Les bactéries ajustent constamment leur composition moléculaire pour répondre à deschangements environnementaux. Nous nous intéressons aux systèmes de régulation métabolique et génique permettant une telle adaptation, notamment dans le contexte de la diauxie chez Escherichia coli lors de la transition de croissance sur une source de carbone riche, le glucose, à une source plus pauvre, l'acétate. Afin de modéliser de tels réseaux métaboliques, nous utilisons un formalisme cinétique approché appelé linlog et abordons les problèmes ren- contrés lors de l'estimation de paramètres. Ainsi, nous proposons une méthode d'estimationde paramètres à partir de jeux de données incomplets basée sur l'algorithme EM ("Expec- tation Maximization") et l'appliquons au modèle linlog du métabolisme central du carbone. Nous proposons également une méthode d'analyse d'identifiabilité et de réduction de modèles non identifiables que nous appliquons ensuite sur des jeux de données simulés ou obtenus expérimentalement. Par ailleurs, nous mesurons des profils temporels d'expression de gènes impliqués dans le contrôle de la diauxie et mettons en évidence, à l'aide de modèles cinétiques développés dans ces travaux, l'importance de la contribution de l'état physiologique de la cellule dans la régulation génique. En se confrontant aux défis méthodologiques rencontrés lors du développement de modèles de réseaux métabolique et génique, cette thèse contribue aux efforts futurs portant sur l'intégration de ces deux types de réseaux dans des modèles quantitatifs.

A l'heure de l'acquisition de donn'ees 'a haut d'ebit concernant le m'etabolisme cellulaire et son 'evolution, il est absolument n'ecessaire de disposer de mod'eles permettant d'int'egrer ces donn'ees en un ensemble coh'erent, d'en interpr'eter les variations m'etaboliques r'ev'elatrice, les 'etapes clefs o'u peuvent s'exercer des r'egulations, voire mˆeme d'en r'ev'eler des contradictions apparentes met- tant en cause les bases sur lesquelles le mod'ele lui-mˆeme est construit. C'est ce type de travail que j'ai entrepris 'a propos de donn'ees exp'erimentales obtenues dans le laboratoire biologique sur le m'etabolisme de cellules tu- morales en r'eponse 'a un traitement anti-canc'ereux. Je me suis attach'ee 'a la mod'elisation d'un point particulier de ce m'etabolisme. Il concerne le m'etabolisme des glyc'erophospholipides qui sont de bons marqueurs de la prolif'eration cellulaire. Les phospholipides constituent l'essentiel des mem- branes d'une cellule et l''etude de leur synth'ese (en particulier chez les cellules de mammif'eres) est de ce fait un sujet important. Ici, nous avons pris le parti de mettre en place un mod'ele math'ematique par 'equations diff'erentielles ordinaires, qui est essentiellement bas'e sur des 'equations hyperboliques (Michaelis-Menten), mais aussi sur des cin'etiques type loi d'action de masse et diffusion. Le mod'ele, compos'e de 8 'equations diff'erentielles, donc de 8 substrats d'int'erˆet, comporte naturellementdes param'etres inconnus in vivo, et certains d'ependents des conditions cellulaires (diff'erentiations de cellules, pathologies, . . .). Le mod'ele s'epare la structure du r'eseau m'etabolique, l''ecriture de la matrice de stoechiom'etrie, celles des 'equations de vitesse et enfin des 'equations diff'erentielles. Le mod'ele choisi est le mod'ele murin (souris/rat), parce qu'il est lui-mˆeme un mod'ele de l'homme. Plusieurs con- ditions sont successivement consid'er'ees pour l'identification des param'etres, afin d''etudier les liens entre la synth'ese de phospholipides et le cancer : - le foie sain du rat, - le m'elanome B16 et le carcinome de la lign'ee 3LL chez la souris, respectivement sans traitement, en cours de traitement 'a la Chloro'ethyl-nitrosour'ee et apr'es traitement, - enfin le m'elanome B16 chez la souris sous stress de privation de m'ethionine. En r'esum'e, ce tra- vail fourni une interpr'etation nouvelle des donn'ees exprimentales en mon- trant le rˆole essentiel de la PEMT et la nature superstable de l''etat sta- tionnaire de fonctionnement du r'eseau m'etabolique des phospholipides lors de la canc'erog'en'ese et du traitement des cancers. Il montre bien l'avantage de l'utilisation d'un mod'ele math'ematique dans l'interpr'etation de donn'ees m'etaboliques complexes.

Dans ce travail de thèse, nous avons étudié la variabilité (ou stochasticité) de l'expression des gènes en considérant que le signal stochastique que produit cette expression est porteur d'information quant au processus d'expression lui-même. Cette stochasticité de l'expression génique peut être caractérisée par la variation observée du nombre de protéines produites soit entre différentes cellules isogéniques (portant le même génome) à un instant donné, soit au sein d'une même cellule au cours du temps. Dans un premier temps, nous avons montré expérimentalement que le niveau de stochasticité de l'expression d'un gène change suivant son locus (sa position sur le génome). De plus, nous avons montré que, à locus constant, le niveau de stochasticité peut être influencé par des agents modificateurs globaux de l'état chromatinien. Ensuite, nous avons analysé comment la dynamique chromatinienne peut influencer la stochasticité de l'expression génique d'un gène. Pour ce faire, nous avons utilisé une approche de modélisation et simulation que nous avons ensuite confrontée à des données biologiques. L'utilisation d'un modèle à deux états nous a permis de montrer que l'activité du promoteur est caractérisée par de longues périodes durant lesquelles la chromatine empêche la transcription, entrecoupées par de brèves périodes où la transcription est à nouveau rendue possible sous forme de " bursts " de forte intensité. Pour finir, nous avons identifié, par des approches statistiques et par l'utilisation de bases de données génomiques, des éléments caractéristiques de la séquence génomique qui, lorsqu'ils sont présents dans le voisinage d'un gène, peuvent influer sur la stochasticité de celui-ci. Nous avons en particulier montré que, lorsque le gène rapporteur est inséré à proximité d'un autre gène, sa stochasticité augmente de manière significative. Ce travail nous a permis de mettre en évidence un lien entre la dynamique chromatinienne, l'environnement génomique et la stochasticité de l'expression génique. Ce lien offre à la cellule des perspectives évolutives en lui permettant de réguler cette stochasticité, ouvrant ainsi la porte à la sélection d'un niveau approprié de variabilité.

Petri nets are a simple formalism for modelling concurrent computation. This formalism has been proposed as a promising tool to describe and analyse biochemical networks. In this thesis, we explore the structural properties of Petri nets as a mean to provide information about the biochemical system evolution and its dynamics, especially when kinetic data are missing, making simulations impossible. In particular, we consider the structural properties of siphons and traps. We show that these structures entail a family of particular stability properties which can be characterized by a fragment of CTL over infinite state structures. Mixed integer linear programs have been proposed and a state-of-the-art algorithm from the Petri net community has been described later to compute minimal sets of siphons and traps in Petri nets. We present a simple boolean model capturing these notions and compare SAT and CLP methods for enumerating the set of all minimal siphons and traps of a Petri net. Our methods are applied to a benchmark composed of the 403 models from the biomodels.net repository. We analyse why these programs perform so well on even very large biological models. We show that, in networks with bounded tree-width, the existence of a minimal siphon containing a given set of places can be decided in a linear time, and the Siphon-Trap property as well. Moreover, we consider two other Petri net structural properties: place and transition invariants. We present a simple method to extract minimal semi-positive invariants of a Petri net as a constraint satisfaction problem on finite domains using constraint programming with symmetry detection and breaking. This allows us to generalize well-known results about the steady-state analysis of symbolic Ordinary Differential Equations systems corresponding to biochemical reactions by taking into account the structure of the reaction network. The study of the underlying Petri net, initially introduced for metabolic flux analysis, provides classes of reaction systems for which the symbolic computation of steady states is possible.

Cette thèse est une contribution à la branche professionnelle de l'anglais de spécialité et au domaine de l'anglais comme lingua franca. Le contexte de la recherche est le milieu de l'entreprise où les employés échangent des courriels dans le cadre de la réalisation d'actions professionnelles routinières. Dans ce contexte, l'anglais est considéré comme une langue internationale et, dans la situation où les employés sont natifs d'autres langues que l'anglais, la lingua franca. La première partie traite des quatre concepts fondamentaux de cette recherche : l'anglais comme langue internationale, le registre, la phraséologie et les discours professionnels. De ces quatre concepts émerge l'hypothèse selon laquelle l'analyse du discours professionnel en général et des courriels professionnels en particulier reposent sur la modélisation de situations professionnelles récurrentes en situations professionnelles typiques d'échange. Cette modélisation permet ensuite une analyse de registre. La seconde partie présente la démarche méthodologique dont l'objectif estla constitution d'un corpus de 500 courriels professionnels à partir d'une base de données plus large que nous avons constituée lors de notre enquête de terrain dans le monde de l'entreprise. Le corpus est tout d'abord défini selon quatre situations linguistiques que nous présentons ci-dessous : 1. scripteurs natifs et destinataires natifs 2. scripteurs natifs et destinataires non natifs 3. scripteurs non natifs et destinataires natifs 4. scripteurs non natifs et destinataires non natifs Il est ensuite défini selon les quatre situations professionnelles suivantes : 1. achats et ventes de produits 2. management d'équipes distantes 3. administration des ressources humaines 4. résolution de problèmes techniques A partir de ce corpus, nous menons une étude de la variation sur trois ensembles de traits linguistico-discursifs et paralinguistiques qui nous permettent d'évaluer le degré de minimalisme dans les courriels, le degré d'imbrication du texte dans le contexte ainsi que de mesurer le caractère interpersonnel et intime de ce type d'échange. Notre étude nous mène tout d'abord à confirmer que l'analyse de registre est une approche efficace pour la caractérisation des discours ordinaires et routiniers dans les entreprises. Elle interroge ensuite la solidité des normes et du concept de communauté de discours en présentant l'anglais en circulation sur les réseaux professionnels, éphémères et mondiaux, comme une variété fluide.

The aim of this habilitation is to exhibit my contributions in several area of Bio-Algorithmics. Rather than an exhaustive presentation of my works, I have made the choice of presenting results we obtained with collaborators on a representative subset of the problems I have been involved in since 2005. For ease of readability, I will regroup the results obtained according to the biological problems: i) RNA structures comparison, ii) Genomes comparison and iii) Pattern matching in biological networks and their respective combinatorial objects: i) Arc-annotated sequences, ii) Permutations and Sequences and iii) Graphs. More precisely, The first part will be devoted to the Arc-Annotated Sequences that are used in RNA structure comparison. We will focus on five problems that we investigated: LAPCS, APS, MAPCS, EDIT and ALIGN. In the second part, we will consider the two main research area related to comparative genomics we were involved in: gene clusters detection and (dis)similarity measures computation -- which rely on permutation and string representations. Finally, we will present some results that were obtained mainly during the PhD of Florian Sikora that I co-supervised.

Nous avons étudié les contextes et les domaines d'interventions de l'Attaché de Coopération pour le Français qui exercerait en Colombie. Afin de mieux comprendre la redoutable complexité de cette fonction et afin de mieux nous guider dans nos investigations, nous avons opté, dans une perspective sociolinguistique et didactique, pour une appréhension systémique de cette fonction [introduction]. Une fois cette méthodologie expliquée, nous avons décrit et analysé les cadres administratifs ministériels [MAEE] et locaux [SCAC] des missions d'un ACPF sans oublier les programmes ministériels et les budgets dans les cadres desquels ces attachés d'Ambassades agissent [première partie]. Ensuite, nous avons présenté les curiosités et les évolutions du le statut administratif de l'ACPF, ses difficultés quotidiennes ainsi que les savoirs indispensables à l'exercice de ses fonctions [deuxième partie]. Dans la troisième partie, nous avons commencé à expliquer les cadres juridiques et diplomatiques des missions de coopération bilatérale et multilatérale. Nous avons poursuivi notre étude en analysant les différents types de coopérations culturelles dont l'ACPF peut être responsable : coopération linguistique, coopération éducative, coopération universitaire et culturelle ainsi que les instruments qu'il pourrait avoir à utiliser pour mieux les réaliser [analyse des systèmes éducatifs locaux, analyse du réseau local des Alliances Françaises, enquêtes d'opinion auprès des apprenants et des francophiles] [troisième partie]. Dans la conclusion générale de notre travail nous avons proposé un panorama des problématiques de la coopération culturelle française sans oublier d'insister sur les apports de nos enquêtes dans la problématique de la diffusion de la langue et de la culture françaises [conclusion]

La variabilité des vitesses d'évolution entre sites est un phénomène très répandu au sein des séquences génétiques. Celui-ci est généralement modélisé par une loi gamma dont le paramètre de forme doit être estimé. Nous proposons ici une méthode visant à déterminer la valeur efficace de ce paramètre, c'est-à-dire la valeur la plus adaptée à l'estimation de topologies d'arbres. Nous montrons que (1)les valeurs efficaces conduisent généralement à sous-estimer la variabilité des vitesses et (2), celles-ci offrent une amélioration significative en termes de précision topologique comparé aux cas ou l'inférence d'arbre est réalisée à partir des vraies valeurs (inconnues) du paramètre. Outre la paramétrisation adéquate des modèles de substitution, l'exploration de l'espace des topologies d'arbres est un point sensible pour bon nombre de méthodes d'inférences de phylogénies. Nous proposons ici une nouvelle méthode pour l'estimation d'arbres de vraisemblances maximales, basée sur la modification simultanée de la topologie de l'arbre et de ses longueurs de branches. Nous montrons que cette approche autorise la construction de topologies particulièrement fiables à partir de l'analyse de plusieurs centaines de séquences.

Un embryon, initialement composé de cellules identiques, se transforme progressivement en une structure spatialement organisée de tissus distincts aux frontières clairement démarquées. Ce processus de formation de motifs est étudié dans le domaine de la biologie du développement. Les interactions cellulaires jouent un rôle clé dans la formation de motifs, et l'effet de communauté est un exemple d'une telle interaction. Une population de cellules dans un embryon présente un effet de communauté quand elle forme une communauté de cellules ayant une identité commune obtenue grâce à l'échange de molécules de signalisation qui diffusent dans le milieu (i.e. des morphogènes). Cet effet permet aux cellules de la communauté de maintenir un profil d'expression génétique commun pendant une période prolongée, et pour se différencier finalement de manière coordonnée dans un tissu fonctionnel, comme le muscle. Les processus auto-organisés tels que l'effet de communauté sont difficiles à comprendre intuitivement. Une description satisfaisante peut être obtenue sous la forme d'un modèle formel. Quelques modèles computationnels des effets de la communauté ont été donnés dans la littérature. Cependant, la notion d'espace n'ayant pas été explicitement incluse dans ces modèles, il est difficile de comprendre comment l'effet de communauté participe à la formation de motifs. Dans ce travail, nous étudions le comportement de l'effet de communauté dans l'espace et étudions ses rôles dans d'autres processus de formation de motif, en utilisant la modélisation computationnelle. Les contributions principales de cette thèse sont les suivantes: * Une méthode de réduction de modèle est développée pour l'analyse stochastique. Par cette méthode nous avons pu démontrer que le modèle de l'effet de communauté dans Xenopus est influencé par un bruit stochastique. * En utilisant un modèle spatial simple d'effet de communauté, nous montrons que celui-ci doit finalement se propager dans l'ensemble de la population de cellules qui réagissent au morphogène. Cela est confirmé par un modèle plus détaillé. * Deux modèles montrant comment cette expansion peut être contrôlée sont présentés. Tout d'abord, si l'effet de communauté est augmenté d'un mécanisme de rétroaction négative, il forme un système de réaction-diffusion qui s'auto-organise et forme une zone d'activation stable et localisée. En second lieu, quand un circuit simple de repression génétique est associé au circuit produisant l'effet de communauté, un motif d'expression de gène avec une frontière bien démarquée apparaît en réponse à un gradient de morphogène transitoire. Le motif reste stable y compris après disparition du gradient, ce qui indique que le réseau de gènes garde en mémoire la dynamique du morphogène.

Les modèles de Markov cachés (MMC) - par exemple ceux de la librairie Pfam - sont des outils très populaires pour l'annotation des domaines protéiques. Cependaqnt, ils ne sont pas toujours adaptés aux protéines les plus divergentes. C'est notamment le cas avec Plasmodium falciparum (principal agent du paludisme chez l'Homme), où les MMC de Pfam identifient peu de familles distinctes de domaines, et couvrent moins de 50% des protéines de l'organisme. L'objectif de cette thèse est d'apporter des méthodes nouvelles pour affiner la détection de domaines dans les protéines divergentes. Le premier axe développé est une approche d'identification de domaines utilisant leurs propriétés de co- occurrence. Différentes études ont montré que la majorité des domaines apparaissent dans les protéines avec un ensemble très réduits d'autres domaines favoris. Notre méthode exploite cette propriété pour détecter des domaines trop divergents pour être identifiés par l'approche classique. Cette détection s'accompagne d'une estimation du taux d'erreur par une procédure de ré-échantillonnage. Chez P. falciparum, elle permet d'identifier, avec un taux d'erreur estimé inférieur à 20%, 585 nouveaux domaines - dont 159 familles étaient inédites dans cet organisme -, ce qui représente 16% du nombre de domaines connus. Le second axe de mes recherches présente plusieurs méthodes de corrections statistiques et évolutives des MMC pour l'annotation d'organismes divergents. Deux types d'approches ont été proposées. D'un côté, nous intégrons aux alignements d'apprentissage des MMC les séquences précédemment identifiés dans l'organisme cible ou ses proches relatifs. La limitation de cette solution est que seules des familles de domaines déjà connues dans le taxon peuvent ainsi être identifiées. Le deuxième type d'approches contourne cette limitation en corrigeant tous les modèles par une prise en compte de l'évolution des séquences d'apprentissage. Pour cela, nous faisons appel à des techniques classiques de la bioinformatique et de l'apprentissage statistique. Les résultats obtenus offrent un ensemble de prédictions complémentaires totalisant 663 nouveaux domaines supplémentaires - dont 504 familles inédites -, soit une augmentation de 18% à ajouter aux précédents résultats.