Zugl.: Karlsruhe, Univ., Diss., 2008

Zugl.: München, Univ., Diss., 2008

München, Techn. Universiẗat, Diss., 2008.

Würzburg, Univ., Diss., 2009.

Infektionskrankheiten sind nach wie vor weltweit die Todesursache Nummer eins. Aufgrund der zunehmenden Resistenzbildung der Erreger gegen gängige Medikamente verlieren diese immer mehr an Wirksamkeit und bereits besiegt geglaubte Krankheiten, wie Tuberkulose und Malaria, erleben derzeit ein comeback. Aus diesem Grund ist die Suche nach neuartigen Wirkstoffen nach wie vor ein wichtiges Ziel. Eine aussichtsreiche Quelle neuer Leitstrukturen gegen Infektionskrankheiten sind Pflanzen, die ein breites Spektrum an strukturell facettenreichen Sekundärmetaboliten bieten. Eine solche viel versprechende neue Wirkstoffklasse phytochemischen Ursprungs sind die Naphthylisochinolin-Alkaloide, die ausgeprägte In-vitro-Aktivitäten gegen protozoische Erreger wie Plasmodien, Leishmanien und Trypanosomen aufweisen. Kürzlich wurde eine neuartige Unterklasse dieser Alkaloide entdeckt. Es handelte sich dabei um die ersten N,C-verknüpften Naphthylisochinoline, wie z.B. Ancisheynin sowie Ancistrocladinium A und B . Diese Alkaloide weisen als strukturelle Besonderheit eine bis dato beispiellose Hetero-'Biarylachse' auf, genauer die erste rotationsgehinderte Iminium-Stickstoff-Arylachse. Des Weiteren zeichnen sie sich durch eine hohe antileishmaniale Aktivitäten aus, bei vergleichsweise geringen Cytotoxizitäten gegen menschliche Zellen. Das Ziel der vorliegenden Dissertation war daher die erstmalige totalsynthetische Erschließung dieser neuartigen Strukturunterklasse der Naphthylisochinoline. Ebenfalls sollte die ausgezeichnete antiinfektive Aktivität der N,C-verknüpften Alkaloide in Studien zur Struktur-Aktivitäts-Beziehung (SAR) sowie in Untersuchungen zum Wirkmechanismus in enger Zusammenarbeit mit unseren Partnern innerhalb des Sonderforschungsbereiches 630 sowie mit externen Kooperationspartnern evaluiert werden. / Infectious diseases are the most common cause of death worldwide. Due to the increasing resistance of the pathogens against commonly used drugs medical treatments are losing their efficacy and diseases like tuberculosis and malaria, which seemed to be defeated, are coming back. Thus, the search for novel agents is still a rewarding goal. A promising source for new lead structures against infectious diseases are plants with their broad and structurally manifold secondary metabolites. One promising class of new active plant-derived agents are the naphthylisoquinoline alkaloids, which show a pronounced in vitro activity against protozoan pathogens like plasmodia, leishmania, and trypanosoma. Recently, a novel type of such alkaloids has been discovered, viz. the first N,C-coupled NIQs, like ancisheynine, ancistrocladinium A and B. They possess as an unusual structural feature a as yet unprecedented N,C-hetero 'biaryl axis', in particular the first iminium-nitrogen-aryl axis. Furthermore, they exhibit very good antileishmanial activities with a comparably low cytotoxicity against mammalian cells. This thesis deals with the development of new strategies towards the first total syntheses of the structurally novel representatives of this subclass of naphthylisoquinolines, in particular with the synthesis of Ancisheynin, Ancistrocladinium A, B, and D. The excellent antiinfective activity of the N,C-coupled alkaloids was further evaluated in a close cooperation with our partners within the Collaborative Research Center 630 (SFB 630) and with external partners, by structure-activity-relationship studies (SAR-studies) and by investigations on the mode of action of these compounds.

Konstanz, Univ., Diss., 2007.

Universiẗat, Diss., 2003--München.

Techn. Universiẗat, Diss., 1999--Berlin.

Techn. Hochsch., Diss., 2003--Aachen.

Universiẗat, Diss., 2001--Münster (Westfalen).