Introduction: La maladie thromboembolique veineuse (MTEV) est très fréquente. Les anticoagulants oraux (AOD) ont démontré leur supériorité dans le traitement aigu de laMTEV. Cependant, plusieurs évidences sont encore mal établies. Ce mémoire a pour but de présenter les projets de recherche, faits dans le cadre de ma maitrise, sur le traitement et la prévention en MTEV.Méthodes: Deux méta-analyses sur le traitement à long terme, soit après les 3 à 6 premiers mois d’anticoagulation post-MTEV, seront présentées. La première étude compare les différents traitements possibles et la deuxième étude évalue l’effet des AOD sur la mortalité. Les deux méta-analyses subséquentes portent sur des patients avec cancer et avec obésité/obésité morbide, respectivement. Le dernier projet est une étude de cohorte rétrospective évaluant l’effet de l’implantation d’un protocole de prescription sur l’adhérence de la thromboprophylaxie pharmacologique chez les patients hospitalisés. Résultats: Pour le traitement à long terme, alors que la dose standard d’antagonistes de la vitamine K (AVK) et les AOD prévenaient la récidive thromboembolique et augmentaient les saignements majeurs, seuls les AOD diminuaient la mortalité de toutes causes et la mortalité attribuable à la MTEV comparativement à l’observation seule. En thromboses liées au cancer, les AOD étaient non inférieurs aux héparines de bas poids moléculaire (HBPM)concernant les récidives thromboemboliques, mais augmentaient les saignements. Chez les patients avec obésité/obésité morbide traités avec AOD comparés aux AVK/HBPM, il n’y avait aucune différence sur les récidives thromboemboliques, mais les AOD semblaient réduire les saignements majeurs. En prévention de MTEV, l’implantation d’un protocole de prescription d’une thromboprophylaxie pharmacologique semble améliorer l’adhérence à la prescription parmi les patients hospitalisés. Conclusion: Ce mémoire a démontré que les AOD étaient efficaces et sécuritaires dans le traitement à long terme, chez les patients avec cancer et ceux avec obésité. Finalement, l’effet d’un outil permettant possiblement d’améliorer la prévention de la MTEV a été démontré. / Introduction: Venous thromboembolism (VTE) is very frequent. Direct oral anticoagulants(DOAC) were superior to vitamin K antagonists (VKA) in the acute treatment of VTE.However, many evidences are still lacking. The goal of this research thesis is to present different research projects, completed during my clinical epidemiology master’s, on different aspects of treatment and prevention in VTE. Methods: Two meta-analyses evaluating extended treatment (after the first 3 to 6 months of anticoagulation) in VTE will be presented. The first study evaluated different treatments and the second study evaluated the effect of DOAC on all-cause mortality. The two subsequent meta-analyses included patients with cancer and patient with obesity/morbid obesity,respectively, representing two subpopulations for which limited data is available regarding DOACs’ efficacy and security. The last project is a retrospective cohort study evaluating the effect of the implementation of a prescription protocol on the adherence of pharmacological thromboprophylaxis in patients admitted to the hospital. Results: For the extended treatment, while standard dose VKA and DOAC prevented VTE recurrence and were associated with an increase in major bleeding, only DOAC reduced allcause mortality and VTE-associated mortality compared to observation alone. In the treatment of cancer-associated thrombosis, DOAC were non-inferior to low molecular weight heparin (LMWH) in regards of VTE recurrence, but DOAC were associated with increased bleeding. In patients with obesity and morbid obesity treated with DOAC compared to VKA/LMWH, no difference was seen in VTE recurrence, but DOAC seemed to reduce major bleeding. In VTE prevention, implementing a pharmacological thromboprophylaxis prescription protocol seemed to improve prescription adherence in patients hospitalized fora medical problem. Conclusion: This research thesis demonstrated that DOAC were efficient and safe in the extended treatment in patients with cancer and in patients with obesity. Finally, the effect of a tool possibly helping the improvement of VTE prevention has also been demonstrated.

La fibrillation auriculaire (FA) est la plus fréquente des arythmies cardiaques. La FA est associée à un risque accru d’accident vasculaire cérébral, d’insuffisance cardiaque et de mortalité, constituant un problème de santé publique majeur. L’avènement de nouvelles technologies permettant une surveillance électrocardiographique a démontré une haute prévalence de FA subclinique ou silencieuse chez les patients âgés à haut risque. Récemment, plusieurs efforts et essais thérapeutiques ont été dirigés vers une identification et un traitement plus précoces de la FA chez ces patients. L’anticoagulation orale a bien prouvé son efficacité dans la prévention thromboembolique chez les patients qui présentent un haut risque thromboembolique, mais au prix d’une augmentation significative des événements hémorragiques, un risque qui s’élève régulièrement chez les patients âgés et avec une comorbidité importante. Au cours des dernières années, des nouvelles alternatives non-pharmacologiques dans la prévention thromboembolique ont été développées. La fermeture percutanée de l’auricule gauche, site de formation de la majorité (~90%) des thrombus, est progressivement devenue une alternative valable à l’anticoagulation chez des patients avec FA non valvulaire à haute risque hémorragique. L’expérience des opérateurs et les innovations technologiques ont permis une amélioration remarquable des résultats en ce qui concerne la sécurité et l’efficacité. Cependant, quelques questions restent sans réponse. Les préoccupations les plus débattues suite à la fermeture de l’auricule gauche sont la prise en charge de l’anticoagulation postprocédure et la prévention/gestion de la thrombose de dispositif. Les objectifs de ce travail de recherche sont : (i) évaluer la charge arythmique silencieuse chez des patients à haut risque à l’aide de l’utilisation de nouveaux systèmes d’enregistrement électrocardiographique prolongé, et (ii) analyser l'impact hémodynamique et thrombogénique de la fermeture percutanée de l'auricule gauche avec les dispositifs actuels et émergents. / Atrial fibrillation (AF) is the most common cardiac arrhythmia. AF is associated with an increased risk of stroke, heart failure and mortality, posing a major public health problem. The advent of new technologies for continuous electrocardiographic monitoring has demonstrated a high incidence of subclinical or silent AF in elderly high-risk patients. Recently, several therapeutic efforts and studies have been directed towards earlier identification and treatment of AF in these patients. Oral anticoagulation has proven to be effective in preventing thromboembolism in patients at high thromboembolic risk, albeit at the expense of a significant increase in hemorrhagic events; a risk that increases steadily in elderly patients with high comorbidity burden. In recent years, novel non-pharmacological alternatives have been developed for thromboembolic prevention. Percutaneous left atrial appendage (LAA) closure, site of origin of the vast majority (~ 90%) of thrombi, has progressively become a valid alternative to anticoagulation in patients with non-valvular AF at high bleeding risk. Increasing operators' experience and technological innovations have led to remarkable improvements in the safety and efficacy of the procedure. However, some issues remain unanswered or controversial. Two of the most debated concerns are post-procedural antithrombotic management and device-related thrombosis (DRT) following LAA closure. The aims of the present research study are: (i) to evaluate the silent arrhythmic burden in high-risk patients using novel prolonged continuous electrocardiographic monitoring systems, and (ii) to assess the hemodynamic and thrombogenic impact of percutaneous LAA closure using current and emerging devices.

Les maladies valvulaires mitrales induisent une surcharge de pression ou de volume dans l’oreillette. L’augmentation de la pression auriculaire initie alors des complications secondaires, telles que l’hypertension artérielle pulmonaire, la fibrillation auriculaire et la thromboembolie. Les objectifs du remplacement valvulaire mitral sont donc d’améliorer l’hémodynamie de la valve, mais aussi de normaliser les pathologies secondaires. Ces objectifs ne sont pas nécessairement atteints chez tous les patients. Parfois, ils ne le sont que partiellement. L’objectif général de cette thèse est de mieux comprendre les interactions complexes entre le substitut valvulaire, les écoulements intra-auriculaires et la circulation pulmonaire. Nous avons donc développé un nouveau simulateur expérimental atrio-ventriculaire capable d’estimer ces interactions. Il est basé sur le respect du synchronisme entre les contractions et relaxations des deux cavités cardiaques, modélisées par deux moules en silicone. Deux pompes, asservies par un contrôleur temps réel, autorisent une double activation rigide et synchronisée, et la maîtrise des volumes des moules de l’oreillette et du ventricule. Un modèle Windkessel simule la circulation pulmonaire et une troisième pompe l’éjection du ventricule droit. Les courbes pression-volume des cavités et les impédances aortique et pulmonaire mesurées sur le simulateur sont totalement physiologiques, excepté l’amplitude de la pression auriculaire qui demeure encore trop élevée. La forme du moule de l’oreillette, totalement anatomique et comprenant quatre veines pulmonaires et l’appendice auriculaire gauche, permet une organisation de l’écoulement intra-auriculaire très proche de celle observée in-vivo. La visualisation de ces écoulements est réalisée par vélocimétrie par images de particules trois composantes et multi-plans, associée à une méthode de masquage automatique des régions d’intérêt. Nous avons étudié, par une approche numérique, l’impact de la disproportion patient-prothèse en position mitrale sur les pressions auriculaire gauche et artérielle pulmonaire. Le modèle numérique a permis de valider les seuils d’aire valvulaire effective indexée utilisés en clinique pour estimer la présence et la sévérité de la disproportion patient-prothèse. Par ailleurs, nous avons démontré au moyen du simulateur atrio-ventriculaire que l’aire valvulaire effective d’une prothèse mitrale varie de l’ordre de 30% durant la diastole, ce qui remet en cause l’hypothèse selon laquelle cette variable ne change pas durant cette période. Enfin, nous avons mis en évidence l’impact positif de la régurgitation d’une prothèse mécanique sur la thrombogénèse, similairement à l’insuffisance mitrale, au détriment d’une augmentation de la pression artérielle pulmonaire. Les nouvelles connaissances et le nouvel outil expérimental présentés dans cette thèse pourraient être utilisés, à l’avenir, pour améliorer les prothèses valvulaires mitrales et développer des stratégies visant à optimiser les résultats du remplacement valvulaire mitral. / Mitral valve diseases induce left atrial pressure or volume overload. The resulting increase of left atrial pressure, in turn, leads to secondary abnormalities, such as pulmonary arterial hypertension, atrial fibrillation and thromboembolism. Therefore, the main goals of mitral valve replacement are to restore the valvular hemodynamics and to normalize the secondary abnormalities. The general objective of this thesis is to better understand the complex interactions between the valve substitute, the intra-atrial flow patterns, and the pulmonary circulation. We, therefore, developed a new in-vitro pulsed atrio-ventricular mock circulatory system to investigate these interactions. The setup is based on the perfect synchronization between the contractions and relaxations of the two cardiac cavities, which are mimicked by two silicone moulds. Two pumps, real time servo-controlled, allow the double rigid and synchronized activations of the moulds, and the control of left atrial and left ventricular volumes. A Windkessel model is used as the pulmonary circulation and a third pump mimick the right ventricular ejection. Pressure-volume curves of the cardiac cavities and aortic and pulmonary impedances, measured in-vitro, are totally concordant with the cardiac physiology, except the amplitude of the left atrial pressure which remains too elevated. The anatomical shape of the left atrial mould includes the four pulmonary veins and the left atrial appendage. This realistic geometry allows flow patterns very closed to those observed in-vivo. Their visualization is performed using multi-planes three components particle image velocimetry, associated with an automatic mask generation. Using a numerical approach, we investigated the impact of mitral prosthesis-patient mismatch on left atrial and pulmonary arterial pressures. The numerical model was used to validate the cut-off values of indexed effective orifice areas generally used to define the presence and the severity of prosthesis-patient mismatch in the clinical setting. With the use of the mock circulatory system, we showed that the effective orifice area of mitral prostheses may exhibit variations of ±30% during diastole, which contradicts the previous hypothesis stating that this variable remains constant during this period. Finally, we described the positive impact of the mechanical mitral prosthetic valve regurgitation on thrombogenesis, similarly to mitral insufficiency, to the expense of an increase of the pulmonary arterial pressure. The new knowledge and the new experimental setup presented in this thesis may prove to be useful to optimize the design of mitral prosthetic valves and the performance of mitral valve replacement.