicity related to treatment with cytotoxic T lymphocyte antigen-4 (CTLA4) blockade. Using next generation sequencing has provided insight into the changes in diversity for T cell receptor (TCR) and how these are affected by treatment.

La aplicación del modelo transteórico del cambio en pacientes con diagnóstico de juego patológico y la adecuada evaluación de los factores motivacionales implicados en la conducta de juego ha recibido poca atención en la literatura científica. Asimismo, la investigación sobre la eficacia de los tratamientos del juego patológico es reciente y relativamente limitada. La evidencia empírica indica que la terapia cognitivo-conductual es el tratamiento más eficaz para el juego patológico. Sin embargo, son pocos estudios los que proporcionan información sobre los predictores de respuesta, siendo difícil establecer qué técnica específica, como la exposición con prevención de respuesta, se asocia a una mayor efectividad terapéutica. Objetivo: a) analizar las propiedades psicométricas (análisis factorial y validez discriminante-convergente) de la escala University of Rhode Island Change Assesment (URICA) (McConnaughy, Prochaska y Velicer, 1983) en el juego patológico, y b), determinar en qué grado la técnica de exposición con prevención de respuesta mejora el rendimiento terapéutico de la terapia cognitivo conductual en el juego patológico. Método: El análisis factorial de la escala URICA se realizó en una muestra de 531 varones con diagnóstico de juego patológico. La relación entre la escala de motivación al cambio y la respuesta al tratamiento se analizó mediante un diseño cuasi-experimental pre-post en una muestra de 191 pacientes que recibían terapia cognitivo-conductual grupal. Además, se comparó dos condiciones terapéuticas (terapia cognitivo-conductual grupal con y sin exposición con prevención de respuesta) en una muestra de 502 varones con diagnóstico de juego patológico. Resultados: Los resultados psicométricos confirman la fiabilidad y validez de la escala URICA en muestra clínica de jugadores patológicos. Además, se halló una asociación de las puntuaciones pre-test de la escala con las tasas de riesgo de recaída y de abandono. El riesgo de recaída es similar en terapia grupal cognitivo-conductual con o sin exposición con prevención de respuesta; sin embargo, la tasa de abandono durante el tratamiento es mayor con la exposición con prevención de respuesta. Conclusiones: Los resultados aportan evidencia empírica sobre la capacidad predictiva de las medidas de motivación al cambio sobre los resultados terapéuticos, y por consiguiente sobre su potencial utilidad con el fin de optimizar las intervenciones. Asimismo, el uso adicional de la exposición con prevención de respuesta en un programa de tratamiento cognitivo-conductual grupal no optimiza los resultados terapéuticos, al menos en términos de abandono. / The use of the transtheoretical model of change in patients with a diagnosis of gambling disorder and the appropriate evaluation of motivational factors implicated in gambling behavior have received little attention in the scientific literature. Furthermore, research into the effectiveness of treatment for pathological gambling is recent and relatively limited. Empirical evidence indicates that cognitive-behavioral therapy is the most effective treatment for pathological gambling. There are, however, few studies that provide information on the predictors of response given difficulties in establishing which specific technique (for example, exposure with response prevention) is associated with improved therapy effectiveness. Objective: a) to analyze the psychometric properties (factorial analysis and discriminant-convergent validity) of the University of Rhode Island Change Asessment (URICA) scale (McConnaughy, Prochaska y Velicer, 1983) in pathological gambling, and b) to determine the extent to which the exposure with response prevention technique improves performance in a cognitive-behavioral therapy for the gambling disorder. Method: Factorial analysis of the URICA scale was conducted with a sample of 531 males diagnosed of pathological gambling. The relationship between the scales motivation to change and treatment response was analyzed via a pre-post cuasi-experimental design in a sample of 191 patients receiving cognitive-behavioral group therapy. In addition, two therapeutic conditions were compared (cognitive-behavioral group therapy with or without exposure and response prevention) in a sample of 502 males with a diagnosis of pathological gambling. Results: The psychometric results confirmed the reliability and validity of the URICA scale in a clinical sample of pathological gamblers. Furthermore, an association was found between the pre-test scores of the scale evaluating rates of risk of relapse and that of drop out. The risk of relapse in the cognitive-behavioral group therapy with exposure and response prevention was similar to that without exposure and relapse prevention; yet, the dropout rates during treatment were elevated when there was exposure with response prevention. Conclusions: The results provide further empirical evidence in the predictive capacity of tools to enhance motivation for change on therapy outcome, and thus their potential use in the aim to optimize interventions. The additional use of exposure with response prevention in a program of cognitive-behavioral group therapy does not improve treatment results, at least in terms of dropout rates.

Introducció. La bacterièmia és una de les manifestacions més greus de les infeccions, s'ha associat a un increment de la morbiditat, de la mortalitat i del consum de recursos. Aquest problema és superior quan la bacterièmia és d'origen hospitalari. L'excés de cost associat a les bacterièmies s'utilitza com a mesura de l'impacte d'aquestes infeccions. Hi ha molta variabilitat en l’estimació dels costos incrementals associats a les bacterièmies hospitalàries, s’ha descrit un excés de cost entre 5.875$ i 86.500$ Quan una bacterièmia és causada per un microorganisme resistent als antibiòtics, s’incrementa la gravetat, el risc pel pacient i els costos. Els Centers for Disease Control and Prevention (CDC) estimen que la resistència antimicrobiana té un excés de costos de 20 bilions de dòlars, als Estats Units. A causa de la complexitat per valorar les activitats que es realitzen als malalts, els treballs que analitzen els costos de les bacterièmies sovint es basen en estimacions secundàries i no en costos reals. D’altra banda, la possibilitat de desenvolupar una bacterièmia nosocomial està lligada al temps d'exposició; alhora, aquesta infecció incrementa els dies d'estada, essent l'estada hospitalària una variable confusora. Això pot provocar en les anàlisis d'impacte econòmic un biaix conegut com survivor-treatment selection bias. Pocs estudis han avaluat el cost incremental tenint en compte tots aquest factors. Objectius. L’objectiu principal és avaluar el cost incremental associat a l’adquisició de bacterièmies nosocomials. Es concreta en: 1er. Avaluar l’ajust amb propensity score matching (PSM) en la disminució dels biaixos associats al càlcul del cost incremental. I 2on calcular el cost incremental de les bacterièmies nosocomials, diferenciant segons la sensibilitat als antimicrobians 2.a. dels microorganismes causants i 2.b. desglossant el focus que origina la bacterièmia. Mètodes Es van analitzar els episodis d’hospitalització de l’Hospital del Mar, de Barcelona dels anys 2005 a 2007 en el primer objectiu i fins al 2012, en el segon. Es comparen els costos dels malalts que presenten algun episodi de bacterièmia amb la resta d’altes d’hospitalització atesos en el mateix període i agrupats en els mateixos APR-DRG. En el segon objectiu es van seleccionen les bacterièmies causades pels microorganismes més freqüents i que molt sovint desenvolupen multiresistència en bacterièmies, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae i Pseudomonas aeruginosa. Es va calcular un propensity score (PS) de cada malalt i posteriorment aquest PS s’utilitzà en els models economètrics per ajustar el cost incremental dels malalts que han desenvolupat una bacterièmia i les diferències en funció que el microorganisme fos sensible o multiresistent i també del focus origen. Resultats Objectiu 1, en l’ajust amb PSM el cost incremental mitjà per al total de pacients va ser de 11.916 €, el cost inferior correspon als Gram negatiu amb 6.933€ i el superior als fongs, 32.886€. Objectiu 2.a. El cost incremental més elevat va correspondre a les bacterièmies causades per Pseudomonas aeruginosa multiresistent, mitjana de 44.709€. Les bacterièmies nosocomials per E coli multiresistent presenten un cost incremental mitjà de 8.872€ i si és multisensible de 10.481€. Objectiu 2.b. Les bacterièmies causades per una infecció urinària, per microorganisme multisensible, van presentar un cost incremental mitjà de 6.786€ i de 13.299€ quan era multiresistent. El cost mitjà incremental més elevat va correspondre a les bacterièmies primàries, tant si el microorganisme era sensible (26.082€) com si era multiresistent (29.186€), seguit del focus respiratori quan la infecció va ser produïda per un microorganisme multiresistent (25.292€). Conclusions. Amb l’eliminació dels biaixos mitjançant un bon sistema d’ajust es confirma que la bacterièmia ocasiona un increment considerable en el cost de l’assistència. Aquest increment varia en funció del tipus de microorganisme, la sensibilitat als antimicrobians i el focus que la origina. / Introduction. Bacteremia is a severe infection with high levels of mortality rates, morbidity and resources consumption. The burden is even greater for hospital bacteremia (HB). The incremental cost associated with bacteremia is used as a measure of the impact of these infections. Studies of the incremental costs of hospital infections showed different and variable results: excess cost of infections has been estimated between $ 5,875 and $ 86,500. Bacteremia caused by multidrug-resistant microorganisms have worse prognosis than those caused by antimicrobial-susceptible microorganisms. Centers for Disease Control and Prevention (CDC) estimated that antimicrobial resistance causes excess costs of $ 20 billion per year in United States. Due to the complexity of identifying the multitude of activities performed in a hospital, currently few hospitals have developed detailed per patient cost accounting. Consequently, most of studies that analyze cost of bacteremia are based on secondary estimates rather than real costs. Moreover, the possibility of developing a hospital bacteremia is linked to the exposure time; in addition, this infection increases the length of stay. For this reason, hospital stay can be considered a confounding variable and it can cause a bias in the analysis of economic impact known as survivor-treatment selection bias. Few studies have assessed the incremental cost taking into account all these factors. Aim. The main objective was to evaluate the incremental cost associated with hospital acquired bacteremia. It focuses on: 1.- Assess an adjustment model with Propensity score matching (PSM) for the reduction of biases associated with the calculation of the incremental cost, 2.- to calculate the incremental cost of hospital bacteremia classified by antibiotic sensitivity, 2.a.- caused by the most common organisms, 2.b.- according the causative focus. Methods. Patients admitted to the Hospital del Mar in Barcelona from 2005 to 2007 were analyzed for the first objective, and those from 2005 to 2012 for the second. The costs of patients who experienced an episode of HB were compared with patients grouped into the same APR-DRG but without HB. For the second objective, cases of hospital bacteremia caused by Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae or Pseudomonas aeruginosa were selected and analyzed because of their high prevalence and their multidrug resistance. For each admission, the probability of developing bacteremia (propensity score) was estimated. Subsequently, propensity score was included in an econometric model to adjust the incremental cost of patients who developed bacteremia, as well as to differentiate it for the infections that caused the bacteremia and whether it was classified by the antibiotic sensitivity of the causative organism. Results. Objective 1: adjusting with PSM the mean incremental cost was €11,916. Gram positive microorganism had the lowest mean incremental cost, €6,933 and the highest was fungi, €32,886. Objective 2a: Multidrug-resistant P. aeruginosa bacteremia had the highest mean incremental cost, €44,709. Antimicrobial-susceptible E. coli, €10,481, and multidrug-susceptible, €10.481, were the nosocomial bacteremia with the lowest mean incremental cost. Objective 2b: The mean incremental cost was €6,786 for antimicrobial-susceptible UTI and €13,299 for multidrug-resistant UTI bacteremia. The highest incremental costs were found for primary or unknown sources of bacteremia: €26,082 for antimicrobial-susceptible bacteremia, €29,186 for multidrug-resistant bacteremia and €25,292 when the source of bacteremia was a respiratory infection with a multidrug-resistant microorganism. Conclusions. Controlling for possible biases in a structured adjustment model confirms that bacteremia causes a substantial increase of the cost of care. This increase varies according to the type of microorganism sensitivity to antibiotics and to the causes of the focus.

Las tortugas terrestres mediterráneas, tortuga mediterránea (Testudo hermanni) y tortuga mora (Testudo graeca), presentan problemáticas similares de conservación en España, si bien, la primera está más amenazada. Los programas de conservación, tanto in-situ como ex-situ, deben incluir una adecuada gestión sanitaria. Uno de los aspectos básicos es el establecimiento de los parámetros sanguíneos de referencia para la adecuada interpretación y evaluación del estado sanitario de cada especie. En el primer estudio, realizado en tortuga mediterránea occidental (T. h. hermanni), se valoró el efecto de dos anticoagulantes, heparina de litio y EDTA tripotásico, sobre los parámetros hematológicos. La heparina de litio fue el anticoagulante de elección para las muestras sanguíneas en estos quelonios. Los procesos infecciosos pueden comprometer la viabilidad de las poblaciones de tortugas y son un importante factor a tener en cuenta para la gestión de los centros de cría en cautividad y para la liberación de animales. En el segundo estudio se describe un brote de rinitis crónica asociada a un herpesvirus en una población cautiva de tortuga mora. Los signos clínicos más relevantes fueron rinitis seromucosa bilateral, estomatitis y glositis. Se realizó un estudio hematológico y bioquímico sanguíneo y se comparó con los datos obtenidos en animales sanos de tres poblaciones diferentes. Los animales enfermos mostraron heteropenia, linfocitosis, incremento en la actividad de la AST y aumento de la concentración de α-globulina. Algunos de ellos tenían anemia normocítica y normocrómica. Las lesiones se circunscribían al aparato respiratorio y a la cavidad oral, con marcada hiperplasia epitelial y presencia de infiltrado mixto inflamatorio en el epitelio de la mucosa oral, nasal y traqueal. La microscopía electrónica evidenció la presencia de partículas virales intracitoplasmáticas e intranucleares que, por su tamaño, forma y patrón de distribución, se correspondían con un herpesvirus. La cría en cautividad de especies en peligro de extinción supone unos riesgos sanitarios que las poblaciones salvajes no tienen. En el tercer estudio se describe un episodio de micobacteriosis sistémica atípica en tortuga mediterránea occidental en una población cautiva. Los síntomas aparecieron al final del período de hibernación, en forma de anorexia, embotamiento y letargia, junto a lesiones inflamatorias y edematosas en las extremidades y cola. Los animales afectados fueron eutanasiados. La mayoría de tortugas presentaron una marcada leucocitosis y anemia. Se observó un incremento de AST, ALT, LDH y FA, disminución de los ácidos biliares e hiperproteinemia, con aumento de la fracción globulina y disminución de la fracción albúmina y del cociente A/G en dos animales. En los aspirados articulares se observaron numerosas células mononucleares con abundantes estructuras bacilares fagocitadas. Mediante una tinción de Ziehl-Neelsen se evidenció la presencia de estructuras bacterianas ácido-alcohol resistente. Las lesiones se localizaron en ovario, páncreas, pulmón, bazo, corazón, musculatura caudal, riñón e hígado. El cultivo e identificación para micobacterias fue positivo, así como la secuenciación molecular, mediante la que se identificó Mycobacterium nonchromogenicum. Los aspectos sanitarios en los reptiles están insuficientemente estudiados y valorados para la cría en cautividad y la conservación de las especies amenazadas. En este estudio se comprueba como la heparina de litio es el anticoagulante de elección para la toma de muestras sanguíneas en tortugas terrestres mediterráneas y como las infecciones por herpesvirus y micobacterias pueden comprometer la conservación ex-situ de estas especies. / Mediterranean tortoises, Hermann’s tortoise (Testudo hermanni) and spur-thighed tortoise (Testudo graeca) have similar conservation issues in Spain, although the first has disappeared from most of its original habitat and is more threatened. Both in-situ and ex-situ conservation programs should include adequate health management. One of the main aspects is the establishment of reference values for blood parameters for the proper interpretation and evaluation of the health status of each species. In the first study, conducted in the western Mediterranean tortoise (T. h. hermanni), the effect of two types of anticoagulants, heparin lithium and EDTA tripotassium, on hematological parameters was evaluated. Heparin lithium is considered as the anticoagulant of choice for blood samples of these chelonians. Infectious diseases can compromise the viability of tortoise populations and are important factors to consider in the management of captive populations and for the release of animals, to reinforce wild populations. In the second study, an outbreak of chronic rhinitis associated with a herpesvirus in a captive population of spur-thighed tortoise is described. The most relevant clinical findings were bilateral effusion rhinitis, accompanied by stomatitis and glossitis. An hematological and serum biochemical study was performed and compared with data from healthy animals from three different populations. Diseased animals showed heteropenia, lymphocytosis, increased AST activity and higher α-globulin concentration. Some tortoises showed normocytic and normochromic anemia. The lesions were confined to the respiratory tract and the oral cavity, with marked epithelial hyperplasia and presence of mixed inflammatory infiltrate in the epithelium of the oral, nasal and tracheal mucosa. Electron microscopy revealed the presence of intracytoplasmic and intranuclear viral particles whose size, shape and distribution pattern corresponded to a herpesvirus. Captive breeding of endangered species are more subjected to health risks that wild populations. In the third study, an episode of systemic atypical mycobacteriosis in a captive population of Western Hermann’s tortoise is described. The symptoms appeared at the end of the period of hibernation, in the form of anorexia, dullness and lethargy, with inflammatory and edematous lesions on the limbs and tail. Blood samples, joint taps and skin biopsies were performed. Lately, euthanasia of affected animals was performed. Most tortoises showed marked leukocytosis, with heteropenia, monocytosis and a large number of mononuclear cells, and five animals had anemia. An increase in the values of AST, ALT, LDH and FA, a decrease in bile acids and hyperproteinemia with increased globulin and decreased albumin and A/G ratio were observed. In joint taps, mononuclear cells with phagocytosed bacillary structures were obseved. Ziehl-Neelsen stain revealed the presence of acid-fast bacteria. Lesions were observed in ovaries, pancreas, lungs, spleen, heart, muscle, kidney and liver. Culture and identification were positive for mycobacteria and molecular sequencing lead to the identification of Mycobacterium nonchromogenicum. Health aspects in reptiles are insufficiently studied and assessed for captive breeding and conservation of threatened species. In this study, it was found that lithium heparin is the anticoagulant of choice for blood sampling in Mediterranean tortoises and infections such as those cause by herpesvirus and mycobacteria may compromise the ex-situ conservation of these species.

El cáncer de páncreas es una enfermedad con un pronostico infausto en el momento actual. Durante los últimos años se ha realizado un esfuerzo para intentar mejorar el tratamiento oncológico de este tumor, no obstante, la supervivencia de los pacientes con un cáncer de páncreas avanzado no llega a los doce meses de vida como media. Las previsions para la próxima década son que el cáncer de páncreas será la segunda causa de muerte por cáncer en Estados Unidos. El motivo de este pronóstico es la falta de estrategias para diagnosticar la enfermedad en estadios iniciales, y por lo tanto potencialment curables, y el fracaso del tratamiento oncológico. El major conocimiento de la biologia del cáncer de páncreas ha permitido definir a este tumor como heterogeneo, así como identificar las mutacions más frecuentes en la mayoría de los tumores de páncreas. Por desgracia, hasta el momento actual estas alteracions biológicas no se ha conseguido que sean dianas terapéutica. En los últimos años somos testigos de la identificación de alteracions moleculares presentes en un porcentaje pequeño, pero potencialment son dianes terapéuticas. En esta tesis se ha realizado un esfuerzo durante cuatro años de recoger la información clínica y biológica de los pacientes con un cáncer de páncreas que han participado en el programa de pre-screening molecular del Hospital Universitari Vall d´Hebrón de Barcelona. El objetivo de esta tesis es profunditzar en el conocimiento de la biologia molecular del cáncer de páncreas, y seguir buscando nuevas alteracions moleculares potenciales dianes terapéuticas. Con ello conseguiríamos augmentar las armes terapéuticas para luchar contra esta enfermedad. La mutación mas frecuente en el cáncer de páncreas es la de KRAS. Por este motivo, una parte importante del análisis de la tesis se ha centrado en profunditzar en el conocimiento de esta alteración en el cáncer de páncreas. Durante años han mejorado las técnicas que permiten diagnosticar mutaciones presentes en este tumor, aumentando la sensibilidad de las mismas, y permitiendo así una mayor aproximación a la biologia del tumor. Al mismo tiempo, y en la misma línia, se ha investigado el beneficio de la participación de los pacientes afectos de un cáncer de páncreas que han progresado al tratamiento considerado estandar, en un estudio fase I dentro de la Unidad de Fases I de l´Hospital Universitari Vall d´Hebrón. Esta tesis es un principio para continuar trabajando en la misma dirección, aprendiendo de las dificultades que han ido apareciendo a lo largo del desarrollo de la misma. / Pancreatic cancer presented a dismal prognosis. During the last years an efford has been done in order to improve the results of the chemotherapy in this tumor, however, the overall survival in these patients is less than twelve months. A recent publication suggested that in the next decade pancreatic cancer will be the second leading cause of cancer related dead. The reason is that we don´t have a protocol for diagnosed the tumor in an early stage, when it is potencially curable, and also the lack of effective treatments. The improvement in the knowledge of the biology of the pancreatic neoplasm had allowed to define this tumor as heterogeneous disease, and also define the most common mutations in the pancreatic tumor. Unfortunatelly these mutations are not therapeutic targets. In the last years we identify a mutations, with low frequency, that are target therapies. This tesis is an efford durting four years to collect clincal and biological information of the patients who have participated in the molecular pre-screening of the Vall d´Hebrón University hospital in Barcelona. The objective of this work is to deep in understanding the biology of pancreatic cancer, and also identify potential target therapies. With it we can increase the weapons to treat pancreatic cancer. The most freqüent mutation in pancreatic cancer is KRAS, for this reason, in this tesis we focused on deeping the understanding of this alteration. During years we have improved the sensitivity of the techniques that allow the diagnosis of these molecular alterations, thus allowing a better understanding of pancreatic cancer biology. We also investigate the benefit of the participation of the patients with an advanced pancreatic cancer that progressed to standard therapy to participated in a phase I trial in the Unidad de Fases I de l´Hospital Universitari Vall d´Hebrón. This work is a principle to continue working in the same direction