Steroidal estrogens and antibiotics used in veterinary and human medicine are detected in livestock manure or sewage sludge and biosolids. Biodegradation is an important process by which estrogenic compounds are removed from organic amendments, but antibiotics have been shown to impede microbial communities. Although both compounds are often present in these media, the fate of estrogens in association with antibiotics has not been previously studied. In this study, both rates of tetracycline (40 and 200 mg kg-1) in liquid swine manure induced a lag phase of 40 to 50 days prior to the onset of a log phase of estrone and 17 β-estradiol mineralization, and tetracycline at 200 mg kg-1 significantly reduced maximum mineralization of estrone and 17 β-estradiol in manure. In soils amended with a high rate of manure, penicillin at 200 mg kg1 also significantly decreased maximum mineralization of estrone and 17 β-estradiol relative to soils free of antibiotics. Estrogen mineralization almost always significantly decreased in the order of: manure > soil amended with a low rate of manure = soil > soil amended with a high rate of manure. In order to examine the relationship between physical and chemical parameters of media and estrogen mineralization, sewage sludge and biosolid samples with vastly different characteristics were selected for a study of 17 β-estradiol and 17 α-ethinylestradiol mineralization in the presence of ciprofloxacin, an antibiotic commonly used to treat urinary and intestinal infections in humans. Ciprofloxacin was persistent in all media, as less than 0.05% mineralization was observed over 133 d. Despite this persistence, no significant effect of ciprofloxacin addition on 17 β-estradiol or 17 α-ethinylestradiol mineralization was observed at 133 days. Consistent with its chemical structure, maximum mineralization of 17 α-ethinylestradiol was always less than that of 17 β-estradiol, indicating resistance to microbial degradation. PCA analysis indicated that total nitrogen, ammonium-nitrogen and total carbon demonstrated a positive association with respiration and maximum mineralization of 17 β-estradiol, but a negative association with 17 α-ethinylestradiol maximum mineralization. Sorption of 17 α-ethinylestradiol was greater than 17 β-estradiol in all media, limiting maximum mineralization of 17 α-ethinylestradiol.

Die Fitness-limitierende Ressource für die meisten männlichen Primaten ist die unteilbare Befruchtung von Weibchen. Daher herrscht in der Regel ein aggressives Konkurrenzverhalten unter Männchen, um sich den Zugang zu fertilen Weibchen zu sichern. Jedoch zeigen Männchen unterschiedlicher Arten eine erhebliche Variation in ihrer Aggressivität. In manchen Arten kann sogar ein kooperatives Verhalten zwischen Männchen beobachten werden, das meist mit weniger angespannten und toleranteren Sozialbeziehungen verbunden ist. Die proximaten und ultimaten Ursachen für diese interspezifische Variation werden durch verschiedene Aspekte des Sozialsystems einer Art bedingt, jedoch sind die zugrundeliegenden Ursachen noch nicht vollständig geklärt. Paviane (Papio spp.) stellen ein gut geeignetes Modell dar, um die Grundlage von männlicher Aggressivität und Toleranz zu untersuchen, da die unterschiedlichen Arten dieser Gattung eine erhebliche Variation in männlichem Konkurrenzverhalten und in anderen Aspekten ihrer Sozialsysteme zeigen. Männliche Bärenpaviane (P. ursinus) im südlichen und männliche Guineapaviane (P. papio) im westlichen Afrika scheinen dabei entgegengesetzte Extrema von Aggressivität und Toleranz darzustellen. Das Ziel meiner Promotion war daher, verschiedene Aspekte der männlichen Dominanzbeziehungen in den beiden Arten zu untersuchen und zu vergleichen. Bärenpaviane leben in stabilen Gruppen mit mehreren Männchen und mehreren Weibchen, in denen geschlechtsreife Männchen in benachbarte Gruppen abwandern. Dort versuchen sie mit Hilfe von aggressivem Verhalten einen hohen Rang zu erlangen, da ihnen dieser ein Vorrecht („Priority of access“) auf fertile Weibchen verschafft und über den reproduktiven Erfolg eines Männchens bestimmt. Im Gegensatz dazu leben Guineapaviane in einer mehrschichtigen (“multi-level“) Gesellschaft, in der nahverwandte Männchen häufig in der gleichen Gruppe verbleiben. Die Sozialbeziehungen zwischen Männchen scheinen dabei vor allem durch eine niedrige Frequenz agonistischer Interaktionen und eine hohe räumliche Toleranz sowie Kooperation gekennzeichnet zu sein. Daher stellen Aggressionen in dieser Art scheinbar nicht das primäre Mittel in der Konkurrenz um den Zugang zu Weibchen dar. Bisher gab es noch keine vergleichbaren Daten, um diese Vermutung über Verhaltensunterschiede zwischen den beiden Arten zu überprüfen. Daher war ein Ziel meiner Dissertation die Aggressivität und räumliche Toleranz zwischen männlichen Bärenpavianen im Moremi Game Reserve, Botsuana, und männlichen Guineapavianen im Parc National de Niokolo Koba, Senegal, zu vergleichen. Unterschiede in männlicher Konkurrenz spiegeln sich auch in unterschiedlichen altersabhängigen Verläufen des Reproduktionserfolgs wider. Bei Primaten ist dieser Verlauf wiederum mit Variation im Testosteronspiegel verbunden. Neben diesen Langzeitverläufen wurde gezeigt, dass zusätzliche, kurzfristige Anstiege in Testosteronspiegeln ein aggressives Verhalten während der Konkurrenz um Paarungspartner fördern (‚Challenge hypothesis‘). Das zweite Ziel meiner Dissertation war daher, den Zusammenhang zwischen Testosteron und dominanzbezogener Aggression zu untersuchen, indem ich die Variation in Testosteronspiegeln in Bezug auf Alter, Aggression, und Dominanzbeziehungen analysiert habe. Die Art und Weise, wie Individuen konkurrieren, beeinflusst auch, wie physiologische Kosten (oder ‚allostatic load‘) zwischen Individuen unterschiedlichen Dominanzstatus verteilt sind. Diese Kosten spiegeln sich in inter-individuellen Differenzen in Glucocorticoidspiegeln wider. Das dritte Ziel meiner Arbeit war daher die Effekte von männlichen Sozialbeziehungen auf physiologische Kosten zu untersuchen, indem ich die Variation in Glucocorticoidspiegeln in Relation zu Dominanzstatus zwischen Bären- und Guineapavianen analysiert habe. Inter-individuelle Unterschiede in Aggressivität sind stark erblich bedingt. Daher ist zu vermuten, dass auch Unterschiede zwischen Arten eine genetische Grundlage haben. Die beiden Längenpolymorphismen 5-HTTLPR - im Gen des Serotonintransporters - und MAOALPR - im Gen der monoaminen Oxidase A - beeinflussen die Aktivität des serotonergen Neurotransmittersystems und wurden mit Variation von Aggressivität in Verbindung gebracht. Verschiedene Allele dieser beiden Loci könnten daher auch mit Artunterschieden bei Pavianen gekoppelt sein. Das vierte Ziel meiner Dissertation war daher, Allele dieser beiden Loci zwischen fünf Pavianarten zu vergleichen. Durch die Erhebung der ersten unmittelbar vergleichbaren Verhaltensdaten für männliche Bären- und Guineapaviane konnte ich zeigen, dass männliche Bärenpaviane häufiger in agonistische Interaktionen verwickelt sind als Guineapaviane. Im Gegensatz dazu zeigen Guineapaviane eine höhere räumliche Toleranz gegenüber anderen Männchen und tauschen manchmal sogar affiliatives Verhalten aus. Des Weiteren zeigten männliche Bärenpaviane konsistente Dominanzbeziehungen und eine lineare Hierarchie, während die Linearität der Hierarchien von Guineapavianen allgemein niedriger war. Diese Beobachtungen stimmen mit vorherigen Beobachtungen über männliche Sozialbeziehungen in beiden Arten überein. Dies bedeutet, dass die beiden Arten sich tatsächlich in der Intensität von männlicher Wettbewerbskonkurrenz („contest competition“) unterscheiden. In keiner der beiden Arten konnte ein Zusammenhang zwischen Testosteronspiegel und Alter oder Dominanzrang gefunden werden. Es gab jedoch einen statistischen Trend, dass in Bärenpavianen der Testosteronspiegel mit Aggressivität korreliert. Dies wurde zuvor nur in Perioden beobachtet, in denen Männchen hoher Dominanzränge von anderen Männchen herausgefordert wurden (d.h. „unstabile Perioden“). Dies war in der vorliegenden Studie nicht der Fall. Jedoch könnten eine kurz zuvor beobachtete Teilung der Gruppe und darauf folgende regelmäßige Begegnungen der beiden neu entstandenen Gruppen eine ähnliche Situation verursacht haben. In Guineapavianen waren Testosteronspiegel nicht mit der Häufigkeit von agonistischen Verhalten korreliert. Dies könnte daran liegen, dass solche Verhalten in dieser Art keine bedeutende Rolle in der Konkurrenz um Paarungsmöglichkeiten spielen. Hochrangige männliche Bärenpaviane zeigten höhere Glucocorticoidspiegel als niedrigrangigere Männchen. Auch dies wurde bei Bärenpavianen bisher nur während „unstabiler Perioden“ beobachtet und weist wieder darauf hin, dass die unübliche Teilung der Gruppe eine ähnliche Situation hervorgerufen haben kann. In Guineapavianen korrelierten Glucocorticoidspiegel nicht mit Dominanzpositionen, was die Vermutung unterstütz, dass Dominanzränge in dieser Art wenig oder keine Bedeutung haben. Ein Vergleich von 5-HTTLPR und MAOALPR Allelen zwischen fünf Arten von Pavianen lässt vermuten, dass der 5-HTTLPR-Genotyp nicht mit interspezifischer Variation im Verhalten in Verbindung steht; dieser Locus war in fast allen Arten monomorph. Ein erweiterter Vergleich zwischen mehreren Arten von Pavianartigen (Papionini) deutete aber an, dass dieser Locus während der historischen Ausbreitung von Makaken nach Asien sehr wahrscheinlich unter Selektionsdrücken stand. Die Bedeutung dieser Variation muss noch untersucht werden, könnte aber eventuell mit Unterschieden in der Umwelt der jeweiligen Arten zusammenhängen. Im Gegensatz dazu war der Locus MAOALPR polymorph und das Muster verschiedener Allele passte überwiegend mit den vermuteten Verhaltensunterschieden zwischen Pavianarten zusammen. Die beobachtete Variation in diesem Locus bietet daher eine gute Möglichkeit, um genetisch bedingte Verhaltensunterschiede zwischen verschiedenen Pavianen genauer zu untersuchen und dadurch die genetischen Grundlagen der Variation in Aggressivität bei Primaten besser zu verstehen. Zusammengefasst hat meine Dissertation grundlegende Einblicke in die proximaten Ursachen und Kosten der Unterschiede in männlicher Dominanzbeziehungen zwischen Pavianarten geliefert. Erste Daten weisen darauf hin, dass Verhaltensunterschiede in Bezug auf Aggressivität zwischen Pavianen mit dem MAOALPR-Genotyp verbunden sind. Eine Untersuchung dieses Locus im Zusammenhang mit Neurotransmitter-Aktivität und Verhalten könnte daher weitere Aufschlüsse über die proximaten Mechanismen geben, die unterschiedlichen Aggressivitätsmustern in Primaten unterliegen. Verhaltensbeobachtungen und Glucocorticoid-Messungen lassen vermuten, dass die reproduktive Strategie von männlichen Guineapavianen mit weniger „offensichtlichen“ Kosten verbunden ist. Daher könnten eine Untersuchung der Mechanismen, die den Zugang zu Weibchen bei Guineapavianen regeln, und ein Vergleich des reproduktiven Erfolgs zwischen unterschiedlichen Männchen weitere Einblicke in die Evolution von reproduktiven Strategien und damit von Aggressivitäts- und Toleranzunterschiede zwischen männlichen Primaten liefern.

1a,25-Dihydroxyvitamin D3 (1a,25(OH)2D3) is a major functional metabolic form of vitamin D. 1a,25(OH)2D3 has drawn increasing attention due to its functions in addition to maintaining calcium phosphate homeostasis. It directly regulates mineralization by osteoblasts, matrix production and remodeling by chondrocytes, and contraction of cardiomyocytes. 1a,25(OH)2D3 and its analogues have shown beneficial effects in treating multiple sclerosis, diabetes and various types of cancer. In order to maximize the pharmaceutical potential of 1a,25(OH)2D3, a better understanding its cell signaling pathway is necessary. 1a,25(OH)2D3 regulates osteoblasts through both classical nuclear vitamin D receptor (nVDR) mediated genomic effects and plasma membrane receptor-mediated rapid responses. The identity of the plasma membrane receptor for 1a,25(OH)2D3 is controversial. Protein disulfide isomerase associated 3 (Pdia3) has been hypothesized as one of the putative plasma membrane receptors for 1a,25(OH)2D3. The overall goal of this thesis was to understand the general role and the molecular mechanism of Pdia3 in 1a,25(OH)2D3-initiated rapid responses, and to determine the role of Pdia3 and its dependent signaling in osteoblast biology. The results show that Pdia3 is required for membrane-mediated responses of 1a,25(OH)2D3. Moreover, both Pdia3 and nVDR are critical components of the plasma membrane receptor complex for 1a,25(OH)2D3. Finally, Pdia3 and signaling via Pdia3 regulate osteoblast differentiation and mineralization. Taken together, this study demonstrates the role of Pdia3 in rapid responses to 1a,25(OH)2D3 and osteoblast biology, reveals the unexpected complexity of the 1a,25(OH)2D3 plasma receptor complex and opens the new target, Pdia3, for pharmaceutical application and tissue engineering.

Relationships between the steroid hormones estradiol (E2), testosterone (T), cortisol (CRT) and dehydroepiandrosterone-sulfate (DHEAS), memory and mood were investigated in men, in women estrogen-users and non-users, and in patients with Alzheimer's Disease (AD). In Study 1, 72 year-old healthy men and women estrogen-users performed better than estrogen non-users on Forward and Total Digit Span, which test attention and short-term memory, concomitant with their higher E2 levels. The estrogen-users performed better than the men and the non-users on Delayed Selective Reminding, a test of explicit verbal memory. Men and women with higher CRT levels performed worse on several explicit verbal memory tests compared to those with lower endogenous, CRT levels. In Study 2, male patients with AD performed better than estrogen non-using women with AD on several everyday memory tests, and women estrogen-users with AD performed similarly to the men. Both the men and estrogen-users had higher levels of E2 than the non-users. AD patients with higher endogenous levels of DHEAS performed better than those with lower levels on several everyday memory tests, and AD patients with higher CRT levels were impaired on one aspect of everyday spatial memory, Route Recall. In Study 3, no differences in hormone levels between AD patients and age-matched healthy elderly controls were found. The AD patients were most severely impaired on tasks involving explicit verbal recall compared to healthy controls, and least impaired on short-term memory and concentration tasks. The AD patients reported more dysphoric mood and mental dulling symptoms than healthy age-matched controls, but they did not report feeling less positive about the future. Taken together, these results suggest that higher levels of DHEAS and E2 are related to better memory performance in both healthy elderly men and women and in patients with AD, and higher CRT levels are associated with poorer explicit verbal memory performanc

Bibliography: leaves 182-210 / vii, 210 leaves : ill ; 30 cm. / Title page, contents and abstract only. The complete thesis in print form is available from the University Library. / Thesis (Ph.D.)--Dept. of Obstetrics and Gynaecology, University of Adelaide, 1985

This thesis investigates the biological activity of selected non-steroidal analogues of sex steroid hormones by examining two different effects of analogues on endogenous sex hormone activity. Non-steroidal analogues of sex hormones were synthesised to study their biological interactions with a sex steroid receptor and a sex steroid metabolising enzyme. Chapter One introduces the steroid hormones and their physiology, which leads to a review of the mechanisms by which steroids exert their effects. Their implication in disease is discussed, with particular emphasis on the sex steroids. As the biological activity of steroids is related to their chemical structure, the important features of steroid structure are identified, including the cyclopentanoperhydrophenanthrene nucleus, arrangement of ring substituents and ring junction conformation. The concept of non-steroidal analogues of steroids is introduced, and the harmful or beneficial effects analogues have on endogenous steroid activity are considered. Alteration of steroid activity and its consequences are focussed on two main areas; the potential adverse effects of environmental chemicals which mimic sex steroid activity, and the use of non-steroidal analogues in medicinal chemistry for treating sex steroid related disease. Chapter Two describes an investigation into the 17β-estradiol mimicking activity of non-steroidal analogues. Exogenous chemicals that mimic estradiol are of concern as they may alter endogenous estradiol activity and disrupt endocrine systems. Firstly, an introduction to the field of research concerned with environmental chemicals that mimic steroid hormones is given. The interaction of xenoestrogens with the estrogen receptor is described, as are the methods available for assessing the estrogen mimicking activity of xenoestrogens. The concern for insecticides mimicking estrogen activity is described by reviewing reported activities of insecticides, which leads into a discussion of work carried out as part of this thesis. Metabolites of the pyrethroid insecticides permethrin and cypermethrin, 2.14, 2.15, and 2.16 were synthesised while others were commercially obtained. The interaction of pyrethroid insecticide metabolites with the human estrogen receptor expressed in recombinant yeast (Saccharomyces cerevisiae) was studied, following the establishment and validation of the assay. Metabolites 2.11, 2.12, and 2.14 were found to weakly stimulate estrogen receptor-mediated estradiol responsive gene expression in the yeast assay (105 less active than 17β-estradiol). Since the activity of the metabolites using the yeast assay was greater than for the parent compounds, metabolic pathways need to be considered when assessing the impact of exposure to environmental estrogens. The low estrogenic activity suggests these compounds are not individually contributing significantly to the xenoestrogenic impact on humans, but will add to total xenoestrogen exposure. Chapter Three describes the inhibition of a sex steroid metabolising enzyme, steroid 5a-reductase, by novel non-steroidal compounds. Inhibitors of this enzyme are potentially useful therapeutic agents for regulating the activity of an androgen in prostate disorders. A review of the literature on non-steroidal inhibition of 5a-reductase identified three key structural features known to enhance inhibitor potency; ring substitution, position and nature of ring unsaturation and angular methyl group presence. These features were taken into account in the design of inhibitors synthesised in this thesis (3.55-3.57, 3.59, 3.61, 3.62, 3.110 and 3.111). Inhibitors consisting of non-steroidal 5- or 1-aryl pyridone scaffolds were synthesised to investigate SAR for 4'-substituents. The 5-aryl 1-methyl-2-pyridone/piperidone scaffold of compounds 3.55-3.57 and 3.59 was constructed by Suzuki cross coupling methodology, while the 1-aryl 2-methyl 2,3-dihydro-4-pyridone scaffold of 3.61 and 3.62 was constructed by aza Diels-Alder methodology. Long carbon chain olefin containing tethers 3.107 and 3.108 were synthesised for conjugation to inhibitor 3.57 by cross metathesis to give conjugates 3.110 and 3.111. Compounds 3.55-3.57, 3.59, 3.61, 3.62, 3.110 and 3.111 inhibited the type 1 5a-reductase isozyme expressed by HEK-I cells, with activities comparable to those of related literature compounds. The 1-aryl 2,3-dihydro-4-pyridone 3.62 inhibited both the type 1 and 2 isozymes (expressed by HEK-II cells) of 5a-reductase. The presence of bulky hydrophobic groups (benzoyl, long chain tethers) at the 4' position enhanced the potency of type 1 inhibition by 5-aryl pyridone type compounds in comparison to N,N-diisopropyl- and N-allylacetamide groups. This information provides further understanding of SAR within and across different classes of non-steroidal inhibitors of steroid 5a-reductase towards improved drug design.

Thesis (Ph. D.)--University of Texas Health Science Center at Houston, School of Public Health, 1988. / Includes bibliographical references (leaves 165-175).

Thesis (Ph. D.)--Ohio State University, 2007. / Title from first page of PDF file. Includes bibliographical references (p. 134-155).

Diss. (sammanfattning) Stockholm : Karolinska institutet, 2002. / Härtill 6 uppsatser.

Diss. (sammanfattning) Stockholm : Karol. inst., 2004. / Härtill 6 uppsatser.