Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

En raison des problèmes environnementaux associés à l'utilisation des combustibles fossiles, qui augmentent les émissions de gaz à effet de serre et causent les changements climatiques, et pour satisfaire le besoin mondial de carburants durables et surmonter une éventuelle crise énergétique, une part important de l'attention de la communauté scientifique est aujourd’hui consacrée à la découverte de sources d’énergie renouvelables. L'une des meilleures alternatives est le diesel vert qui pourrait être produit à partir d'huiles végétales (aucune quantité nette de dioxyde de carbone n'est rejetée dans l'atmosphère). Ces types d'huiles sont convertis en diesel vert par réaction d'hydrotraitement à haute température et pression en présence d'un catalyseur hétérogène qui joue un rôle essentiel dans ce processus. Ces catalyseurs hétérogènes, qui peuvent être bi- ou monométalliques, sont constitués d'un support et d'un composé métallique actif. Les caractéristiques du support telles que la surface spécifique, le volume des pores et le diamètre des pores ont un effet déterminant sur les propriétés finales du catalyseur formé. Ils peuvent déterminer la quantité de la charge de phase active optimale et peuvent être adaptés à la taille moléculaire du réactif. Dans cette thèse, un support d'alumine-γ mésoporeuse a d’abord été synthétisé en utilisant un polymère tensioactif par voie sol-gel et accompagné d'un auto-assemblage induit par évaporation (EISA). L'isopropoxyde d'aluminium (Al(O-i-Pr)₃) et le copolymère tribloc (Pluronic P123) ont été respectivement utilisés comme source d'aluminium et agent directeur de structure. La température de calcination optimale et le rapport massique P123/Al(O-i-Pr)₃ respectivement de 700ºC (avec 3 h de temps de trempage) et 0.98 permettent la production de γ-alumine avec des propriétés texturales appropriées. À l'étape suivante, 15% en poids de MoO₃ et 3% en poids de NiO ou CoO ont été imprégnés sur le support préparé pour former NiMo/γ-alumine et CoMo/γ-alumine respectivement après calcination. Suite à une sulfuration ex-situ, l'hydrotraitement de l'huile de canola a été effectué dans un réacteur continu pour la production de diesel vert. Une plage de température de 325 à 400°C et une de LHSV de 1 à 3 h⁻¹ ont été étudiées tandis que les autres paramètres opérationnels ont été maintenus constants à P: 450 psi et H2/huile: 600 mLmL⁻¹. Les deux catalyseurs ont permis la production de diesel vert (principalement C15-C18) tandis que NiMo a montré une activité légèrement supérieure à un LHSV plus élevé. La température optimale et le LHSV se sont révélés être 325ºC et 1 h⁻¹. Finalement, des catalyseurs Ni/γ-alumine (réduite) respectueux de l'environnement avec structure mésoporeuse ont été synthétisés par des procédés sol-gel (une étape) et d'imprégnation (deux étapes). Une teneur en oxyde de nickel plus faible a été observée dans un catalyseur dérivé du sol-gel par rapport aux produits imprégnés, ce qui est dû à l'incorporation de nickel dans le réseau de l'alumine. Après la réduction, du nickel métallique a été formé dans les deux catalyseurs. L'hydrotraitement de l'huile de canola a été effectué sur les deux catalyseurs (température: 400°C, P: 500 psi, LHSV: 0.5 h⁻¹, H2/huile: 600 mLmL⁻¹) et des hydrocarbures normaux, principalement C15-C18. Il a été observé que la conversion des triglycérides était initialement plus élevée pour le catalyseur imprégné et, après un temps en ligne de 300 min, elle tombe à des valeurs inférieures à celles du catalyseur sol-gel, ce qui montre la plus grande stabilité au fil du temps de ce dernier. / Owing to environmental issues concerning fossil fuels usage which increase the greenhouse gas emissions and cause climate change, and to satisfy the global need for sustainable fuels and overcome possible energy crisis much attention is devoted to the finding of sustainable energy sources. One of the best alternatives is green diesel which could be produced from vegetable oils (no net amount of carbon dioxide is released into the atmosphere). These kinds of oils are converted to green diesel via hydrotreating reaction at high temperature and pressure in the presence of a heterogeneous catalyst which plays an essential role in this process. These heterogeneous catalysts which could be bi- or monometallic, consist of a support and an active metal compound. The characteristics of the support such as specific surface area, pore volume and pore diameter have a determining effect on the final properties of the formed catalyst. They can determine the amount of optimum active phase loading and should be adapted to the reactant molecular size. In this thesis first, the γ-alumina support was one-pot synthesized via polymeric template assisted sol-gel and evaporation-induced self-assembly process. Aluminum isopropoxide (Al(O-i-Pr)₃) and triblock copolymer template (Pluronic P123) were respectively used as aluminum source and structure directing agent. The optimum calcination temperature and P123/Al(O-i-Pr)₃ mass ratio were respectively found to be 700ºC (with 3 h of soaking time) and 0.98 enabling the production of γ-alumina with appropriate textural properties. In the next step, 15% wt. MoO₃ and 3% wt. NiO or CoO were impregnated on the prepared support to respectively form NiMo/γ-alumina and CoMo/γ-alumina after subsequent calcination. Following an ex-situ sulfidation, the hydrotreatment of canola oil was performed in a continuous reactor to result in green diesel production. Temperature range of 325 to 400ºC and LHSV of 1 to 3 h⁻¹ were studied while the other process parameters were kept constant at P: 450 psi and H2/oil: 600 mLmL⁻¹. Both catalysts are promising for green diesel (mainly C15-C18) production while NiMo showed a slightly higher activity at higher LHSV. The optimum temperature and LHSV were found to be 325ºC and 1 h⁻¹. Finally, the environmentally friendly Ni/γ-alumina (reduced) catalysts with mesoporous structure were synthesize through sol-gel (one-step) and impregnation (two-step) methods. Lower bulk nickel oxide content was detected in sol-gel derived catalyst compared to impregnated ones which is due to the incorporation of nickel inside the alumina framework. After the reduction, metallic nickel was formed in both catalysts. Canola oil hydrotreatment was performed over both catalysts (temperature: 400ºC, P: 500 psi, LHSV: 0.5 h-1, H2/oil: 600 mLmL⁻¹) and normal hydrocarbons, mainly C15-C18, were produced. The triglyceride initial conversion was observed to be higher over the impregnated catalyst while after a time on stream of 300 min, it falls to values lower than that of the sol-gel catalyst, showing the higher stability over time of the latter.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

L'obésité est classiquement associée à plusieurs anomalies métaboliques comme l'insulinorésistance, la dyslipidémie et l'inflammation de bas grade, aujourd'hui reconnues comme facteurs de risques cardio-métaboliques. C’est également un composant fondamental du syndrome métabolique, un concept développé pour aider à l'identification des patients à haut risque cardio-métabolique. Pourtant, il existe une sous-population d'obèses dite "métaboliquement saine" qui est associée à un moindre risque. Cette sous-population n'est actuellement toujours pas définie de manière consensuelle mais l'insulinorésistance est essentielle dans les critères d'identification de la "santé métabolique". Une plus forte prévalence de l'insulinorésistance est associée à l'obésité abdominale, principal facteur diagnostique du syndrome métabolique, mais pourtant ces 2 phénotypes ne sont pas synonymes. Nous savons donc qu'il existe une hétérogénéité métabolique chez les patients obèses. Mon projet proposait d'identifier les meilleurs déterminants de l'insulinorésistance chez ces patients. Nous avons mis en évidence que l’inflammation de bas grade était associée aux marqueurs d’adiposité plutôt qu’à l’insulinorésistance, puis que les anomalies des métabolismes des glucides et des lipides, plus particulièrement les triglycérides et l’hémoglobine glyquée A1c, étaient les principaux facteurs associés de l’insulinorésistance chez nos patients obèses. Ceci restaure l’intérêt de ces dosages simples qui, associés à l’indice de masse corporelle, pourraient servir d’outils rapides et peu couteux pour aider le clinicien à identifier les individus insulino-résistants, alors que les nombreuses définitions du phénotype « obèse métaboliquement sain » ne font pas encore consensus. / Obesity is classically associated with a constellation of metabolic pattern including insulin-resistance, dyslipidemia and low-grade inflammation, now clustered as cardio-metabolic risk factors. Obesity is also a main component of the metabolic syndrome, which has become one of the major public health challenges in helping identify individuals at high risk of both type 2 diabetes and cardiovascular diseases. However a subgroup of metabolically healthy individuals with obesity (MHO) who might be at lower risk of cardiovascular events has been clinically recognized but no universally accepted criteria exist to define it.Assessment of insulin resistance phenotype is essential, and for most definitions of metabolic health, insulin sensitivity is taken into account. It is well accepted that a higher prevalence of insulin resistance is associated with abdominal obesity measured by waist circumference in routine. Although abdominal adiposity is a major component of the concept of metabolic syndrome, it appears that metabolic syndrome is not synonymous with the insulin resistance phenotype. We can assume that there is heterogeneity in the metabolic status of patients with obesity. Accordingly, the aim of my project was to explore what are the best determinants of insulin resistance in the obesity condition. We showed that inflammation was associated to fat accumulation rather than insulin resistance and that triglycerides and glycated hemoglobin were the factors best correlated to insulin resistance. Finally, a simple blood test as triglycerides and glycated hemoglobin determination could be an easy and available method to help physicians identify obesity related insulin resistance for appropriate prevention.

Notre alimentation et notre santé sont à la base du métabolisme des différents substrats. La sélection des substrats énergétiques principalement utilisés, soit le glucose ou les acides gras (AG), est modulée entre autre par l'insuline, les niveaux de glycémie et la disponibilité des lipides circulants. Un excès d'apport d'AG aux organes est associé à une série de phénomènes physiopathologiques collectivement désignés par le terme"lipotoxicité". La lipotoxicité sous-tend le développement de la résistance à l'insuline et du diabète mellitus de type 2 (DMT2). Par ailleurs, il est à la base de dysfonctions organiques associées à cette pathologie, notamment la dysfonction du système cardiovasculaire et l'augmentation de la susceptibilité du myocarde diabétique au développement de l'insuffisance cardiaque. Une augmentation de l'apport myocardique d'AG pourrait être en cause dans la grande dépendance du coeur diabétique aux AG comme source pratiquement unique d'énergie. De plus, ceci pourrait mener à une diminution de l'utilisation du glucose au niveau cardiaque, augmentant la susceptibilité du myocarde diabétique aux dommages ischémiques. L'apport tissulaire des AG est un processus très complexe. D'une part, les AG circulant liés à l'albumine plasmatique (acides gras libres--AGL) sont immédiatement disponibles aux tissus par diffusion simple ou facilitée, donc dépendant directement de la concentration circulante et du flot sanguin à l'organe. Le tissu adipeux est le siège du stockage et de la libération des AGL dans la circulation sanguine et ainsi régule la disponibilité de ces substrats aux autres organes. L'autre source d'AG disponible aux tissus, la lipolyse intravasculaire des triglycérides (LIVTG), est régulée par l'activité de la lipoprotéine lipase (LpL). Cette enzyme est présente à la surface luminale de l'endothélium des capillaires des tissus et hydrolyse les TG des chylomicrons et des lipoprotéines de très basse densité (VLDL). Or, le rôle précis joué par la LIVTG dans la régulation de l'utilisation in vivo des substrats énergétiques cardiaques dans les différentes conditions physiologiques et pathologiques n'est pas bien connu. En particulier, la contribution de cette source à la lipotoxicité cardiaque observée dans les états de résistance à l'insuline doit être davantage investiguée. Le but de ce présent mémoire est de mieux connaître le rôle que joue la LIVTG sur la sélection des substrats énergétiques cardiaques en condition normale et dans le DMT2. Nous avons utilisé le rat, un modèle animal chez lequel nous avons pu établir un DMT2 à l'aide d'une diète riche en fructose et en gras et d'une faible dose de streptozotocine. Nous avons inhibé la LIVTG à l'aide de l'injection intraveineuse de Triton WR1339, un détergent non-ionique inhibiteur de la LpL. Nous avons eu recours à des méthodes isotopiques conventionnelles mais aussi à la tomographie par émission de positrons (microTEP) afin de quantifier l'impact de la LIVTG sur le captage myocardique des AGL et des AG dérivés des TG, le flot sanguin coronarien, le métabolisme glucidique (MMRG) et oxydatif total (MVO 2 ) au niveau cardiaque. Ce mémoire a pour rôle de suggérer que la disponibilité des AG via la LIVTG régule de façon complexe l'utilisation des substrats énergétiques myocardiques in vivo chez le rat. Par ailleurs, nous avons pu établir un excellent modèle de DMT2 chez le rat. La disponibilité de ce modèle pourra nous permettre dans un futur rapproché d'examiner le rôle potentiel de la LIVTG dans la régulation du métabolisme énergétique cardiaque dans le DMT2.

Résumé : Le vieillissement de la population est relié à l’augmentation de la présence de certaines maladies comme les déclins cognitifs ou les démences de type Alzheimer. Chez les personnes à risques de développer ces démences, une diminution précoce du métabolisme cérébral du glucose peut être observée avant même l’apparition des premiers symptômes. Ce déficit énergétique pourrait expliquer la cascade qui mène au développement des déclins cognitifs. Les cétones sont des molécules produites par le corps à partir de la lipolyse des acides gras qui ont déjà démontré leur efficacité comme substrat énergétique de substitution pour le cerveau. L’utilisation de triglycérides de moyennes chaînes (MCT), des acides gras facilement absorbables et oxydables, est un moyen efficace pour augmenter les cétones rapidement mais transitoirement. Notre objectif était de voir s’il était possible d’augmenter les cétones plasmatiques et de maintenir une concentration modérée sur 24 h avec une supplémentation quotidienne en MCT. Dix participants ont d’abord reçu une supplémentation de 2 semaines d’une émulsion de MCT (3 fois par jour). Leur concentration plasmatique de cétones mais aussi de glucose, de cholestérol, de triglycérides et d’acides gras libres était mesurée au début et à la fin de la supplémentation. Huit participants ont par la suite reçu une supplémentation de 4 semaines de l’émulsion de MCT (4 fois par jour). En plus des paramètres mentionnés précédemment, des mesures d’oxydation de MCT, à l’aide d’un traceur 13C-trioctanoate, d’oxydation des cétones, à l’aide d’un traceur de 13C-bêta-hydroxybutyrate ((30Hb), et des mesures de composition corporelle étaient effectuées. Dans les deux études, les analyses plasmatiques ont démontré une augmentation significative des cétones plasmatiques (jusqu’à 0,47 ± 0 ,1 5 mM), qui semblait plus soutenue lors de la deuxième étude. Aucune autre modification n’a été observée dans les analyses plasmatiques. Une diminution de l’oxydation du traceur 13C-trioctanoate dans les heures suivant la prise puis une hausse à 24 h suivant la supplémentation montre un changement dans l’utilisation des MCT, donc une plus grande conversion en cétones. Aucun changement n’a été observé avec le traceur 13C-(30Hb. Aucune variation de la composition corporelle n’a été observée. Ces études montrent la capacité des MCT à augmenter et à maintenir une concentration de cétones durant 24 h à des niveaux légers chez un adulte en santé. // Abstract : Aging leads to the development of many diseases among which is cognitive decline associated with dementia and Alzheimer's disease (AD). In populations who are at risk of developing cognitive decline, it has been noted that a marked brain glucose hypometabolism precedes the onset of other clinical symptoms such as [beta]-amyloid accumulation. This hypometabolism could therefore be responsible for the development of AD. Ketone bodies are energetic molecules that are produced by the liver following the (3-oxidation of fatty acids. They already have been showed to be able to sustain brain metabolism as the principal energy source. Medium chain triglycerides (MCT) are easily absorbed and metabolised fatty acids. They can raise plasma ketones rapidly but transiently. Our objective was to determine whether it was possible to raise and maintain a moderate plasma ketone concentration over 24 h in healthy adults. Ten participants were first given a 2 week supplementation of MCT (3 times a day). Plasma ketone, glucose, cholesterol, triglyceride and free fatty acids were measured. Another 8 participants were given a 4 week supplementation of MCT (4 times a day). In addition to the measures taken in the first project, MCT oxidation; with [indice supérieur 13] C-trioctanoate, ketone oxidation; with [indice supérieur 13] C-beta-hydroxybutyrate and body composition were measured. In both projects, plasma ketone concentration were raised (to a maximum of 0.48 ± 0.15 mM) and appeared to be more stable in the second project. All other plasma measures were unchanged. Significantly lower [indice supérieur 13] C-trioctanoate oxidation was detected during the 2 to 5 hours following the tracer absorption after the supplementation and a marked augmentation was detected 24 h following the supplementation. This indicates a shift in MCT utilization by the body from immediate energy source to ketone precursor. No changes were noted in [beta]OHb oxidation or in body composition. These studies show the ability of MCT to raise and maintain a moderate level of ketones in plasma when taken daily in healthy adults.

Le cerveau humain est un organe très métaboliquement actif. Cet énorme besoin énergétique l’expose à un risque accru de détérioration causée par un dérèglement de ce métabolisme. Dans la phase précoce de la maladie d’Alzheimer, un hypométabolisme cérébral du glucose est observé. Cette carence énergétique serait à l’origine des détériorations observée lors du développement de cette maladie. Le cerveau a accès à une autre source endogène d’énergie : les cétones. Les cétones sont particulièrement importantes pour le cerveau puisqu’il ne possède pas la capacité d’utiliser les acides gras comme source énergétique à l’instar des autres organes. Les cétones sont issues de la β-oxydation hépatique des acides gras. Ils sont produits en situation de jeûne lorsque les niveaux circulants de glucose et d’insuline sont bas. Les cétones se sont déjà montré efficaces dans le traitement de divers troubles neurologiques comme l’épilepsie. Par contre, outre les diètes cétogènes et le jeûne prolongé, il n’existe pas de traitement efficace pour maintenir une cétonémie modérée chez l’adulte. Le métabolisme énergétique cérébral en situation de cétose modérée reste encore mal compris dans cette population. Les travaux de cette thèse se sont donc concentrés à étudier la possibilité d’une combinaison d’approche nutritionnelle et pharmacologique afin de stimuler la cétogenèse chez l’adulte. Ils ont aussi exploré les changements de métabolisme cérébral chez l’adulte durant une cétose modérée. L’objectif de la première étude était d’étudier le potentiel du bezafibrate à stimuler la cétogenèse induite par une supplémentation en triglycérides de moyennes chaînes (MCT). Cette première étude a démontré que le bezafibrate avait peu d’effet sur la stimulation de la cétogenèse induite par les MCT et que le facteur limitant dans cette stimulation était donc la disponibilité des substrats et non la capacité cétogène des cellules hépatiques. L’objectif de la seconde étude était d’étudier les changements de capture des cétones et du glucose au cerveau durant un état de cétose modérée chez l’adulte. Les résultats de cette deuxième étude ont montré que la capture des cétones au cerveau est directement proportionnelle à leur concentration plasmatique. Cette étude a aussi démontré que la capture cérébrale des cétones était directement reliée à leur concentration plasmatique alors que la capture cérébrale du glucose est modulée par les besoins énergétiques du cerveau. Une stimulation cétogénique chez des personnes atteintes de déclin cognitif pourrait donc aider à rétablir la balance énergétique et ralentir l’apparition des symptômes chez ces personnes mais cet effet devra être étudié dans une étude ultérieure. / Abstract : The human brain is the most metabolically active organ of the body. This high need for energy exposes it to an increase risk in case of hypometabolism. Such a glucose hypometabolism is seen during the early stages of Alzheimer’s disease. This factor is believed to be one of the cause of the disease. Ketones are the main alternate substrate for the human brain. Ketones are particularly important since, unlike other organs, the brain can not use fatty acids as alternative fuel. Ketones are mainly produce through β-oxidation of fatty acid by the liver. This happens mainly during fasting when circulating levels of glucose and insulin are low. Studies have shown that ketones can have a therapeutic effect in a variety of neurological diseases, mainly epilepsy and Alzheimer’s disease. Nevertheless, apart from ketogenic diet and prolonged fasting, there is currently no effective ways to induce and maintain moderate ketosis in adults. Brain energy metabolism under moderate ketosis remains also misunderstood in this population. This thesis aimed look at the effect of a combination of a pharmacological treatment and a nutritional supplementation to induce moderate sustain ketosis in adults. It also studied the effect of a moderate ketosis on brain energy metabolism in adults. The aim of the first study was to study the effect of a pharmacological treatment, bezafibrate, on the potentiation of the ketogenic effect induced by a medium-chain triglycerides (MCT) supplementation. The results of this study that bezafibrate had little effect on the ketosis induced by a MCT supplementation and, therefore, that the limiting factor in human ketosis was not the liver cells capacity to produce ketones but the availability of substrates for ketogenesis. The aim of the second study was to study the impact of a nutritional moderate ketosis on brain glucose and ketone uptake. The results of this study showed a direct correlation between brain ketone uptake and plasma ketone concentrations. This study also showed that brain ketone uptake is regulated by blood ketone concentration whereas brain glucose uptake is regulated by the brain energy needs. Further studies should then look if such a moderate ketosis induced in cognitively impaired patients could re-equilibrate the energy balance in the brain and then slow the apparition of clinical symptoms in this population.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.