Depuis une vingtaine d'année, les Technologies de l'Information et de la Communication (TIC) se diffusent dans notre quotidien autant que dans les territoires. Leur appropriation massive, combinée à la déréglementation des télécommunications et à l'évolution continue du web pose la question de leurs effets sur les organisations spatiales. L'objet de cette recherche est d'apporter aux territoires une lecture de leur évolution dans les domaines de l'aménagement numérique, de l'innovation dans les services et dans l'appropriation des usages de TIC, ainsi que dans la co-construction de biens publics et la création d'écosystèmes basés sur les valeurs d'une " Société de la Connaissance ". Une première partie est consacrée au contexte très évolutif de la diffusion des TIC dans la société. Par une approche combinant des dimensions législatives, technologiques, économiques et organisationnelles, les enjeux de la Société des Connaissances sont posés au niveau national et en référence aux cadres d'orientation stratégique européens. Une seconde partie analyse la diffusion des TIC dans les territoires. Celle-ci ne relevant pas d'une simple présence ou absence des technologies disponibles, elle rend aussi compte des stratégies commerciales d'opérateurs, des priorités politiques et d'appropriations différenciées des usages. Tous ces éléments n'opèrent pas au même rythme et ne s'articulent pas de manière équivalente. La méthode est basée sur l'analyse des réseaux en trois niveaux, explicitée par G. Dupuy en 1991. La douzaine d'indicateurs pris en compte pour cette analyse et ont été choisis pour leur caractère structurant : déploiement de Réseaux d'Initiative Publique, localisation des entreprises de TIC, mise en réseau d'Espaces Publics Numériques,... Des croisements de ces indicateurs permettent de brosser le paysage de la diffusion spatiale des TIC sur une période de 10 ans (2002- 2012). La complexité induite ne pouvait être explicitée sans adopter une approche systémique pour modéliser l'évolution des territoires dans le temps ainsi que les enjeux auxquels les décideurs sont confrontés. Le socle théorique de référence de la troisième partie est celui de l'approche systémique dont les travaux de Joël de Rosnay dans Le Macroscope (1975), ont été précurseurs de l'évolution de la société avec les TIC. L'objectif est d'apporter des clés de lecture aux décideurs et de susciter une approche globale de l'évolution de leurs territoires dans une Société des Connaissances. A l'heure où le web évolue vers le web sémantique, où les modèles de création et diffusion de l'énergie évoluent vers des modèles distribués, un changement de modèle dans les réseaux de télécommunication est également possible : d'un modèle dominant " intégré " orienté opérateur, vers un modèle transversal, " ouvert ", orienté utilisateur. Les choix d'aujourd'hui qui engageront les territoires de demain sont explicités par la modélisation systémique.

How good is our understanding of the way cells treat information and make decisions? To what extend our current understanding enables us to reprogram and control the way cells behave? In this manuscript I describe several approaches developed for the computational analysis of the dynamics of biological networks. In particular I present work done on (i) the analysis of large gene networks with partial information on parameter values, (ii) the use of specification languages to express observations or desired properties in an abstract manner and efficiently search for parameters satisfying these properties, and (iii) recent efforts to use models to drive gene expression in real-time at the cellular level.

La sclérose systémique est une maladie autoimmune dont l’une des complications majeures est la fibrose. La DNA topoisomérase I (topo) est l’un des principaux autoantigènes associés à cette maladie. Toutefois, aucun lien n’a encore pu être établi entre la présence des anti-topo et le développement de la fibrose. Les travaux antérieurs du laboratoire d’accueil ont montré une interaction directe de la topo avec la surface des fibroblastes et la matrice extracellulaire. Nous avons voulu caractériser ces interactions du point de vue moléculaire. La topo a donc été exprimée sous forme de 5 fragments, déterminés à partir de ses principaux domaines structuraux et de ses épitopes majeurs, chez E. coli. Les fragments purifiés ont été analysés pour leur interaction avec l’héparine, représentant les héparane sulfates de la surface des fibroblastes, et avec des protéines purifiées de la matrice extracellulaire. Nous avons montré que le fragment topo-N est le principal responsable de l’interaction avec l’héparine, ce qui suggère donc l’implication potentielle de ce domaine dans l’interaction de la topo avec la surface des fibroblastes. Le fragment topo-DIDII est responsable de l’interaction avec la plupart des protéines de la matrice extracellulaire étudiées, alors que le fragment topo-H15 n’interagit qu’avec la vitronectine. Aucune interaction des fragments topo-DIII et topo-C n’a été décelée. Ces résultats pourront maintenant servir à mieux comprendre le rôle potentiel de la topo et des autoanticorps circulants anti-topo dans la fibrose présente chez les personnes atteintes de sclérose systémique en contribuant à l’identification de la cible de la topo sur les fibroblastes. / Systemic sclerosis is an autoimmune disease in which one of the major complications is fibrosis. DNA topoisomerase I (topo) is a major autoantigen associated with this disease. However, no link has yet been established between the presence of anti-topo and the development of fibrosis. Previous work of the host laboratory showed a direct interaction of the topo with the surface of fibroblasts and extracellular matrix. We wanted to characterize these interactions at the molecular level. Topo was expressed in 5 fragments, determined from its main structural domains and its major epitopes, in E. coli. The purified fragments were analyzed for their interaction with heparin, representing heparan sulfates on the surface of fibroblasts, and with purified proteins of the extracellular matrix. We have shown that the topo-N fragment is responsible for interaction with heparin, suggesting hence, potential involvement of this domain in the interaction of topo with the surface of fibroblasts. The topo-DIDII fragment is responsible for the interaction with most proteins of the extracellular matrix studied, whereas the topo-H15 fragment only binds to vitronectin. No interaction of fragments topo-DIII and topo-C was found. These results can now be used to better understand the potential role of topo and circulating anti-topo autoantibodies in the fibrosis present in patients with systemic sclerosis in helping to identify the target of topo on fibroblasts.

Nano-devices are molecular machines synthesized from molecular subcomponents whose functions are combined in order to perform the func- tion of the machine. It frequently results of relative motions of subcomponents triggered by chemical events such as excitement induced by light, acidity or tem- perature changes. Thus the function consists in the transformation of a chemical event into a mechanical event. An important and characteristic feature of these devices is their intrinsic compositional nature. Therefore process-algebra for- malisms are natural candidates for their modeling. To this aim we introduce a dialect of the -calculus, the nano calculus. It is a rule-based language, the basic agents are molecules, with explicit representa- tion of molecular complexations and internal states. Its stochastic semantics is governed by rules which correspond to chemical reactions. The stochastic rate of the rule, possibly in nite, corresponds to the kinetic rate of the reaction. We illustrated its relevance for the modeling and simulation of nano-devices with an example stemming from the collaboration with the chemistry department of bologna: the [2]RaH rotaxane. We modeled it in nano and simulated its behaviour under various conditions of concentration: rst we validate our model by checking its correspondance with the experimental data and then we investi- gate extreme conditions not observable in practice. We were able to show that some classical assumption about kinetic rates were not correct any longer in this setting. The calculus has many advantages for the modelling of biochemical sys- tems. It is in particular compact, easily reusable and modi able and maybe more importantly much biological-like and thus easier to learn for biochemists. On the other hand the -calculus, also often used to model biochemical sys- tems, has a much more developed theory and more available tools. We present an encoding from the nano calculus to the stochastic -calculus. It satis es a very strong correctness property: S ! T , [[S]] ! [[T]], where S and T are nano terms, is the rate of the reaction and [[:]] is the encoding. Thus it permits to use nano as a front-end formalism and still get the bene ts of the theory and tools of the -calculus. We carry on with a study of the chemical master equation. It probabilisti- cally describes the possible behaviours of the system over time as a di erential equation on the probability to be in a given state at a given instant. It is a key notion in chemistry. There have been many e orts to solve it, and methods such as the Gillespie's algorithm has been developed to simulate its solution. We introduce and motivate a notion of equivalence based on the chemical master equation. It equates state with similar stochastic behavior. Then we prove that this equivalence corresponds exactly to the notion backward stochastic bisimu- lation. This bisimulation di ers from the usual ones because it considers ingoing transitions instead of outgoing transitions. This results is worth in itself since it establishes a bridge between a chemical semantics and a computer semantics, but it is also the rst step towards a metrics for biochemistry. Finally we present an unexpected consequence of our study of the nano calculus. We study the relative expressiveness of the synchronous and asyn- chronous -calculus. In the classical setting the latter is known to be strictly less expressive than the former. We prove that the separation also holds in the stochastic setting. We then extend the result to the -calculi with in nite rates. We also show that under a small restriction the asynchronous -calculus with in nite rates can encode the synchronous -calculus without in nite rates. In- terestingly the separation results are proved using the encodability of the nano calculus. We also propose and motivate a stochastic -calculus with rates of di erent orders of magnitude: the multi-scale -calculus to which we generalize our results. Finally we prove that in the probabilistic settings the asynchronous -calculus can be encoded into the asynchronous one.

Les transfusions de culots érythrocytaires (CE) sont un traitement fréquent en soins intensifs pédiatriques. Des études chez l’adulte suggèrent qu’une durée prolongée d’entreposage des CE est associée à une mauvaise évolution clinique. Aucune étude prospective n’a été conduite en pédiatrie. Notre objectif était d’évaluer l’effet clinique de la durée d’entreposage des CE chez des patients de soins intensifs pédiatriques. Nous avons donc conduit une étude observationnelle prospective dans 30 centres de soins intensifs pédiatriques en Amérique du Nord, chez tous les patients consécutifs de moins de 18 ans, séjournant aux soins intensifs pendant plus de 48 heures. Le critère de jugement primaire était l’incidence de cas de syndrome de défaillance multiviscérale après transfusion. Les critères de jugement secondaire étaient la mortalité à 28 jours et la durée d’hospitalisation aux soins intensifs. En utilisant un modèle de régression logistique, les risques relatifs furent ajustés pour le sexe, l’âge, la sévérité de la maladie à l’admission, le nombre total de transfusions et la dose totale de transfusion. L’étude a montré que les patients recevant des CE entreposés pendant 14 jours ou plus avaient un risque relatif ajusté de 1.87 (IC 95% 1.04 :3.27, p=0.03) de contracter ou de détériorer un syndrome de défaillance multiviscérale après transfusion. Ces mêmes patients avaient une durée d’hospitalisation aux soins intensifs prolongée (+3.7 jours, p<0.001), mais pas de risque augmenté de mortalité. En conclusion, chez les patients de soins intensifs pédiatriques, la transfusion de CE entreposés 14 jours ou plus est associée avec une augmentation de l’incidence de syndrome de défaillance multiviscérale et une durée d’hospitalisation prolongée aux soins intensifs. / Transfusion is a common treatment in pediatric intensive care units. Studies in adults suggest that prolonged storage of red blood cell units is associated with worse clinical outcome. No prospective study has been conducted in children. Our objectives were to assess the clinical impact of the length of storage of red blood cell units on clinical outcome in critically ill children. We conducted a prospective, observational study in 30 North American centers, in consecutive patients aged <18 years with a stay ≥48 hours in a pediatric intensive care unit. The primary outcome measure was the incidence of multiple organ dysfunction syndrome after transfusion. The secondary outcomes were 28-day mortality and pediatric intensive care unit length of stay. Odds ratios were adjusted for gender, age, number of organ dysfunctions at admission, total number of transfusions, and total dose of transfusion, using a multiple logistic regression model. Our study showed that for patients receiving blood stored ≥14 days, the adjusted odds ratio for an increased incidence of multiple organ dysfunction syndrome was 1.87 (95% CI 1.04;3.27, p=0.03). There was also a significant difference in the total pediatric intensive care unit length of stay (adjusted median difference +3.7 days, p<0.001) but no significant change in mortality. In critically ill children, transfusion of red blood cell units stored for ≥14 days is independently associated with an increased occurrence of multiple organ dysfunction syndrome and prolonged PICU stay.

La sclérose systémique (ScS) est une maladie auto-immune dévastatrice d'étiologie inconnue. Le dysfonctionnement immunitaire, la fibrose et la vasculopathie sont les trois principales caractéristiques de cette maladie. Une récente étude a révélé un nouveau lien entre l'auto-immunité et la fibrose, par la présence d'auto-anticorps stimulant le récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFR) des fibroblastes. Ces auto-anticorps sont capables de stimuler les espèces réactives de l'oxygène et d’activer la kinase régulée par un signal extracellulaire (ERK1/2). L’hypothèse que nous formulons est que les cellules musculaires lisses vasculaires (VSMCs) exprimant conjointement les PDGFR, répondront elles aussi aux autoanticorps anti-PDGF-R. Le travail présenté ici vise à valider la présence d'auto-anticorps PDGFR dans les sérums de patients ScS, et à caractériser ensuite la réponse de VSMCs exposées à de l'immunoglobuline G (IgG) de ces sérums, en mesurant l’activation des cascades de signalisation spécifiques, ainsi que l'induction des gènes impliqués dans la réponse fibrotique. Nos résultats démontrent la présence d'une fraction IgG stimulant une réponse phénotypique dans les cultures de VSMCs. Notamment, d’importantes régulations positive et négative des gènes pro-fibrotiques tgfb1 et tgfb2 respectivement, ont été observées dans les VSMCs exposées à des fractions de ScS-IgG. Les fractions de IgG positives pour l'activation de ERK étaient présentes dans la plupart, mais pas dans tous les échantillons de SSc (68%, 19/28), et moins présentes dans les contrôles 27% (11/3). Bien que, les fractions de SSc-IgG ont pu considérablement immunoprécipiter le PDGFR, l'utilisation d'un inhibiteur spécifique des récepteurs au PDGF (AG1296), n'a pas inhibé l'activation de ERK médiée par les fractions de SSc-IgG. Globalement, nos résultats indiquent la présence d'autoanticorps stimulants avec activité pro-fibrotique dans les sérums des patients ScS. Des travaux sont en cours pour identifier l'entité moléculaire responsable de la réponse d’IgG observée dans les cultures de VSMCs. / Systemic Sclerosis (SSc) is a devastating autoimmune disease of unknown etiology. Immune dysfunction, fibrosis and vasculopathy are the three major features of the disease; however, the interactions between these components are poorly understood. A novel link between autoimmunity and fibrosis has been proposed by the presence of stimulatory autoantibodies to the platelet-derived growth factor receptor (PDGFR) on fibroblasts. These autoantibodies were capable of stimulating reactive oxygen species and subsequent activation of ERK1/2. If the anti-PDGFR autoantibodies are present in the systemic circulation of SSc patients, they will most certainly encounter vascular smooth muscle cells (VSMCs). The latter are known to express the PDGFR and response to PDGF, which is a known phenotypic modulator of VSMCs. The work presented here seeks to readdress the presence of stimulatory anti-PDGFR autoantibodies in serum derived from SSc-patients and to characterize the effects of SSc-IgG on VSMCs by measuring the activation of specific signaling cascades and the induction of genes involved in fibrotic responses. Our results demonstrate the presence of an IgG fraction stimulating a phenotypic response in cultured VSMCs. Notably, a significant up-regulation of the pro-fibrotic gene tgfb1 and a significant down-regulation of the anti-fibrotic gene tgfb2 were observed in VSMC exposed to SSc-IgG fractions. Positive IgG fractions for ERK activation were present in most, but not all, SSc samples (68%, 19/28), and they were less present in controls (27%) (3/11). Although, the SSc-IgG fractions were able to significantly immunoprecipitate the PDGFR, the use of a selective PDGFR inhibitor, AG1296, did not inhibit the activation of ERK mediated by SSc-IgG fractions. Altogether, our findings suggest the presence of stimulatory autoantibodies with profibrotic activity in serum derived form SSc patients. Work is in progress to identify the molecular entity responsible for the IgG response observed in cultured VSMCs.

L'un des buts de la biologie des systèmes est, à l'aide de données expérimentales, de proposer un modèle si possible quantitatif, permettant d'inférer les causes microscopiques (interactions moléculaires) menant aux conséquences macroscopiques qui sont observées par expérimentation. Un tel modèle est dit explicatif. S'il est suffisamment complet, il peut être aussi prédictif, c'est-à-dire permettre de fournir des résultats qui seront confirmés par des expériences futures, et donc dans certaines limites permettre de faire des expériences in silico pertinentes. Une partie de mes travaux de recherche au cours des dix dernières années a été de réaliser un systéme de simulation intégré, HSIM, le plus complet possible, offrant à la fois une simplicité d'utilisation pour le modélisateur et un grand pouvoir d'expression permettant de prédire la dynamique de modèles issus de domaines très variés de la biologie. Le langage de description de HSIM permet de décrire de façon générique des modèles aussi divers que des réseaux métaboliques, des réseaux d'interaction géniques, ainsi que le couplage de ces deux types de réseaux; le mécanisme de réplication de l'ADN couplé à la transcription et la traduction des gènes pour étudier l'influence de la réplication sur la dynamique de réseaux d'interaction entre ces gènes; des modèles permettant de montrer des phénomènes d'auto-organisation spatiale et leur influence sur la dynamique globale du système, etc. En collaboration avec l'équipe de Franck Molina du laboratoire Sysdiag à Montpellier, je me suis intéressé à la conception et à la réalisation de bio-calculateurs artificiels utilisant des composants logiques implémentés à l'aide de réseaux métaboliques permettant de détecter les marqueurs d'une pathologie particulière (cancer colorectal, néphropathie diabétique) et de faire un calcul programmé pour fournir une réponse intégrée, par exemple sous forme colorimétrique. Des premiers résultats ont été obtenus lors la thèse de Stéphanie Rialle, à laquelle j'ai contribué de façon informelle. Je continue mes recherches dans cette voie en co-encadrant une thèse qui porte sur la définition et la conception de composants logiques enzymatiques, et sur la conception d'outils informatiques permettant de réaliser et de tester in silico des réseaux métaboliques artificiels réalisant un calcul donné.

The exponential growth in bioinformatics data generation and the stagnation of processor frequencies in modern processors stress the need for efficient implementations that fully exploit the parallel capabilities offered by modern computers. This thesis focuses on parallel algorithms and implementations for bioinformatics problems. Various types of parallelism are described and exploited. This thesis presents applications in genetics with a GPU parallel tool for QTL detection, in protein structure comparison with a multicore parallel tool for finding similar regions between proteins, and large graph analysis with a multi-GPU parallel implementation for a novel algorithm for the All-Pairs Shortest Path problem.

Deciphering the functioning of biological networks is one of the central tasks in systems biology. In particular, signal transduction networks are crucial for the understanding of the cellular response to external and internal perturbations. Importantly, in order to cope with the complexity of these networks, mathematical and computational modeling is required. We propose a computational modeling framework in order to achieve more robust discoveries in the context of logical signaling networks. More precisely, we focus on modeling the response of logical signaling networks by means of automated reasoning using Answer Set Programming (ASP). ASP provides a declarative language for modeling various knowledge representation and reasoning problems. Moreover, available ASP solvers provide several reasoning modes for assessing the multitude of answer sets. Therefore, leveraging its rich modeling language and its highly efficient solving capacities, we use ASP to address three challenging problems in the context of logical signaling networks: learning of (Boolean) logical networks, experimental design, and identification of intervention strategies. Overall, the contribution of this thesis is three-fold. Firstly, we introduce a mathematical framework for characterizing and reasoning on the response of logical signaling networks. Secondly, we contribute to a growing list of successful applications of ASP in systems biology. Thirdly, we present a software providing a complete pipeline for automated reasoning on the response of logical signaling networks.

La recherche de QTL par régression des phénotypes sur les probabilités de transmission (modèle Haley-Knott) est une méthode très largement utilisée quand on dispose de grandes familles phénotypées par des caractères gaussiens. L'objectif de cette thèse d'un point de vue méthodologique, est de proposer une méthode de détection de QTL qui prend en compte des effectifs de familles petits d'une part, et l'existence de caractères discrets d'autre part. Ainsi, nous proposons, pour répondre à la première question, une approche de détection de QTL intégrant dans le calcul du mérite génétique des individus marqués, les performances calculées sur n générations de descendants. L'obtention d'un mérite génétique dérégressé comme substitut de phénotypes, proposé notamment par Weller et al (1990) et Tribout et al (2008), est donc généralisée. Ensuite, sont présentés les résultats de comparaisons d'un modèle supposant la normalité des données à un modèle à seuils faisant l'hypothèse d'une distribution continue sous jacente à la distribution observée dans la détection de QTL des caractères discrets. Nous démontrons ici que le modèle discret est plus précis et plus puissant quand le caractère étudié possède trois modalités distribuées de façon déséquilibrée dans la population.Dans la deuxième partie de la thèse, l'analyse des données du protocole GENECAN a été réalisée. Il s'agit d'identifier les régions du génome ou locus à caractère quantitatif (QTL), associées à des caractères d'intérêt mesurés sur des canards mulards gavés. Le canard mulard est un hybride interspécifique obtenu par croisement d'une cane commune (Anas platyrhynchos) et d'un canard de Barbarie (Cairina moschata). Trois cents quarante deux canes communes conçues en back-cross (BC) ont été générées par croisement d'une lignée de canard Kaiya et d'une lignée de canard Pékin lourd. Ces femelles BC ont été accouplées avec des canards de Barbarie pour produire 1600 canards mulards sur lesquels sont effectuées des mesures de croissance, de métabolisme au cours de la période de croissance et du gavage, d'aptitude au gavage et de qualités du magret et du foie gras. La valeur phénotypique des femelles BC marquées a été estimée, pour chaque caractère, comme étant la valeur moyenne des phénotypes de sa progéniture et pondérée par un coefficient de détermination (CD) fonction du nombre de descendants et de l'héritabilité du caractère étudié. Une carte génétique de 91 marqueurs microsatellites réparties sur 16 groupes de liaison (GL) et couvrant un total de 778 cM a été utilisée. Dans le cadre de l'analyse uni-caractère, vingt-deux QTL significatifs à 1% au niveau du chromosome ont été cartographiés. Ces QTLs sont pour la plupart impliqués dans la variabilité de la qualité du magret et du foie gras. Les zones chromosomiques d'intérêt, identifiées dans le cadre de cette étude devront dans le futur, être densifiées en marqueurs pour faire l'objet d'une cartographie fine.