Introdução A disfunção endotelial é uma alteração presente no processo aterosclerótico. Entretanto, não está claro se a associação do diabete com a dislipidemia configura um estado mais agressivo ao endotélio vascular do que cada um destes fatores de risco isoladamente. As investigações que têm sido realizadas avaliando esta questão em geral têm utilizado estudos invasivos comparando a resposta do endotélio à infusão de acetilcolina e nitratos, de difícil aplicabilidade clínica. Outros estudos têm envolvido o uso de marcadores não-invasivos de disfunção endotelial, como a dosagem da Endotelina-1 (Et -1) e do F ator de von Willebrand (F v W), em grupos isolados - diabéticos ou dislipidêmicos- sem compará-los, e em amostras com potenciais fatores de confusão, como a presença de hipertensão, obesidade, fumo e uso de insulina. Objetivos Este trabalho teve por objetivo avaliar se pacientes com diabete tipo 2 portadores de dislipidemia apresentam maior disfunção endotelial, caracterizada por níveis mais elevados de Et-1 e FvW, quando comparados a pacientes dislipidêmicos e a controles normais. Pacientes e Métodos Realizamos um estudo transversal controlado, em que os fatores avaliados são o diabete melito tipo 2 e a dislipidemia, sendo o desfecho a disfunção endotelial, representada por concentrações mais elevadas do FvW e da Et-1. Foram comparados três grupos: indivíduos dislipidêmicos com diabete melito tipo 2 sem uso de insulina, pacientes não diabéticos com dislipidemia e indivíduos sadios. Todos eram não fumantes e normoalbuminúricos, com índice de massa corporal (IMC) inferior a 32. Aceitaram participar do trabalho através de consentimento informado por escrito, e o projeto foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Os indivíduos foram submetidos a um questionário padrão avaliando fármacos em uso, tempo de duração do diabete e história familiar, história de retinopatia, questionário Rose para avaliação de cardiopatia isquêmica e doença vascular periférica, questionário para avaliação de neuropatia e exame físico que avaliou peso, altura e cálculo do IMC, pressão arterial, pulsos, reflexos tendinosos e sensibilidade vibratória. Aqueles que não se sabiam diabéticos realizaram teste oral de tolerância à glicose, sendo excluídos os que apresentavam tolerância diminuída à glicose. Todos submeteram-se a avaliação laboratorial que constou de medida da glicemia, glicohemoglobina, colesterol e frações, triglicérides, uréia, creatinina, insulina, peptídeo C, fibrinogênio, e excreção urinária da albumina (EUA)/creatinina na urina, em urina estéril. Os indivíduos eram normotensos, sem perda de função renal, evento vascular recente ou doenças concomitantes, sem uso de fármacos hipolipemiantes, bloqueadores do cálcio ou da enzima de conversão da angiotensina. O sangue foi centrifugado e o plasma mantido estocado a -70 °C, com análise posterior, em tempo único, da Endotelina-1 e do Fator de von Willebrand (ELISA) , com examinadores sob mascaramento. Resultados Foram incluídos 75 indivíduos, divididos nos três grupos: a)35 pacientes com dislipidemia e diabete melito tipo 2 (idade 57±7 anos, colesterol total (CT)225 mg/dl, LDL-colesterol (LDL-C) 150±46 mg/dl; HDL colesterol (HDL-C) 44 mg/dl; triglicérides (TG) 179 mg/dl e IMC=28,4±3,6) ; b)21 pacientes com dislipidemia (idade 52±7 anos, CT 247 mg/dl; HDL-C 47 mg/dl, LDL-C 200±43 mg/dl; TG 128 mg/dl e IMC=27 ,2±3 ,2); c) 19 controles normais (idade 45±4 anos; CT 167 mg/dl; LDL 98±30 mg/dl; HDL-C 48 mg/dl; TG 75 mg/dl e IMC=24,2±2,2). Os pacientes com dislipidemia e diabete melito tipo 2 apresentaram níveis de FvW de 185,9%, enquanto os dislipidêmicos apresentaram níveis de 169,2% e os controles de 129,6%. Esta diferença foi significativa (Kruskall-Wallis, p=0,02) entre diabéticos e controles. Não houve diferença entre os dislipidêmicos e controles normais, nem entre os diabéticos e os dislipidêmicos não diabéticos. Quanto à Endotelina- 1, os diabéticos apresentaram níveis de 1,61 pg/ml, enquanto os dislipidêmicos tiveram 0,91 pg/ml e os controles 0,68 pg/ml. Esta diferença foi significativa tanto comparada a dislipidêmicos como contra controles normais (Kruskall-Wallis, p=0,00008). Não houve diferença entre dislipidêmicos e controles normais na correção post-hoc. Uma vez que houve diferença entre os grupos com relação ao índice de massa corporal, idade, pressão arterial sistólica, peptídeo C, triglicérides e fibrinogênio, foi realizada regressão logística, para controle das variáveis de confusão. A análise multivariada mostrou que apenas o peptídeo C e os triglicérides representaram risco significativo (p=O,O I e p=0,03, respectivamente) para os níveis de Endotelina-1 entre os grupos. Já para os níveis do Fator de von Willebrand, nenhuma variável alcançou significância. Conclusão A avalição não-invasiva da função endotelial através da medida do FvW, mostrou diferença apenas entre diabéticos e controles. Não houve diferença significativa entre os niveis da Et-1 e FvW dos dislipidêmicos em relação aos controles normais. Nossos dados demonstram que os pacientes com diabete melito tipo 2 associado à dislipidemia têm maior grau de disfunção endotelial, representada por niveis mais elevados de Et-1, quando comparados a dislipidêmicos e a controles normais. Estes resultados se mantêm mesmo quando controlados para a idade, índice de massa corporal e fibrinogênio. Os triglicérides e o peptídeo C representam fator de risco para a diferença nos niveis da Endotelina-1 entre os grupos, mas não para o Fator de von Willebrand. / Bacl{ground Endothelial dysfunction is an important feature of atherosclerosis. However, it is unclear whether the association o f the diabetic state and dyslipidaemia configures a more agressive threat to the vascular endothelium as compared to each state individually. There are no data using non-invasive studies assessing these different populations with comparable risk factors for atherosclerosis, without confounding factors, such as insulin use, smoking, obesity or high blood pressure. Objcctives We undertook a cross-sectional study to address the question whether type 2 diabetics with dyslipidemia have more pronounced endothelial dysfunction, assessed by higher leveis of Endothelin-1 (Et-1) and von Willebrand Factor (vWF), as compared to dyslipidemic non-diabetic patients and normal subjects. Patients and methods Seventy-five nonsmokers, normotensive and normoalbuminuric subjects, divided in three groups were studied: dyslipidemic type 2 diabetics, non-diabetics with dyslipidemia and normal controls. All gave informed written consent, and the study was aproved by the lnstitutional Review Board of Hospital de Clínicas de Porto Alegre. All subjects filled a standard questionnaire to evaluate drugs in use, known duration of diabetes and family history , a WHO questioiUlaire to assess cardiovascular status and a standard questionnaire to assess symptoms of neuropathy. Ali subjects underwent physical examination. Peripheral pulses and reflexes were evaluated. OGTT were cione to exclucie diabetes anci impaireci glucose tolerance. BMI ~ 32, insulin anci vastatin users were exclucieci. Laboratory tests were performeci, incluciing fasting glucose, C-pepticie, insulin, fibrinogen, total cholesterol and fractions, creatinin, HbAlc and urinary measurement of albumin excretion/urinary creatinine on a ranciom sterile specimen. Blooci was centrifugateci anci plasma frozen at -70°C to posterior simulta.neous analysis by blinded examinators for Et-1 and vWF (ELISA). Results Seventy~five subjects were included, and they were divided in three groups: a) type-2 ciiabetics with ciyslipidemia (n=35, age 57±7, total cholesterol (T chol) 225 mg/cil, LDL 150±46 mg/cil, HDL 44 mg/cil, tryglicericies 179 mg/cil, BMI=28,4±3,6); b) ciyslipiciemic patients (n=21, age 52±7 years, T chol 247 mg/cil, LDL 200±43 mg/cil, HDL 47 mg/cil, tryglicericies 128 mg/dl, BMI=27,2±3,2); c) normal contrais (n= 19, age 45±4 years, T c h oi 167 mg/cil, LDL 98±30 mg/cil, HDL 48 mg/cil tryg1icericies 75 mg/cil, BMI=24,2±2,2). All subjects were normotensive, non-smokers and normoalbuminurics. Diabetics had higher leveis of vWF (185.9%; 168.2%; 129.6%)) as compareci with controls(p=O. 02). On the other hand, they had also more pronounceci ciifferences assesseci by leveis ofET-1 ( 1.61 ; 0.91 ; 0.68 pg/ml)) as compareci to both other groups (p=0,0008). These values are mantained after multivariate analysis and control for age, BMI, and fibrinogen leveis. However, C-peptide (p=O,O I) and tryglicerides (p=0,03) were important for endothelin-1 values. Conclusions Diabetics had higher vWF leveis as compared to normal controls. We fOtmd no difference on Et-1 and vWF leveis between dyslipidemic and contrais. Our data suggests that the association between the diabetic millieu and dyslipidaemia represents a higher threat to the vascular endotheliurn when compared to each state individually, as assessed by non-invasive evaluation measuring Et-1.

O objetivo do presente estudo foi o de analisar os fatores de nsco para o desenvolvimento de ne:fropatia diabética em pacientes com DM tipo 2. Sessenta e cinco pacientes DM tipo 2 normoalbuminúricos e 44 indivíduos nãodiabéticos foram avaliados entre 1988-I 989, sendo que 6 e 5 indivíduos em cada grupo, respectivamente, morreram durante o seguimento, 4 e 3 não puderam ser localizados e 3 e 4 recusaram-se a participar. Portanto, 52 pacientes com DM tipo 2 e 32 indivíduos não-diabéticos foram reavaliados após 1 O anos ( 1998-1999). A taxa de filtração glomerular (TFG) foi medida pelo método da injeção única do 51Cr-EDT A e a excreção urinária de albumina (EUA) pelo método imunoturbidimétrico, em amostras estéreis de urina de 24 h. A presença de micro- ou macroalbuminúria (confirmada pelo menos duas vezes) foi estabelecida quando a EUA encontrava-se entre 20-200 J..lg/min ou > 200 J..lg/min, respectivamente. Dezesseis pacientes com DM tipo 2 (31%) desenvolveram nefropatia diabética (14 micro- e 2 macroalbuminúria). Não houve diferenças significativas entre os pacientes que desenvolveram nefropatia diabética e aqueles que permaneceram normoalbuminúricos, respectivamente, em relação à idade basal (54 ± 7 vs 53 ± 6 anos), à duração do diabete basal (5 ± 4 vs 6.5 ± 4.7 anos) e às pressões sistólica e diastólica basais (132 ± 16 vs 128 ± 22 e 84 ± 11 vs 81 ± 12 mmHg). Os níveis basais de colesterol (238 ± 60 vs 214 ± 44 mg/dl) e de triglicerídios (150 vs 116 mg/dl) foram similares entre os grupos. Entretanto, a gJ icemia de jejum (218 ± 71 vs 163 ± 60 mg/dl; P = 0.006) e a EUA basal foram significativamente mais elevadas entre os pacientes com DM tipo 2 que desenvolveram doença renal diabética (mediana = 5.9 (0.2-19.0) vs 3.2 (0.1-8.9) J..lg/min; P = 0.0057). A análise de regressão múltipla de riscos proporcionais de Cox evidenciou que os valores de EUA (RR = 1.23; IC = 1.10-1.37; P = 0.0002) e que a presença de retinopatia diabética basais (RR = 8.08; IC == 2.32-28.15; P = 0.001) foram as únicas variáveis significativamente relacionadas ao surgimento de nefropatia diabética por um período de 9.2 (2.5-11.6) anos. Não foram encontradas diferenças entre pacientes DM tipo 2 e indivíduos nãodiabéticos quanto à idade basal (53± 6 vs 52± 6 anos, respectivamente), ao sexo (58% vs 38% masculino) e ao índice de massa corporal (25 ± 3 vs 24 ± 2 kg/m2 ) . O declínio da TFG foi de 0.13 ± 0.14 ml/min/mês nos indivíduos não-diabéticos, não sendo diferente do declínio observado em pacientes com DM tipo 2 que permaneceram normoalbuminúricos (0.16 ± O, 16 ml/min/mês ). Entretanto, ambos os valores foram significativamente menores em relação aos observados nos pacientes DM tipo 2 que desenvolveram nefropatia diabética incipiente (0.39 ± 0.24 ml/min/mês) (ANOV A, p = 0.0001). Em conclusão, valores ainda normais, mas mais elevados de EUA e a presença de retinopatia diabética foram preditivos do desenvolvimento de nefropatia diabética. Verificou-se também que o declínio da TFG em pacientes persistentemente normoalbuminúricos parece estar relacionado apenas aos efeitos da idade. / The aim of this study was to analyze the risk factors for the development of diabetic nephropathy (DN) in DM 2 patients. Sixty-five nonnoalbuminuric DM 2 and 44 non-diabetic individuais were evaluated in 1988-1989, and 6 and 5 individuais of each group, respectively, died along the follow-up, 4 and 3 could not be located and 3 and 4 refused to participate. Therefore 52 DM 2 patients and 32 non-diabetic individuais were available to be re-evaluated after ten years ( 1998-1999). Glomerular filtration rate (GFR) was measured by 51Cr-EDTA single-injection method and albumin excretion rate (AER) by immunoturbidimetry, in 24 hour timed sterile urine samples. The presence of micro- o r macroalbuminuria ( confirmed at least twice) was established when AER was 20-200 ~g/min or > 200 ~g/min, respectively. Sixteen (31 %) DM 2 patients developed DN (14 micro and 2 macroalbuminuria). There were no significant differences between the patients who developed DN and those who remained normoalbuminuric, respectively, regarding baseline age (54±7 vs 53±6 yr), diabetes duration (5±4 vs 6.5±4.7 yr), and systolic and diastolic blood pressure (132±16 vs 128±22 and 84±11 vs 81±12 mmHg). Baseline cholesterol (238±60 vs 214±44 mg/dl) and triglyceride leveis (150 vs 116 mg/dl) were similar between the groups. However, fasting plasma glucose (218±71 vs 163±60 mg/dl~ P = 0.006) and AER at baseline were significantly higher among the DM 2 who developed diabetic renal disease (median = 5.9 (0.2-19.0) vs 3.2 (0.1-8.9) J..Lg/min; P = 0.0057). Cox Proportional Hazards Analysis disclosed AER (RR=1.23; IC = 1.10-1.37; P = 0.0002) and diabetic retinopathy at baseline (RR=8.08; IC = 2.32-28.15; P = 0.001) as the only variables significantly related to the development of DN. There were no differences between DM 2 and non-diabetic individuais regarding baseline age (53±6 vs 52±6 yr) respectively, proportion ofsex (58% vs 38% male), and body mass index (25±3 vs 24±2 kg/m2 ). GFR decline was 0.13 ± 0.14 mVminlmo in non-diabetic individuais, which did not differ from the decline observed in DM 2 who remained normoalbuminuric (0.16 ± 0. 16 ml/minlmo). However, both changes were significantly lower than the observed in DM 2 who developed incipient DN (0.39 ± 0.24ml/min/mo) (one way ANOVA, P = 0.0001 ). Our conclusion then, is that higher normal AER values and the presence of diabetic retinopathy seem to be predictive of future development of DN, and GFR decline in persistently normoalbuminuric patients seems to be related to aging effects.

Os herpesvírus bovinos tipos 1 (BoHV-1), 2 (BoHV-2), 4 (BoHV-4), 5 (BoHV-5) e o herpesvírus ovino tipo 2 (OvHV-2) apresentam como característica comum a indução de infecções latentes em seus hospedeiros. Estes agentes estão associados a diferentes enfermidades em bovinos, embora na maioria dos animais infectados a infecção primária ocorra com poucos ou sem sinais clínicos evidentes. Eventualmente, hospedeiros suscetíveis podem apresentar quedas na produtividade, perdas reprodutivas ou mesmo sofrer doença fatal. Esta tese compreende dois estudos independentes, que visam contribuir para um maior conhecimento sobre infecções por herpesvírus em bovinos. O primeiro capítulo reporta os achados de uma pesquisa sobre a presença do DNA de BoHV-2, BoHV-4 e OvHV-2 em gânglios trigêmeos (GT) de bovinos. Fragmentos de 200 GT (de 100 animais) foram coletados e submetidos à extração de DNA. Um conjunto de PCRs, duas das quais “semi-nested”, foi padronizado para amplificar parte do gene que codifica a glicoproteína B de BoHV-2 e BoHV-4. Outra PCR foi desenhada tendo como alvo o gene que codifica a proteína FGAM-sintase de OvHV-2. Controles internos foram construídos e utilizados para determinar a sensibilidade dos testes. Genomas de BoHV-2 foram encontrados em 2% (2/100) das amostras analisadas; genomas de BoHV-4 e OvHV-2 não foram detectados. No segundo capítulo desta tese, na busca de um imunógeno capaz de minimizar as perdas decorrentes de encefalites causadas por BoHV-5, o potencial imunogênico de uma amostra recombinante de BoHV-5, da qual os genes que codificam as glicoproteínas I, E e a proteína US9 foram deletados (BoHV5 gI/gE/US9-), em uma formulação vacinal inativada. Para a avaliação da vacina, oito terneiros (grupo vacinado; GV) foram vacinados com 3 ml da preparação por via subcutânea nos dias 0 e 28. Outros quatro terneiros foram vacinados com a preparação vacinal sem antígeno (grupo controle; GC). Após o desafio com o vírus parental selvagem (EVI 88/95), os animais do GV apresentaram sinais leves de infecção respiratória, enquanto que os animais do GC desenvolveram doença respiratória e encefalite grave, o que levou à eutanásia de dois dos quatro animais controle. A vacina conferiu proteção contra encefalite nos animais do GV após o desafio, porém não impediu a reativação do vírus selvagem. Os estudos aqui realizados permitiram demonstrar pela primeira vez a ocorrência de co-infecções com BoHV-1, BoHV-2 e BoHV-5, mas não com BoHV-4 e OvHV-2, em gânglios trigêmeos de bovinos. No segundo capítulo, foi demonstrada a eficácia do recombinante BoHV5 gI/gE/US9-, na proteção de bovinos contra encefalites causadas por BoHV-5 selvagem. / Bovine herpesvirus type 1 (BoHV-1), 2 (BoHV-2), 4 (BoHV-4), 5 (BoHV-5) and ovine herpesvirus type 2 (OvHV-2) are known to induce latent infections in their natural hosts. These agents are associated with different diseases in cattle, although in the majority of infected animals, primary infections occur with few or no evident clinical signs. Eventually, susceptible hosts may display decreased productivity, reproductive losses or undergo fatal disease. This thesis comprises two studies intended to increase the knowledge on herpesvirus infections in cattle. The first chapter reports the findings of a search for DNA of BoHV-2, BoHV-4 and OvHV-2 in trigeminal ganglia (TG) of cattle. Fragments of 200 TG (from 100 animals) were collected and submitted to DNA extraction. A set of PCRs, two of which "semi-nested" was standardized to amplify a portion of the gene encoding the BoHV-2 and BoHV-4 glycoprotein B. Another PCR was designed targeting the gene coding for the FGAM-synthase of OvHV-2. Internal controls were constructed and used to determine the sensitivity of the tests. BoHV-2 genomes were found in 2% (2/100) of the examined samples. Genomes of BoHV-4 and OvHV-2 were not detected. In the second chapter of this thesis, a recombinant BoHV-5 in which the genes encoding glycoproteins I, E and protein US9 were deleted (BoHV5 gI/gE/US9-) was evaluated in its potential to protect cattle against BoHV-5 encephalitis in an inactivated vaccine. Eight calves were subcutaneously vaccinated with 3 ml of the vaccine on days 0 and 28 (vaccinated group; VG). Another four calves were mock vaccinated with the vaccine diluent (control group, CG). After challenge with wild type virus (EVI 88/95), the VG animals showed mild clinical signs of respiratory infection, whereas animals CG developed severe respiratory disease and encephalitis, which led to euthanasia of two of the four CG animals. The inactivated vaccine conferred protection against encephalitis in animals after challenge, but did not prevent viral reactivation. The studies conducted here demonstrate for the first time the occurrence of co-infections with BoHV-1, BoHV-2 and BoHV-5, but not with BoHV-4 and OvHV-2 in TG of cattle. In the second chapter, demonstrated the efficacy of an inactivated vaccine prepared with the recombinant BoHV5 gI/gE/US9- in the protection of cattle against encephalitis caused by wild-type BoHV-5.

O carcinoma medular de tireóide (CMT) é uma neoplasia das células C ou parafoliculares da tireóide, correspondendo a 5–8% dos tumores malignos da glândula. O CMT apresenta-se como um tumor esporádico (75-80%) ou na forma hereditária (20-25%). Na forma familiar é um dos componentes de uma síndrome genética de herança autossômica dominante, apresentando-se isoladamente, como carcinoma medular de tireóide familiar (CMTF) ou como um dos componentes da neoplasia endócrina múltipla (NEM) 2A ou 2B. A síndrome genética NEM 2A caracteriza-se pela presença de CMT (95%), feocromocitoma (30 – 50%) e hiperparatireoidismo (10-20%), enquanto que pacientes com NEM 2B podem aprensentar CMT (90%), feocromocitoma (45%), ganglioneuromatose (100%) e hábito marfanóide (65%). O proto-oncogene RET, gene responsável pela NEM 2, codifica um receptor tirosinoquinase expresso nas células derivadas da crista neural. Mutações germinativas no RET são descritas principalmente nos exons 10, 11 e 16. Diversos estudos demonstraram a associação entre mutações específicas (genótipo) e idade no diagnóstico ou agressividade do CMT hereditário (fenótipo). No entanto, pacientes portadores da mesma mutação no proto-ongene RET podem apresentam quadros clínicos diferentes. Por esta razão, os polimorfismos do RET têm sido investigados como possíveis modificadores do fenótipo clínico em pacientes com NEM 2. Porém, os dados existentes na literatura sobre o papel dos polimorfismos do RET ainda são controversos. O objetivo do nosso estudo foi avaliar o papel das variantes genéticas do RET na apresentação clínica do CMT (Siqueira DR et al, Endocr Relat Cancer 2010; 17:953-963). Dentro deste contexto, realizamos uma revisão do conhecimento atual sobre a associação dos polimorfismos do RET com o risco de desenvolver ou modificar a evolução do CMT (Ceolin L et al, Int J Mol Sci 2012; 13:221-239). A melhor compreensão dos diferentes mecanismos moleculares envolvidos na patogênese tumoral permitiu o desenvolvimento de novos tratamentos, direcionados principalmente aos pacientes com doença metastática. Dentre as diversas classes de novas drogas, destacam-se os inibidores tirosina quinase; essas drogas inibem a ação de vários receptores, entre eles o RET. O crescente número de estudos publicados avaliando o efeito de inibidores tirosina-quinase no manejo de pacientes com CMT metastático determinou um estudo da literatura sobre este tema (artigo submetido à publicação).

Introdução: A retinopatia diabética é uma complicação microvascular do diabetes mellitus que, se não identificada precocemente e tratada, pode evoluir e levar à cegueira. Com base no aumento da prevalência de diabetes tipo 2 nas últimas décadas, espera-se aumento nos casos de retinopatia diabética desafiando sistemas de saúde a encontrarem soluções para enfrentar esse problema. Objetivos: Relatar os valores de utilidade associados aos estágios de retinopatia diabética numa amostra de pacientes atendidos na atenção primária no Brasil. Avaliar o custo incremental por ano de vida ganho com qualidade e o impacto orçamentário incremental entre duas estratégias de rastreamento da retinopatia diabética: 1) estratégia atual, onde as pessoas com diabetes que procuram por atendimento são encaminhadas para avaliação oftalmológica (oportunístico baseado na consulta oftalmológica – taxa de cobertura de ~36%) e 2) convidar as pessoas com diabetes sob responsabilidade das equipes de saúde da família a realizarem fotografias retinianas, sendo encaminhadas ao oftalmologista apenas se necessário (sistemático por teleoftalmologia – taxa de cobertura de 80%). Métodos: Estudo transversal foi desenhado para descrever valores de utilidade associados aos estágios da retinopatia diabética em amostra de pessoas com diabetes tipo 2, que participaram do rastreamento por teleoftalmologia numa unidade de atenção primária no sul do Brasil de 2013 a 2016. Para a análise de custo-utilidade, foi desenvolvido modelo de Markov para simular custos e anos de vida ganhos com qualidade em ambas as estratégias de rastreamento, em pessoas com diabetes tipo 2, com 40 anos seguidos durante toda a vida. A análise foi realizada sob perspectiva do Sistema Único de Saúde. A incerteza do modelo foi avaliada por análise de sensibilidade probabilística. Para análise de impacto orçamentário, foi desenvolvido modelo determinístico baseado em cenários com horizonte temporal de cinco anos. Resultados: A média de utilidade ajustada em pessoas sem retinopatia diabética foi 0,73 (IC 95% 0,69 a 0,77), com retinopatia diabética não ameaçadora à visão foi 0,74 (IC 95% 0,67 a 0,81) e com ameaça à visão foi 0,60 (IC 95% 0,51 a 0,70). A razão de custo-utilidade incremental do rastreamento sistemático por teleoftalmologia em comparação a estratégia atual foi de R$67.448,26/QALY quando otimizado acesso apenas à fotocoagulação e de R$9.089,37/QALY se disponibilizado acesso aos tratamentos para diabetes e retinopatia diabética. O custo por pessoa rastreada foi de R$83,04 na estratégia atual e R$42,05 na alternativa. O impacto orçamentário incremental estimado do rastreamento sistemático por teleoftalmologia seria de R$247.493.429,67 em cinco anos, em comparação com a atual estratégia. A teleoftalmologia sendo implementada com aumento progressivo das taxas de cobertura, provavelmente, economizaria R$427.944.045,74 em cinco anos em comparação com a estratégia atual. O rastreamento sistemático por teleoftalmologia, provavelmente, economizaria R$1.990.595.285,05 em comparação com o rastreamento sistemático baseado na consulta com oftalmologista. Conclusões: A média dos valores de utilidade pode ser menor em pessoas em risco de perda visual do que em pessoas sem retinopatia. O rastreamento sistemático por teleoftalmologia é, provavelmente, custo-efetivo em comparação à estratégia atual considerando limiar de disposição a pagar recomendado pela OMS. O impacto orçamentário incremental estimado do rastreamento sistemático por teleoftalmologia, em relação à atual estratégia, precisa ser avaliado à luz de que poderia dobrar o número de pessoas rastreadas e de que priorizaria o uso das consultas oftalmológicas para os casos em risco de perda visual. / Introduction: Diabetic retinopathy is a microvascular complication of diabetes mellitus. When it is not early detected and treated, it can evolve to diabetic macular edema leading to visual loss. Based on increasing rates of type 2 diabetes in past decades it is expected an increment of diabetic retinopathy cases, imposing a challenge to health care systems to deal with it. Objectives: To report health-state utility means by diabetic retinopathy stages in a Brazilian sample. To assess the incremental cost-utility and budget impact of two diabetic retinopathy screening approaches: 1) the current strategy where people with diabetes seeking for medical care are referred to ophthalmolist consultations (36% screening rate) and; 2) The alternative where people with diabetes under supervision of Family Health teams are invited to undertake digital retinal photos and are referred to further eye examination only if it is necessary (80% screening rate). Methods: A cross sectional study was designed to report health-state utility values associated with diabetic retinopathy stages in a convenience sample of patients with type 2 diabetes who underwent a pilot digital photography-based screening at primary care service in Southern Brazil from 2013 to 2016. For the cost-utility analysis, a Markov model was designed simulating costs and QALYs of both screening strategies, based on a hypothetic cohort of 40-year-old people with type 2 diabetes followed for their lifetime. The analysis was conducted under the perspective of Brazilian public health system. For the budget impact analysis, a determinist model was developed, based on scenarios in five-year time horizon. Results: The adjusted utility mean of patients without diabetic retinopathy was 0.73 (95% CI 0.69 – 0.77), with non-sight-threatening condition was 0.74 (95% CI 0.67 – 0.81) and with sight-threatening disease was 0.60 16 (95% CI 0.51 – 0.70). The incremental cost-effectiveness ratio of systematic by teleophthalmology compared with current strategy was $37,591.34/QALY when better screening leading to improved access only to retinal photocoagulation and $5,060.95/QALY when better screening leading to better access to both diabetes and diabetic retinopathy treatments. The cost per person screened was $46.32 in the strategy based on ophthalmologist consultations and $23.45 in the teleophthalmology alternative. The incremental budget impact of systematic by teleophthalmology screening would be $138,048,267.95 in five years compared to the current opportunistic strategy. When teleophthalmology was implemented at progressive increase in screening rates, it would probably save $238,694,740.34 in five-years compared to the current strategy. The systematic by teleophthalmology would probably save $1,110,301,679.02 compared to systematic screening based on ophthalmologist consultations. Conclusions: Utility means elicited by EQ-5D might be lower in people with diabetic retinopathy sight-threatening conditions than in people without diabetic retinopathy. Teleophthalmology systematic screening is cost-effective compared to opportunistic strategy based on ophthalmologist consultations given a willingness to pay recommended by the WHO. The estimated incremental budget impact of $138 million of the systematic by teleophthalmology DR screening compared to the current opportunistic strategy need to be evaluated in light of it could screen more than twice as many DM people at a lower cost and it could prioritize ophthalmologist consultations to people with diabetic retinopathy sight-threatening conditions.

A nefropatia diabética (ND) acomete cerca de 10 a 40% dos pacientes com diabete melito tipo 2 (DM2), e estes pacientes constituem a maioria dos casos de insuficiência renal crônica terminal por diabete melito. O aumento da excreção urinária de albumina (EUA) - microalbuminúria - é um importante marcador de risco cardiovascular e da lesão renal. O tratamento da microalbuminúria baseia-se na obtenção do melhor controle metabólico e pressórico possível e no uso de agentes inibidores da enzima conversora de angiotensina. O tratamento da dislipidemia ainda é contraditório. Entre as alternativas terapêuticas, a dieta hipoprotéica tem mostrado, embora com alguma controvérsia, resultados benéficos sobre a progressão da ND, porém a adesão é limitada e a sua segurança a longo prazo ainda não está definida. Em recente estudo em nosso meio foi demonstrado o efeito benéfico de uma dieta à base de carne de galinha sobre o perfil lipídico e EUA em pacientes DM2 microalbuminúricos. O presente estudo teve por objetivo analisar o papel dos componentes das dietas com diferentes fontes protéicas na redução do colesterol sérico em pacientes com DM2 com e sem ND. Foram estudados 30 pacientes (7 mulheres; idade de 57,9 ± 9,8 anos), sendo 14 normoalbuminúricos, com EUA < 20μ/min e 16 com ND, isto é, 10 microalbuminúricos (EUA 20 a 200μg/min) e 6 macroalbuminúricos (EUA > 200μg/min). O delineamento do estudo foi do tipo randomizado, cruzado, controlado, durante o qual os pacientes foram submetidos a três dietas, por um período de 4 semanas cada uma, com um igual período de "washout" entre as dietas. As dietas foram: dieta usual (OU) onde a carne vermelha era predominante; dieta de galinha (DG), onde só esta carne era permitida e dieta hipoprotéica (DH) onde as fontes de proteína eram leite e derivados e vegetais. As dietas prescritas foram isoenergéticas, com cerca de 30% de lipídeos sobre o valor energético total (VET). A DU e DG continham cerca de 1,20 a 1,50 g de proteína/kg de peso/dia e a OH continha de 0,50 a 0,80 g de proteína/kg de peso/dia. A adesão às dietas foi medida a cada 2 semanas, através de história alimentar que incluiu pesagens dos alimentos e entrevistas, e que foi validada pela medida da perda nitrogenada de 24 h. Para cálculo dos nutrientes que compõem as dietas foi utilizado o Programa Nutribase'98 Clinical Nutritional Manager (Cybersoft, Inc. Phoenix, AZ USA), cujo banco de dados é baseado na tabela americana de alimentos, com adaptação para alimentos do nosso meio. Ao final de cada dieta, foram avaliados: colesterol total ( col-total) e triglicerídeos (método enzimático); LOL (fórmula de Friedewald); HOL total e frações 2 e 3 (dupla precipitação com cloreto de manganês, heparina e sulfato de dextran); colesterol não-HDL (col não-HOL) (col-total- colesteroi-HDL) e apolipoproteína 8 (Apo 8) (imunoturbidimetria). Nos pacientes com ND, os níveis de col-total e col não-HDL foram mais baixos após OG (181 ± 41; 136 ± 42 mg/dl) e após OH (181 ± 31; 140 ± 34 mg/dl) em relação à OU (210 ± 37; 159 ± 34 mg/dl, P=O,OOS; P=O, 02). A ingestão de lipídeos totais, ácidos graxos saturados (AGS) e monoinsaturados foi significativamente menor na OG (0,86 ± 0,30; 0,23 ± O, 1 O; 0,27 ±O, 10 g/kg) e OH (0,82 ± 0,29; 0,21 ±O, 10; 0,26 ±O, 10 g/kg) em relação à OU (0,97 ± 0,93; 0,28 ±O, 10; 0,32 ±O, 11; P=O,OOS; P=0,003; P=0,0046), porém a quantidade de colesterol ingerida só foi significativamente menor na DH (0,64 ± 0,44 g/kg; P<0,0001) em relação à OU (3,21 ± 1,12 g/kg) e DG (3,04 ± 1,02 g/kg). A razão P/S foi significativamente maior nas DG (1 ,49 ± 0,56) e OH (1,68 ± 0,82) em relação à OU (1,14 ± 0,48; P=0,002). Foi observada uma correlação significativa entre a ingestão protéica (g/kg) proveniente da carne vermelha na DU e os níveis séricos de col-total (rs=0,583; P<0,05), colesterol-LDL (r5=0,65; P<0,05), col não-HDL (rs=0,517; P<0,05) e Apo 8 (r5=0,58 P<0,05) somente nos pacientes com ND, porém a mesma não ocorreu nos pacientes normoalbuminúricos. Conclui-se que tanto uma dieta normoprotéica à base de carne de galinha quanto uma DH lactovegetariana têm o mesmo impacto na redução dos níveis séricos de col-total e col não-HDL dos pacientes com DM2 com micro e macroalbuminúria e esse efeito provavelmente é devido à redução da ingestão de AGS da dieta com conseqüente aumento da relação ácidos graxos poliinsaturados/saturados. A dieta de galinha, portanto, pode ser uma alternativa terapêutica com efeitos benéficos sobre os lipídeos séricos, na progressão da nefropatia diabética e da aterosclerose nestes pacientes. / Approximately 10-40% of type 2 diabetes mellitus (DM2) patients develop diabetic nephropathy (DN), and these patients constitute the majority of the cases of end-stage renal disease. The raise in urinary albumin excretion rate (UAER) - microalbuminuria - is an important marker of cardiovascular and renal disease. Treatment is based on reaching the best metabolic and blood pressure contrai and using of angiotensin-converting enzyme inhibitors. Treatment of dislipidemia remains controversial. Other alternativas for treating DN are the low-protein diets but unfortunately, compliance to these diets is poor and its long-term safety has not been established. Recently it was reported that a diet based on chicken as the only source of meat improved the serum lipid profile and reduced UAER in DM2 patients with microalbuminuria. The aim of this study was to analyse the role of dietary nutrients from diets with different protein sources related to the reduction on cholesterol leveis in patients with DM2 with and without DN. A cross-over clinicai trial was carried out with 30 DM2 subjects (7 femate; age=57.9 ± 9.8 years), including 14 normoalbuminuric (UAER < 20μg/min) and 16 with DN, where 10 were microalbuminuric (UAER 20 - 200μg/min) and 6 were macroalbuminuric (UAER > 200μg/min) subjects. Patients followed, in a random arder, their usual diet (UD), a chicken-based diet (CO) - in which red meat was replaced by chicken - and a low-protein diet (LPD), where milk and vegetable were the only protein source. Ali diets were isoenergetic and had a similar fat content (30% of the total energy). There was a 4-week washout period between diets. The average protein content in UD and CO was 1.3-1.5 g protein/kg/day, whereas the proteín content in LPD was 0.5-0.8 g protein/kg/day. A 24-h urinary nitrogen measurement and 2 days of weigh diet records in biweekly interviews confirmed compliance with the diet. To analyse the nutrient content of each diet the Software Clinicai Nutribase'98 Clinical Nutritional Manager (Cybersoft, Inc. Phoenix, AZ USA) was used. This program is based on the U.S. Department of Agricultura food table and supplemented with information from manufactorers with particular food from our region. At the end of each diet, patients underwent a clinicai and metabolic control evaluation, as well as measurements of total cholesterol, triglycerides (enzymatic method); LDL-cholesterol (Friedwald equation); HDL-cholesterol and HDL2 and HDL3 (double precipitation with manganese chloride, heparin, and dextran suphate), non-HDL cholesterol (total cholesterol - HDL-cholesterol) and apolipoprotein B (Apo B) (immunoturbidimetry). In patients with micro- and macroalbuminuria, total and non-HDL cholesterollevels were lower after CO (181 ± 41; 136 ± 42 mg/dl) and after LPD (181 ± 31; 140 ± 34 mg/dl) than after UD (210 ± 37; 159 ± 34 mg/dl, P=O,OOS; P=0,02). Total fat, saturated (SFA) and monounsaturated fatty acids intake was lower on the CD (0,86 ± 0,30; 0,23 ±O,1O; 0,27 ± 0,10 g/kg) and on the LPD (0,82 ± 0,29; 0,21 ± O,1O; 0,26 ± O,1O g/kg) than on the UD (0,97 ± 0,93; 0,28 ± 0,10; 0,32 ± 0,11; P=O,OOS; P=0,003; P=0,0046 ANOVA). However, cholesterol intake was significantly lower only on the LPD (0,64 ± 0,44 g/kg; P<0,0001 ANOVA) comparing to UD (3,21 ± 1,12 g/kg) and LPD (3,04 ± 1,02 g/kg). PIS ratio was higher on the CD (1,49 ± 0,56) and LPD (1,68 ± 0,82) than on the UD (1,14 ± 0,48; P=0,002). In patients with DN significant correlations were observed between meat-protein intake on the UD and serum leveis of total cholesterol (rs=0,583; P<0,05), LDL-cholesterol (rs=0,65; P<0,05), non-HDL cholesterol (rs=0,517; P<0,05) and Apo B (rs=0,58 P<0,05). These significant correlations were not observed in normoalbuminuric patients. In conclusion, either a normoproteic diet with chicken as the only source of meat or a LPD based on milk and vegetables as protein source have the same effect on the reduction of both total cholesterol and non-HDL cholesterollevels in DM2 patients with micro- and macroalbuminuria. This effect is probably due to the reduction on SFA intake and consequently increase on PIS ratio. The CO could be an alternative treatment for DN with beneficiai effects on the lipid pro•file, since it may reduce the progression of DN and atherosclerosis in these patients.

Objetivo: Avaliar o efeito do exercício muscular inspiratório (EMI) nos níveis de glicose, variabilidade glicêmica e controle autonômico cardiovascular em pacientes com diabetes tipo 2. Métodos: Quatorze indivíduos foram randomizados para realizar EMI com carga de 2% ou 60% da pressão inspiratória máxima (PImax). Durante o EMI, os níveis de glicose e a variabilidade glicêmica foram avaliados por monitorização contínua da glicose. O controle autonômico foi avaliado no domínio do tempo e da freqüência. Resultados: Os níveis de glicose e variabilidade glicêmica reduziram após o EMI com ambas as cargas. O EMI com carga de 60% PImax determinou redução no componente de alta frequência da variabilidade da frequência cardíaca e maior variabilidade da pressão arterial. Conclusões: O EMI com carga de 60% da PImax não demonstrou melhoras nos níveis de glicose e variabilidade glicêmica, quando comparado com à carga 2% da PImax. Entretanto, o EMI com carga de 60% da PImax levou a alterações na modulação vagal cardíaca e maior variabilidade da pressão arterial / Objective: To evaluate the effect of inspiratory muscle exercise (IME) on glucose levels, glycemic variability and cardiovascular autonomic control in patients with type 2 diabetes. Methods: Fourteen subjects were randomized to perform IME with a of maximum inspiratory pressure (PImax) load of 2% or 60%. During IME, glucose levels and glycemic variability were assessed through continuous glucose monitoring. Autonomic control was evaluated in the domain of time and frequency. Results: Glucose levels and glycemic variability decreased after IME with both loads. IME with a load of 60% PImax resulted in a reduction in the high frequency component of heart rate variability and greater variability of blood pressure. Conclusions: IME with loads of 60% PImax fails to demonstrate improvement in glucose levels and glycemic variability, when compared to loads of 2% PImax. However, IME with 60% loading of PImax led to changes in vagal cardiac modulation and greater variability of blood pressure.

A Doença de Pompe (DP), também conhecida como Doença de Armazenamento do Gligogênio Tipo II, é uma doença lisossômica de depósito (DLD) causada pela deficiência da enzima α-glicosidase ácida (GAA). A GAA catalisa a clivagem das ligações glicosídicas α-1,4 e α-1,6 da molécula de glicogênio, e sua deficiência gera um acúmulo intralisossomal de glicogênio em vários tecidos. Esse acúmulo é expressivo no tecido muscular, e com isso surge o aparecimento dos sintomas clínicos. Clinicamente, a DP manifesta-se através de um amplo espectro de fenótipos, que apresentam em comum a ocorrência de fraqueza muscular progressiva. O diagnóstico da DP é realizado através da medida da atividade enzimática em células sanguíneas e tecidos ou por análise da mutação gênica. O padrão-ouro para o diagnóstico é a medida da atividade da GAA em amostras de fibroblastos e, embora este tipo de diagnóstico seja definitivo, amostras de sangue também estão sendo utilizadas. A medida da atividade das enzimas lisossomais vem sendo atualmente realizada em amostras de sangue impregnado em papel filtro (SPF) como método de triagem neonatal e de populações de alto risco. Sabendo que a Terapia de Reposição Enzimática para DP já está disponível e melhora a sobrevida dos pacientes, o diagnóstico precoce da DP é essencial, deve ser adequado e de fácil acesso para que o tratamento inicie cedo e seja mais eficaz. Assim, este estudo teve como objetivo avaliar algumas caracteristicas bioquímicas e cinéticas da enzima em amostras de leucócitos totais e SPF de modo a observar as diferenças quanto ao seu comportamento, entre controles e pacientes, estabelecer valores de coeficientes de variação para as técnicas e observar o efeito do uso de diferentes concentrações do inibidor acarbose. A GAA de pacientes com DP mostrou um comportamento diferente do observado em controles saudáveis em termos dos parâmetros analisados (Km, Vmax, estabilidade térmica), em leucócitos totais. Em SPF, GAA mostrou um comportamento diferente do observado nos controles saudáveis em termos de pH ótimo e estabilidade térmica; e valores de Km e Vmax para GAA foram estabelecidos somente em SPF de controles saudáveis. O uso do inibidor acarbose é essencial para a análise enzimática da GAA em amostras de leucócitos totais e SPF por inibir seletivamente a isoenzima MGA e assim, garantir o diagnóstico da DP. Os valores de coeficiente de variação estabelecidos para as técnicas em leucócitos e SPF estão dentro do aceitável e expressam boa precisão e reprodutibilidade das técnicas. A técnica fluorimétrica usando o substrato 4- Metilumbeliferil-α-D-glicopiranosideo em leucócitos é confiável podendo ser utilizada para diagnóstico definitivo e padrão da Doença de Pompe; em SPF, pode contribuir para melhorar a triagem desta doença, diferenciando pacientes com PD de indivíduos normais, tornando o processo de investigação e diagnóstico mais preciso e confiável. / Pompe disease (PD), also known as Glycogen Storage Disease Type II, is a lysosomal storage disorder (LSD) caused by the deficiency of the acid α-glucosidase enzyme (GAA). GAA catalyzes the cleavage of the glycosidic bonds α-1,4 and α-1,6 of the glycogen molecule, and when GAA activity is deficient glycogen accumulates intralysosomally in several tissues. This accumulation is significant in muscle tissue, which leads to the onset of clinical symptoms. Clinically, PD is manifested through a wide escpectro phenotypes, which have in common the occurrence of progressive muscle weakness. PD is diagnosed by measuring GAA activity in blood cells and tissues or by gene mutation analysis. The gold standard for diagnosis is the measurement of GAA activity in fibroblast samples and although this diagnosis is definitive, blood samples are also being used. Lysosomal enzyme activity currently has been measured in dried blood spot (DBS) samples as a method for screening newborns and high-risk populations. Since enzyme replacement therapy is already available for PD and improves patient life expectancy, the early PD diagnosis is crucial and must be appropriate and easily available so that the treatment can be initiated early and be more effective. Thus, this study aimed to evaluate some biochemical and kinetic characteristics of the enzyme in samples of total leukocytes and DBS in order to observe the differences in behavior between controls and patients, establish values of coefficients of variation for the techniques and observe the effect of using different concentrations of inhibitor acarbose. GAA from PD patients showed a different behavior from that observed in healthy controls in terms of the analyzed parameters (Km, Vmax, thermal stability) in total leukocytes. In DBS, GAA showed a different behavior from that observed in healthy controls in terms of optimum pH and thermal stability. Km and Vmax values for GAA were established only in DBS healthy controls. The use of acarbose inhibitor is essential for enzymatic analysis of GAA in total leukocyte and DBS samples for selectively inhibiting MGA isozyme and thereby secures the diagnosis of PD. The coefficients of variation values established for techniques in leukocytes and DBS are acceptable, precise, and can be appropriately reproduced. The fluorimetric technique using 4- methylumbelliferyl-α-D-glucopyranoside substrate in leukocytes is reliable and can be used for definitive diagnosis of Pompe disease; in DBS, can help to improve the screening of this disease, differentiating PD patients from normal individuals, making the research process and more accurate and reliable diagnosis.

Introdução: O risco de desenvolver diabetes mellitus tipo 2 (DM2) aumenta com a idade, obesidade, inatividade física, dislipidemia, em certos grupos raciais e em pessoas com predisposição genética. As complicações do DM2 são causadoras de morbidade e mortalidade prematuras, principalmente relacionada à doença cardiovascular (DCV). Estudos epidemiológicos sustentam a hipótese de uma relação direta e independente entre níveis sanguíneos de glicose e DCV. Maior incidência de DCV aterosclerótica atribui-se, em parte, a fatores de risco associados, incluindo hipertensão arterial sistêmica (HAS) e dislipidemia. A aterosclerose parece ser mais extensa e precoce nos diabéticos do que na população em geral. Estudos têm identificado a resistência à insulina (RI) como fator preditor independente de DM2 bem como para DCV por ser um dos passos iniciais do processo de aterosclerose. Algumas das anormalidades relacionadas com a RI são HAS, dislipidemia, obesidade central, hiperglicemia e mais recentemente inflamação crônica. O tecido adiposo tem papel importante na etiopatogenia do DM2 e na RI pelo fato de produzir diversos hormônios como leptina, adiponectina e citocinas como a interleucina1β (IL1β), interleucina 6 (IL6) e fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) gerando um processo inflamatório crônico de baixa intensidade. Na última década, estudos sobre o papel da inflamação têm indicado que os mediadores inflamatórios contribuem diretamente para a disfunção da célula beta e para a RI. Algumas citocinas, em particular TNF-α e IL-1 β, estão envolvidas na apoptose de células β, diminuindo a secreção de insulina com consequente hiperglicemia. A associação entre obesidade, marcadores inflamatórios como adipocitocinas e RI tem sido investigada em várias populações. Tem sido sugerido que a IL-1 β seja um potencial alvo terapêutico para preservar a massa e função da célula β. Na indicação de fármacos, os mecanismos de RI, falência da célula beta, múltiplos fatores metabólicos comodislipidemia, inflamação vascular e as repercussões micro e macrovasculares devem ser lembrados. A Diacereína (4,5 diacetoxi-9,10-dioxi-9,10-dihidroantraceno-2-ácido carboxílico) é um composto vegetal derivado da antraquinona, sintetizado em 1980, com propriedades anti-inflamatórias evidenciadas previamente em modelos animais,sendo utilizada no tratamento de osteoartrite. Mostrou inibir a síntese e a atividade de citocinas pró-inflamatórias, tais como a IL1β. É convertida a reína, seu metabólito ativo. Os resultados de tolerabilidade e seu razoável perfil de segurança puderam ser observados em tempo tão prolongado como 3 anos. O evento adverso mais frequente foi diarréia. Objetivos: Avaliar a eficácia de diacereína na redução de marcadores inflamatórios e da hemoglobina glicada (A1C), glicemia de jejum, homeostatic model assessment insulin resistence (HOMA 1-IR) e lipídios em pacientes com DM2. Métodos: Ensaio clínico randomizado, cego, controlado por placebo, incluindo pacientes com DM2 em uso de anti-hiperglicemiantes. Os pacientes foram randomizados para diacereína 50mg, via oral, duas vezes ao dia, ou placebo, durante 90 dias. Os desfechos primários foram mediadores inflamatórios (IL1β, TNF-α, IL6 e IL10). Os desfechos secundários foram delta de A1C (%), delta de glicemia de jejum (mg/dl), lipídios (LDLc, HDLc, CT, TG), HOMA 1-IR e taxa de eventos adversos. Resultados: Observou-se melhora de marcadores inflamatórios no grupo diacereína e tendência a melhor controle metabólico. Não houve diferença entre os grupos nos deltas de A1C e glicemia de jejum, sendo que 31,4% (n=11) no grupo diacereína e 22,1% (n=8) no grupo placebo apresentavam A1C ≤7,0 (P=0,43) ao final do estudo. Não se observou efeito da diacereína sobre os lipídios e resistência à insulina (RI). Conclusões:Em relação aos marcadores inflamatórios, houve redução do TNF-α e de IL1β no grupo de intervenção em relação ao placebo em pacientes com DM2 em tratamento. Diacereína não foi mais eficaz que placebo em reduzir a A1C. Houve tendência a maior taxa de pacientes do grupo diacereína reduzirem os níveis de A1C abaixo de 7,0%. / Introduction: The risk of developing type 2 diabetes mellitus (DM2) increases with age, obesity, physical inactivity, dyslipidemia, also in certain ethnic groups and in people with genetic predisposition. The complications of DM2 cause early morbidity and mortality, especially related to cardiovascular disease (CVD). Epidemiological studies support the hypothesis of a direct and independent relation between blood glucose levels and CVD. A higher incidence of atherosclerotic CVD is partially assigned to associated risk factors, including Systemic Arterial Hypertension (SAH) and dyslipidemia. Atherosclerosis seems to be more extensive and premature in diabetics than in the general population. Studies have indicated insulin resistance (IR) as an independent predicting factor for DM2 and CVD because it is one of the initial steps of the atherosclerosis process. Some abnormalities related to IR are SAH, dyslipidemia, abdominal obesity, hyperglycemia, and more recently, chronic inflammation. The adipose tissue plays a major role in the etiopathogeny of DM2 and IR because it produces several hormones such as leptin, adiponectin, and cytokines including interleukin-1β (IL-1β), interleukin-6 (IL-6), and tumor necrosis factor alpha (TNFα), creating a low-intensity chronic inflammatory process. Over the last decade, studies on the role of inflammation have indicated that inflammatory mediators directly contribute to beta-cell dysfunction and IR. Some cytokines, especially TNFα and IL-1β, are involved in β-cell apoptosis, decreasing insulin secretion with further hyperglycemia. The association between obesity and inflammatory markers, such as adipocytokines and IR,has been investigated in several populations. It has been suggested that IL-1β is a potential therapeutic target to preserve β-cell mass and function. When prescribing medication, the IR mechanisms, beta-cell failure, multiple metabolic factors such as dyslipidemia and vascular inflammation, and micro- and macrovascular impacts should be reminded. Diacerein (4, 5-dimethyl-9, 10-dioxo-9, 10-dihydroanthracene-2-carboxylic acid) is a plant compound derived from anthraquinone, synthesized in 1980, with anti-inflammatory properties previously proved in animal models, and it is used for the treatment of osteoarthritis. Diacerein showed to inhibit the synthesis and activity of pro-inflammatory cytokines such as IL-1β; it is converted to rhein, which is its active metabolite. Tolerance results and reasonable safety profile could be observed in as long as 3 years. The most frequent adverse event was diarrhea. Objectives: To assess the effectiveness of diacerein in reducing inflammatory markers, glycated hemoglobin (A1C), fasting glucose, homeostatic model assessment insulin resistance (HOMA1-IR), and lipids in DM2 patients. Methods: Randomized and blind clinical trial, placebo-controlled, including DM2 patients under anti-hyperglycemic drugs. Patients were randomized with 50 mg diacerein, orally, two times a day, or placebo for 90 days. Primary outcomes were inflammatory mediators (IL-1β, TNFα, IL-6, IL-10). Secondary outcomes were A1C delta (%), fasting glucose delta (mg/dl), lipids (LDLc, HDLc, CT, TG), HOMA1-IR, and rate of adverse events. Results: An improvement of inflammatory markers was observed in the diacerein group, as well as the tendency for better metabolic control. There was no difference between the groups in A1C and fasting glucose deltas, considering that 31.4% (n=11) in the diacerein group and 22.1% (n=8) in the placebo group presented A1C ≤ 7.0 (P=0.43) at the end of the study. The effect of diacerein on lipids and insulin resistance (IR) were not observed. Conclusions: Regarding inflammatory markers, there was a reduction of TNFα and IL-1β in the intervention group concerning placebo in DM2 patients under treatment. Diacerein was less effective than placebo in reducing A1C. A higher rate of patients from the diacerein group tended to reduce the levels of A1C below 7.0%.

O diabetes melito tipo 1 é uma doença crônica e progressiva, com elevado risco de morbidade e mortalidade relacionadas a complicações agudas e crônicas, as quais podem ser reduzidas através de controle glicêmico adequado. Novas tecnologias para otimizar o manejo do diabetes vêm sendo estudadas, mas podem adicionar ainda mais demandas a um cuidado já repleto de exigências específicas. A adolescência parece ser um período essencialmente crítico, onde alterações fisiológicas somam-se à má adesão e a questões psicossociais. Ampla compreensão, por parte da equipe de saúde responsável pelo cuidado destes pacientes, é fundamental para um bom controle da doença. Considerando os potenciais benefícios de tecnologias no manejo do diabetes, estudo transversal avaliou características de 120 crianças e adolescentes interessados no uso de monitores contínuos de glicemia (continuous glucose monitoring, CGM), em comparação a amostra geral de 238 crianças e adolescentes com diabetes tipo 1. O grupo motivado a iniciar CGM apresentou melhor adesão ao tratamento, melhor controle glicêmico, mais frequente verificação da glicemia capilar, menor conflito familiar e maior qualidade de vida. A baixa aceitação do uso de CGM neste estudo (28%) sugere que demandas adicionais podem ser um fator limitante para o uso de tecnologias em diabetes. Para avaliar as principais dificuldades encontradas por profissionais de saúde cuidando de adolescentes com diabetes tipo 1, questionário eletrônico foi enviado a 418 endocrinologistas de todas as regiões dos Estados Unidos da América. A maioria dos respondedores (58%) relatou não ter acesso a profissionais capacitados para o manejo de transtornos de saúde mental. Mesmo após controlar para experiência profissional e atuação em centros não acadêmicos, estes profissionais mais frequentemente relataram, em seus pacientes, barreiras como depressão, abuso de substâncias e distúrbios alimentares. Estes achados reforçam a necessidade de capacitação das equipes de saúde para um melhor cuidado de pacientes com diabetes tipo 1. A identificação de barreiras clínicas e psicossociais potencialmente modificáveis e preditoras de deterioração glicêmica fornece oportunidades para otimização dos cuidados de saúde voltados a crianças e adolescentes com diabetes tipo 1.