Introduction : La dystonie est définie comme un syndrome de cocontractions musculaires soutenues aboutissant à des mouvements répétitifs et des postures anormales. Cependant la physiopathologie des dystonies reste mal comprise. Les études menées chez l’homme soulignent le rôle crucial des ganglions de la base dans la physiopathologie des dystonies. Des données récentes obtenues chez le rongeur suggèrent l’implication d’un désordre de la transmission cholinergique striatale mais es modèles qu’ils soient génétiques ou pharmacologiques n’aboutissent pas toujours à un phénotype de dystonie. C’est pourquoi il était important de proposer une étude chez le primate non humain, visant à vérifier notre hypothèse de travail, à savoir : est-ce qu’une augmentation de la transmission cholinergique dans le putamen est capable d’induire un phénotype clinique de dystonie similaire à celui rencontré chez l’homme.Méthodes : Nous avons réalisé des infusions chroniques d’un agoniste muscarinique non sélectif (Oxotremorine) au sein du territoire sensori-moteur du striatum chez le primate non-humain. Les symptômes cliniques induits par ce produit ont été évalués à l’aide de l’échelle de Burke-Fahn-Marsden (BFM) adaptée à l’animal. Nous avons également utilisé une approche électromyographique pour caractériser l’activité musculaire en lien avec la clinique ainsi que des enregistrements de l’activité Multi-Unitaire et Unitaire au sein des ganglions de la base afin d’établir des corrélations électro-cliniques.Résultats : Les infusions d’Oxotremorine nous ont permis d’observer : (i) des postures et des mouvements anormaux similaires aux mouvements dystoniques rencontrés en pathologie humaine ; (ii) une fréquence de décharge neuronale anormalement basse dans le GPi (13,5Hz) et un pattern de décharge de type « bursty » principalement lorsque les symptômes sont sévères ; (iii) une activité oscillatoire (28-30Hz) au sein du putamen, du GPe et du GPi; (iv) l’absence de cohérence de l’activité oscillatoire entre ces structures ; (v) que le GPi est la seule structure à présenter une cohérence de l’activité oscillatoire.Conclusion : Nos travaux démontrent pour la première fois qu’un modèle de dystonie chronique peut être obtenu chez le primate non humain par augmentation du tonus cholinergique dans le putamen. Ce travail valide l’hypothèse de l’implication des interneurones cholinergiques dans la physiopathologie des dystonies. Ils confortent l’idée qu’une augmentation du tonus cholinergique peu à elle seule induire un phénotype de dystonie. / Introduction: Dystonia is defined as a syndrome of sustained muscular cocontractions leading to repetitive movements and abnormal postures. However, the pathophysiology of dystonia remains poorly understood. Studies in humans emphasize the crucial role of basal ganglia in the pathophysiology of dystonia. Recent data in rodents suggest the involvement of a disorder in the striatal cholinergic transmission. But these genetic or pharmacological rodent models do not always express the phenotype of dystonia. Therefore, it was important to propose a primate study to test whether an increase of cholinergic transmission within the putamen is able to induce a clinical phenotype of dystonia similar to that seen in humans.Methods: To verify our hypothesis, we chronically infused non-selective muscarinic agonist (Oxotremorine) in the sensory-motor striatum in non-human primates. Dystonic clinical symptoms induced by this drug were assessed using the Burke-Fahn-Marsden (BFM) scale adapted to animals. We used electromyographic approach to characterize muscular activity linked to clinical symptoms, and we recorded Multi-Unit and Single-Unit neuronal activity in basal ganglia to establish electro-clinical correlations.Results: The infusions of Oxotremorine allowed us to observe: (i) abnormal postures and movements similar to the dystonic movements encountered in human pathology; (ii) an abnormally low neuronal firing frequency in the GPi (13.5Hz) and a bursty firing pattern mainly when the symptoms where severe; (iii) oscillatory activity (28-30Hz) within the putamen, GPe and GPi; (iv) the lack of coherence of the oscillatory activity between these structures; (v) that the GPi is the only structure to present a coherence of the oscillatory activity.Conclusion: We have demonstrated for the first time that a model of chronic dystonia can be obtained in non-human primates by increasing cholinergic tone in the putamen. This work validates the hypothesis of an involvement of cholinergic interneurons and striatal acetylcholine levels in the pathophysiology of dystonia.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Nos travaux visaient à réaliser un « modèle rongeur » (souris C57Bl/6) de l’altération de la mémoire de travail (MDT) lors du vieillissement, et comparer le potentiel promnésiant de divers composés pharmacologiques. Nous montrons que des souris âgées (18-19 mois) présentent une sensibilité accrue aux interférences proactives délai-dépendantes dans une épreuve d’alternance spontanée par rapport à des souris jeunes (4-5 mois). Une étude immunohistochimique centrée sur l’activité CREB révèle que les souris âgées présentent une suractivation du cortex préfrontal (CPF) inversement corrélée aux performances. La relation entre le déficit cognitif et la suractivation du CPF est confortée par la restauration des performances suite à l’injection dans le CPF d’un inhibiteur de la kinase activatrice de CREB.L’administration de composés cholinergiques permet de restaurer les capacités mnésiques des souris âgées par des mécanismes bien dissociés. Le donepezil, inhibiteur de l’acétylcholinestérase, augmente l’activation de l’hippocampe, alors que le S 38232, un agoniste des récepteurs nicotiniques α4β2, agit en supprimant la suractivation préfrontale. Finalement, l’utilisation de souris invalidées génétiquement pour la sous-unité β2 révèle des mécanismes de régulation complexes au sein du système cholinergique.Nos travaux démontrent la validité de notre modèle pour l’étude des troubles de la MDT induits par le vieillissement. De plus, ils confortent des études récentes chez l’Homme indiquant un lien important entre la suractivation du CPF et le déclin cognitif lié à l’âge. Au regard de l’effet du S 38232 qui, en diminuant la suractivation préfrontale, permet de restaurer les performances de MDT, le récepteur nicotinique α4β2 apparaît comme une cible potentielle pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques. / The aim of this study was to realise a “rodent model” (C57Bl/6 mice) of age-related working memory (WM) impairments, and to evaluate the procognitive impact of several pharmacological compounds. We show that compared to young adult mice (4-5 months), aged mice (18-19 months) exhibit an exaggerated vulnerability to delay-dependant interference in a sequential spontaneous alternation task. CREB activity assessed by immunohistochemistry demonstrates that aged mice show an over-activation of the prefrontal cortex (PFC) negatively correlated with behavioural performance. Infusion of an inhibitor of CREB activation into the PFC restores WM performance in aged mice. Both results highlight the link between the PFC over-activation and the age-related cognitive deficit.Pharmacological study reveals that cholinergic compounds restore cognitive performance of aged mice and act differently on brain structures sustaining WM. On one hand, donepezil – an inhibitor of acetylcholinesterase – increases CREB activation of the hippocampus. On the other hand, S 38232 – an agonist of α4β2 nicotinic receptors – decreases the CREB age-induced over-activation of the PFC. Finally, using β2 knock-out mice, we show that the regulation of the cholinergic system is submitted to complex mechanisms.Overall, our experimental set up demonstrates that spontaneous alternation is a valuable model for studying age-related WM impairments. In accordance with human’s findings, our results highlight the link between prefrontal over-activation and the cognitive decline occurring during ageing. Considering that S 38232, by decreasing the CPF over-activation, alleviates the WM deficit observed in aged mice, the α4β2 nicotinic receptor appears to be an efficient target for new therapeutic strategies.

Bien que la maladie d’Alzheimer (MA) soit la cause de démence la plus fréquente, lesmécanismes qui sous-tendent les déficits cognitifs chez les patients restent mal connus.Cependant, les peptides amyloïdes (Aβ) semblent être un acteur majeur impliqué dansl’apparition des troubles mnésiques au cours de l’évolution de la maladie, notamment de parleur capacité à induire un hypofonctionnement du système cholinergique associé au déclinmnésique. Sur la base de ces observations, le rôle joué par les récepteurs cholinergiquesnicotiniques α7 (α7-nAChRs) a été largement étudié, au vue de leur capacité à interagir avecles Aβ, sans toutefois dégager un consensus quant à l’implication de ces récepteurs dans lesdéficits mnésiques induits par les Aβ.Afin d’améliorer notre compréhension quant aux mécanismes sous-tendant les effetsdélétères induits par les Aβ dans les déficits mnésiques, notre travail visait à identifier le rôlejoué par les récepteurs α7-AChRs via une approche comportementale, pharmacologique etmoléculaire. Ainsi, nous avons utilisé un modèle « souris » basé sur des injections de formesoligomériques d’Aβ(1-42) (Aβo(1-42)) dans la région CA1 de l’hippocampe dorsal (dCA1),structure cérébrale impliquée dans les processus mnésiques, atteinte de manière précoce dansla MA et exprimant fortement les récepteurs α7-nAChRs.La première partie de cette étude a consisté à mettre au point et à valider notre modèleanimal d’étude des effets induits par les Aβo(1-42) dans le dCA1 par une approchecomportementale et moléculaire. Nous montrons que les injections répétées d’Aβo(1-42) dans ledCA1 induisent une perturbation spécifique de la mémoire de travail alors que la mémoirespatiale est préservée lorsque les performances mnésiques sont évaluées 7 jours après ladernière injection. Nous avons également montré que cette perturbation de la mémoire detravail est associée à une absence d’activation/phosphorylation de ERK1/2 au sein du réseauhippocampo-frontal et septo-hippocampique. Ces données nous ont permis de valider notremodèle expérimental permettant d’étudier spécifiquement l’impact des Aβo(1-42) dansl’hippocampe dorsal.Dans une seconde partie, nous nous sommes focalisés sur le rôle joué par lesrécepteurs α7-nAChRs dans les perturbations mnésiques induites par les Aβo(1-42). Nosrésultats montrent que (1) les souris KOα7 ne présentent pas de déficits de mémoire de travailconsécutivement aux injections intra-dCA1 d’Aβo(1-42), (2) les déficits mnésiques ainsi que lala perturbation de l’activation de ERK1/2 induits par les Aβo(1-42) sont compensés par destraitements pharmacologiques agoniste partiel et antagoniste des récepteurs α7-nAChRs, (3)le traitement par un agoniste complet des récepteurs α7-nAChRs ne permet pas de prévenir lesdéficits mnésiques. Au regard de ces résultats, le récepteur α7-nAChRs semble être essentielau développement des déficits mnésiques induits par les Aβo(1-42), et l’utilisationd’antagonistes de ces récepteurs pourraient être une cible potentielle pour le développementde nouvelles stratégies thérapeutiques. / Although Alzheimer’s disease (AD) has been considered as one of the major causesfor dementia, the mechanisms by which cognitive decline appear still remain unclear.However, amyloid-β peptides (Aβ) seem to play a central role in the appearance of memoryimpairments in the time course of the disease, inducing down-regulation of the cholinergicsystem which is associated with cognitive decline. Based on these observations, the role of α7nicotinic receptors (α7-nAChRs) which can interact with Aβ was widely studied withoutconsensus about the involvement of these receptors in memory deficits induced by Aβ.In order to improve our knowledge about the mechanisms involved in Aβ side effects,our work aims at identify the role of α7-nAChRs via behavioral and molecular approaches.Thus, we used a mice model based on injections of oligomeric assemblies of Aβo(1-42) (Aβo(1-42)) in the CA1 field of the dorsal hippocampus (dCA1) which is a brain structure stronglyinvolved in memory processes, precociously affected in the AD and with a high density of α7-nAChRs.The first part of this study was to develop and validate this animal model to studythe effects induced by Aβo(1-42) in the dCA1 by behavioral and molecular approaches. Weshow that repeated injections of Aβo(1-42) in the dCA1 induce a specific disruption of workingmemory 7 days after the last injection whereas spatial memory is spared. We also showed thatworking memory disturbance is associated with decreased activation / phosphorylation ofERK1 / 2 in the hippocampo-frontal and septo-hippocampal networks. These data allowed usto validate our experimental model to specifically study the impact of Aβo(1-42) into the dorsalhippocampus.In the second part, we focused on the role played by the α7- nAChRs receptors inmemory disturbances induced by Aβo(1-42). Our results show that (1) KOα7 mice do notexhibit working memory deficits consecutively to intra-dCA1 Aβo(1-42) injections, (2) thememory deficits and decreasing activation of ERK1/2 induced by Aβo(1-42) are offset bypharmacological treatments partial agonist and antagonist of α7-nAChRs receptors, (3)treatment with a full agonist of α7-nAChRs receptors does not prevent memory deficits .Given these results, the α7-nAChRs receptor appears to be essential to the development ofmemory deficits induced by Aβo(1-42), and the use of antagonists of these receptors might be apotential target for developing new therapeutic strategies for AD.

Les cortices sensoriels sont des régions cérébrales essentielles pour la perception. En particulier, le cortex visuel traite l’information visuelle en provenance de la rétine qui transite par le thalamus. Les neurones sont les unités fonctionnelles qui transforment l'information sensorielle en signaux électriques, la transfèrent vers le cortex et l'intègrent. Les neurones du cortex visuel sont spécialisés et analysent différents aspects des stimuli visuels. La force des connections entre les neurones peut être modulée par la persistance de l'activité pré-synaptique et induit une augmentation ou une diminution du signal post-synaptique à long terme. Ces modifications de la connectivité synaptique peuvent induire la réorganisation de la carte corticale, c’est à dire la représentation de ce stimulus et la puissance de son traitement cortical. Cette réorganisation est connue sous le nom de plasticité corticale. Elle est particulièrement active durant la période de développement, mais elle s’observe aussi chez l’adulte, par exemple durant l’apprentissage. Le neurotransmetteur acétylcholine (ACh) est impliqué dans de nombreuses fonctions cognitives telles que l’apprentissage ou l’attention et il est important pour la plasticité corticale. En particulier, les récepteurs nicotiniques et muscariniques du sous-type M1 et M2 sont les récepteurs cholinergiques impliqués dans l’induction de la plasticité corticale. L’objectif principal de la présente thèse est de déterminer les mécanismes de plasticité corticale induits par la stimulation du système cholinergique au niveau du télencéphale basal et de définir les effets sur l’amélioration de la perception sensorielle. Afin d’induire la plasticité corticale, j’ai jumelé des stimulations visuelles à des injections intracorticales d’agoniste cholinergique (carbachol) ou à une stimulation du télencéphale basal (neurones cholinergiques qui innervent le cortex visuel primaire). J'ai analysé les potentiels évoqués visuels (PEVs) dans le cortex visuel primaire des rats pendant 4 à 8 heures après le couplage. Afin de préciser l’action de l’ACh sur l’activité des PEVs dans V1, j’ai injecté individuellement l’antagoniste des récepteurs muscariniques, nicotiniques, α7 ou NMDA avant l’infusion de carbachol. La stimulation du système cholinergique jumelée avec une stimulation visuelle augmente l’amplitude des PEVs durant plus de 8h. Le blocage des récepteurs muscarinique, nicotinique et NMDA abolit complètement cette amélioration, tandis que l’inhibition des récepteurs α7 a induit une augmentation instantanée des PEVs. Ces résultats suggèrent que l'ACh facilite à long terme la réponse aux stimuli visuels et que cette facilitation implique les récepteurs nicotiniques, muscariniques et une interaction avec les récepteur NMDA dans le cortex visuel. Ces mécanismes sont semblables à la potentiation à long-terme, évènement physiologique lié à l’apprentissage. L’étape suivante était d’évaluer si l’effet de l’amplification cholinergique de l’entrée de l’information visuelle résultait non seulement en une modification de l’activité corticale mais aussi de la perception visuelle. J’ai donc mesuré l’amélioration de l’acuité visuelle de rats adultes éveillés exposés durant 10 minutes par jour pendant deux semaines à un stimulus visuel de type «réseau sinusoïdal» couplé à une stimulation électrique du télencéphale basal. L’acuité visuelle a été mesurée avant et après le couplage des stimulations visuelle et cholinergique à l’aide d’une tâche de discrimination visuelle. L’acuité visuelle du rat pour le stimulus d’entrainement a été augmentée après la période d’entrainement. L’augmentation de l’acuité visuelle n’a pas été observée lorsque la stimulation visuelle seule ou celle du télencéphale basal seul, ni lorsque les fibres cholinergiques ont été lésées avant la stimulation visuelle. Une augmentation à long terme de la réactivité corticale du cortex visuel primaire des neurones pyramidaux et des interneurones GABAergiques a été montrée par l’immunoréactivité au c-Fos. Ainsi, lorsque couplé à un entrainement visuel, le système cholinergique améliore les performances visuelles pour l’orientation et ce probablement par l’optimisation du processus d’attention et de plasticité corticale dans l’aire V1. Afin d’étudier les mécanismes pharmacologiques impliqués dans l’amélioration de la perception visuelle, j’ai comparé les PEVs avant et après le couplage de la stimulation visuelle/cholinergique en présence d’agonistes/antagonistes sélectifs. Les injections intracorticales des différents agents pharmacologiques pendant le couplage ont montré que les récepteurs nicotiniques et M1 muscariniques amplifient la réponse corticale tandis que les récepteurs M2 muscariniques inhibent les neurones GABAergiques induisant un effet excitateur. L’infusion d’antagoniste du GABA corrobore l’hypothèse que le système inhibiteur est essentiel pour induire la plasticité corticale. Ces résultats démontrent que l’entrainement visuel jumelé avec la stimulation cholinergique améliore la plasticité corticale et qu’elle est contrôlée par les récepteurs nicotinique et muscariniques M1 et M2. Mes résultats suggèrent que le système cholinergique est un système neuromodulateur qui peut améliorer la perception sensorielle lors d’un apprentissage perceptuel. Les mécanismes d’amélioration perceptuelle induits par l’acétylcholine sont liés aux processus d’attention, de potentialisation à long-terme et de modulation de la balance d’influx excitateur/inhibiteur. En particulier, le couplage de l’activité cholinergique avec une stimulation visuelle augmente le ratio de signal / bruit et ainsi la détection de cibles. L’augmentation de la concentration cholinergique corticale potentialise l’afférence thalamocorticale, ce qui facilite le traitement d’un nouveau stimulus et diminue la signalisation cortico-corticale minimisant ainsi la modulation latérale. Ceci est contrôlé par différents sous-types de récepteurs cholinergiques situés sur les neurones GABAergiques ou glutamatergiques des différentes couches corticales. La présente thèse montre qu’une stimulation électrique dans le télencéphale basal a un effet similaire à l’infusion d’agoniste cholinergique et qu’un couplage de stimulations visuelle et cholinergique induit la plasticité corticale. Ce jumelage répété de stimulations visuelle/cholinergique augmente la capacité de discrimination visuelle et améliore la perception. Cette amélioration est corrélée à une amplification de l’activité neuronale démontrée par immunocytochimie du c-Fos. L’immunocytochimie montre aussi une différence entre l’activité des neurones glutamatergiques et GABAergiques dans les différentes couches corticales. L’injection pharmacologique pendant la stimulation visuelle/cholinergique suggère que les récepteurs nicotiniques, muscariniques M1 peuvent amplifier la réponse excitatrice tandis que les récepteurs M2 contrôlent l’activation GABAergique. Ainsi, le système cholinergique activé au cours du processus visuel induit des mécanismes de plasticité corticale et peut ainsi améliorer la capacité perceptive. De meilleures connaissances sur ces actions ouvrent la possibilité d’accélérer la restauration des fonctions visuelles lors d’un déficit ou d’amplifier la fonction cognitive. / Sensory cortex is an essential area where sensory perception occurs. Especially visual cortex processes visual information transmitted from the retina through the thalamus. By different neuronal activation the information is segregated and sent to diverse visual area for interpretation. Neurons are the basic unit that transform sensory information into electrophysiological signal, transfer to the cortex and integrate it. Connection between neurons can be modulated depending on the persistent presynaptic activity inducing either a long-term increase or decrease of the post-synaptic activity. Modification in synaptic strength can affect large area and induce reorganization of cortical map (i.e. cortical plasticity) which changes the representation of the visual stimulus and its weight in visual processing. Cortical plasticity can occur during juvenile while forming developmental connection or in adult while acquiring novel information (i.e. learning). The neurotransmitter ACh is involved in many cognitive functions, such as learning or attention and it was demonstrated that lesioning or blocking cholinergic system diminishes cortical plasticity. It was shown that nicotinic, M1 subtype and M2 subtype muscarinic receptors are the major cholinergic receptors abundant in the cortex and implicated during cortical plasticity induction. In a first part, I analyzed visual evoked potentials (VEPs) in V1 of rats during a 4-8h period after coupling visual stimulation to an intracortical injection of ACh agonist carbachol or stimulation of basal forebrain. To clarify the action of ACh on VEP activity in V1, we individually injected muscarinic, nicotinic, α7, and NMDA receptor antagonists just before carbachol infusion. Stimulation of the cholinergic system paired with visual stimulation significantly increased VEP amplitude for long-term. Pre-inhibition of muscarinic, nicotinic and NMDA receptor completely abolished this long-term enhancement, while α7 inhibition induced an instant increase of VEP amplitude. This suggests a role of ACh in facilitating visual stimuli responsiveness which involves nicotinic and muscarinic receptors with an interaction of NMDA transmission in the visual cortex. These mechanisms were similar to long-term potentiation, a neurobiological mechanism of learning. In a second step, I evaluate whether cholinergic modulation of visual neurons results in cortical activity and visual perception changes. Awake adult rats were exposed repetitively for two weeks to an orientation-specific grating with coupling visual stimulation to an electrical stimulation of the basal forebrain. The visual acuity, as measured using a visual water maze before and after coupling visual/cholinergic stimulation was increased. The increase in visual acuity was not observed when visual or basal forebrain stimulation was performed separately nor when cholinergic fibers were selectively lesioned prior to the visual stimulation. There was a long-lasting increase in cortical reactivity of the primary visual cortex shown by c-Fos immunoreactivity of both pyramidal and GABAergic interneuron. These findings demonstrate that when coupled with visual training, the cholinergic system improves visual performance for the trained orientation probably through enhancement of attentional processes and cortical plasticity in V1 related to the ratio of excitatory/inhibitory inputs. Finally, I also investigated the different pharmacological mechanisms involved in the visual enhancement. Pre- and post-pairing visual/cholinergic stimulation VEP were compared with selective administered agonist/antagonist during the pairing. Awaken adult rats were exposed during 10 minutes per day for 1 week to an orientation specific grating with an electrical stimulation of the basal forebrain. Intracortical injection of different pharmacological agents during pairing demonstrated that nicotinic and M1 muscarinic receptors are used to amplify cortical response while M2 muscarinic receptor suppresses GABAergic neurons to disinhibit excitatory neurons. Infusion of GABAergic antagonist supported that inhibitory system is crucial to induce cortical plasticity. These findings demonstrate that visual training coupled with the cholinergic stimulation enhances the cortical plasticity mediated by nicotinic, M1 and M2 muscarinic receptors, which the latter induces a disinhibition by suppressing GABAergic neuron. The cholinergic system is a potent neuromodulatory system. Boosting this system during perceptual learning robustly enhances the sensory perception. Especially, pairing a cholinergic activation with a visual stimulation increases the signal-to-noise ratio, cue detection ability in the primary visual cortex. This cholinergic enhancement increases the strength of thalamocortical afferent to facilitate the treatment of a novel stimulus while decreasing the cortico-cortical signaling to minimize recurrent or top-down modulation. This is mediated by different cholinergic receptor subtypes located in both glutamatergic and GABAergic neurons of the different cortical layers. The mechanisms of cholinergic enhancement are closely linked to attentional processes, long-term potentiation and modulation of the excitatory/inhibitory balance. The present thesis shows that electrical stimulation of the basal forebrain has similar effect with cholinergic agonist release and pairing visual/cholinergic stimulation induces cortical plasticity. Repetitive pairing of visual/cholinergic increases visual discrimination capacity and enhances perceptual ability. This enhancement is followed by an augmentation of neuronal activity demonstrated by c-Fos immunohistochemistry. Immunoreactivity also shows difference in glutamatergic and GABAergic neurons activities between layers. Pharmacological injection during visual/cholinergic pairing suggests that nicotinic and M1 muscarinic receptor can amplify excitatory response while M2 receptor controls GABAergic activation. Altogether cholinergic system activated during visual process induces cortical plasticity and can enhance perceptual ability. Further understanding of this training has the potential to accelerate visual recovery or boost cognitive function.

L’acétylcholine (ACh) endogène de la corne dorsale de la moelle épinière (CDME) exerce une analgésie puissante utilisée en clinique, dont la source et les mécanismes demeurent inconnus. Elle siège probablement au niveau d’un plexus de fibres cholinergiques de la CDME d’origine non-élucidée. Dans ce contexte, nous avons pu établir que ce plexus est principalement issu d’interneurones cholinergiques spinaux caractérisés dans ces travaux, qui seraient donc le substrat probable de l’analgésie décrite. Décrits comme concourant aux effets aigus et analgésiques de la morphine, nous avons, par ailleurs, pu observer que les récepteurs de l’ACh participaient également aux effets chroniques et pro-algésique de la morphine, notamment au niveau de la CDME. Ceci place donc l’ACh comme un effecteur ou intermédiaire de la morphine.Nos travaux suggèrent ainsi que le système cholinergique spinal pourrait constituer une cible thérapeutique alternative pour de nouveaux traitements de la douleur / In the spinal cord dorsal horn (SCDH), endogenous acetylcholine (ACh) acts as a powerful analgesia, of clinical use. Though its source and mechanisms remain unravelled, this analgesia probably lies in a plexus of cholinergic fibers (PCF) located in the SCDH and of undetermined origin. In this context, we established that the PCF mainly originates from a spinal population of cholinergic interneurons, fully characterized in this work. These are, thus, the likely substrate of the spinal cholinergic analgesia.Besides, ACh receptors (AChR) partly mediate the analgesic acute effects of morphine. In this work, we also observed that a chronically-administered AChR agonist reproduces as well the pro-algesic effects of morphine in the same conditions. Thus, ACh appears as a possible intermediary or a final effecter of the morphine pain pathways.Our data suggest that the cholinergic system could become a new putative therapeutic target in pain management and treatment.