Plus de 34 millions de personnes dans le monde vivent avec le virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1). Cette pandémie est partiellement contrôlée par l’utilisation de combinaison d’agents antirétroviraux spécifiques. Cependant l’émergence de nouvelles souches virales multi-résistantes nécessite le développement de nouvelles stratégies antirétrovirales. Notre laboratoire porte une attention particulière à la compréhension des évènements cellulaires et viraux impliqués dans les étapes précoces du cycle réplicatif du VIH-1. Récemment, nous avons révélé l’existence d’une nouvelle voie de signalisation cellulaire, impliquant un canal membranaire (la Pannexine-1), un signal de danger (l’ATP extracellulaire) et un récepteur purinergique (P2Y2) participant à l’entrée du VIH-1 dans ses cellules cibles. Etant donnée que ces trois évènements cellulaires sont également des acteurs de la réponse immunologique, nous avons décidé de poursuivre l’étude du rôle des protéines de la réponse immunologique innée dans les étapes précoces d’infection par le VIH-1.Au cours de mes travaux de thèse, nous avons révélé une interaction entre le récepteur purinergique P2Y2 et la protéine de l’inflammasome NLRP3. Dans un premier temps, nous avons démontré que la migration cellulaire dépendante du récepteur purinergique P2Y2 est réprimée pendant l’activation de l’inflammasome NLRP3. A l’inverse, nous avons également observé que la polarisation des macrophages, la sécrétion de l’interleukine-1β et la pyroptose déclenchées par l’activation de NLRP3 sont sous le contrôle de l’autophagie induite par l’activation du récepteur purinergique P2Y2. Ces résultats suggèrent que l’interaction entre NLRP3 et P2Y2 constitue un nouveau point de contrôle immunologique qui régule les fonctions des macrophages. A la suite de ces travaux, nous avons analysé le rôle de ce point de contrôle immunologique lors de l’infection par le VIH-1 et avons démontré que l’activation de l’inflammasome NLRP3 empêche l’activation de la voie de signalisation purinergique qui implique l’ATP, la pannexine-1 et le récepteur P2Y2, et qui permet l’entrée du VIH-1 dans ses cellules cibles. Nos travaux de recherche mettent ainsi en lumière la capacité de l’inflammasome NLRP3 à représenter un nouveau facteur de restriction inductible du VIH-1. L’ensemble de mes travaux recherche souligne l’existence au niveau des macrophages d’un nouveau point de contrôle du système immunitaire impliquant la protéine NLRP3 et le récepteur P2Y2 et qui peut être moduler afin de développer de nouvelles approches thérapeutiques permettant de lutter contre l’émergence de virus résistants aux traitements rétroviraux classiques. / In 3 decades infection with the virus of the human immunodeficiency of type 1 (HIV-1) caused over than 34 million deaths and the surge of new multiresistant virus strains require the development of novel antiretroviral strategies.Our laboratories revealed a new signaling pathway involving in the early step of HIV-1 infection, involving a hemichannel (Pannexin-1), a common danger signal (extracellular ATP) and a purinergic receptor (P2Y2). These three cellular events are also players in the immune response; we decided to continue the study of proteins involved in the innate immune response during the early stages of infection by HIV -1.Here we demonstrated during this work a new interaction between the purinergic receptor P2Y2 and protein of the inflammasome NLRP3. We demonstrate that P2Y2-stimulated migration of macrophages is inhibited by NLRP3 inflammasome activation. Conversely, NLRP3-dependent macrophage polarization, interleukin-1 β secretion and pyroptosis are under the control of P2Y2-induced autophagy.Finally, the results suggest that the interaction between NLRP3 and P2Y2 is a new immunological checkpoint that regulates macrophage functions. Following this work, we analyzed the role of this immunological control during infection by HIV -1 and have demonstrated that activation of the inflammasome NLRP3 prevents the activation of the purinergic signaling channel involving ATP, pannexin -1 and the P2Y2 receptor, and which allows the entry of HIV -1 in its target cells. Our research and bring to light the capacity of the NLRP3 inflammasome to represent a new inducible restriction factor of HIV-1.All of this research work highlights the existence in macrophages of a new immune system checkpoint involving NLRP3 protein and P2Y2 receptor and can be modulated in order to develop new therapeutic approaches to fight against the emergence of viruses resistant to conventional retroviral treatments.

Les hommes ayant des relations sexuelles avec des hommes (HSH) sont particulièrement touchés par le VIH depuis le début de l’épidémie. En France, le taux annuel d’incidence du VIH est le plus élevé, estimé en 2008 à 1% dans cette population. Dans ce contexte, il est primordial de disposer de données comportementales efficientes sur les pratiques sexuelles et préventives ainsi que sur les modes de vie afin de mettre en œuvre des programmes de prévention au plus proche des habitudes de vie des HSH et d’évaluer leurs impacts sur les comportements. Mais appréhender la population HSH dans sa globalité est complexe de par sa diversité est difficile. Depuis leur création en 1985, les Enquêtes Presse Gay (EPG) se sont attachées à comprendre l’impact des progrès médicaux, des modes de socialisation et les modifications des représentations de l’homosexualité sur les pratiques sexuelles préventives.La dernière édition de l’Enquête Presse Gays et Lesbiennes réalisée, en 2011, a recruté 10 448 HSH sur la base du volontariat. Grâce à la diversification des modes de recrutement incluant les sites internet communautaires, de nouveaux profils socio-démographiques et sexuels sont décrits à côté de ceux habituellement recrutés. L’actualisation des indicateurs de prises de risque sexuel qui prennent en compte les avancées thérapeutiques et les pratiques profanes de prévention permet de constater que le niveau d’exposition au VIH des HSH reste toujours élevé. Il varie selon le statut sérologique VIH et le niveau d’étude de ces HSH. L’analyse longitudinale des sept dernières EPG, a mis en évidence, l’impact des dynamiques sociales structurant les comportements sexuels et préventifs des HSH ayant débuté leur sexualité entre 1960 et 2011.Dans l’optique, d’enrayer la dynamique de l’épidémie de VIH, il est essentiel de poursuivre les dispositifs d’observation des comportements sexuels et préventifs des HSH via des enquêtes ad hoc. Ces enquêtes doivent être en adéquation avec les évolutions rapides et soutenues qui caractérisent la lutte contre le VIH. Elles devront faire preuve d’innovation. / Men who have sex with men (MSM) have been greatly affected by HIV infection. Indeed in France, the highest HIV incidence rate was estimated in 2008 at 1% in this population. In this context, it is essential, more than ever, to have in-depth knowledge of the sexual behavior and lifestyles of the MSM population in order to implement efficient prevention programs. Obtaining such data is not easy because of the difficulty in understanding and describing the MSM population both as a whole and in all its diversity.Since its creation in 1985, the Gay Press Surveys (EPG) have focused on the comprehensive approach of the impact of HIV medical advances, patterns of socialization and changes in the homosexuality’s representations on preventive sexual practices. In the last Gays and Lesbians Press Survey conducted in 2011, 10,448 MSM were recruited on a voluntary basis. With the diversification of recruitment methods including community websites, new socio-demographic and sexual profiles were described in addition to those usually recruited. The updating of the at-risk sexual indicators took into account the HIV therapeutic advances and the profane practices of prevention. A high level of HIV exposure among MSM was still observed, depending on the respondents’ HIV serological status and level of education. A generational approach of the last seven EPGs highlighted a strong period effect suggesting that sexual behaviors in MSM are influenced more by contextual than generational factors.To progress in ending the HIV epidemic, it is essential to continue to monitor sexual and preventive behaviors among MSM. Behavioral surveillance has to maintain consistency in methods and measures over time but needs to successfully adapt to follow new and emerging practices.

Introducción: Se define como alexitimia a la incapacidad, déficit o deficiencia para identificar y expresar sentimientos. El objetivo fue evaluar si existe asociación entre la Alexitimia y la adherencia al TARGA en personas con VIH/SIDA. Métodos: Llevamos a cabo un estudio transversal analítico en 561 pacientes en Lima, Perú. El riesgo de Alexitimia(RA) fue medido con la escala de Alexitimia de Toronto(TAS-20) y la adherencia al TARGA con el CEAT-VIH. Medimos edad, sexo, estado civil, orientación sexual, esquema de TARGA, tiempo de enfermedad, y riesgo de depresión. Desarrollamos modelos de regresión logística multinomial con errores estándar robustos para estimar Razones de Prevalencia (RP) e IC95%. Resultados: El 27,4% poseían RA y un 24% adherencia baja. La media de tiempo de enfermedad fue 87,3 meses. En el análisis bivariado hallamos asociación entre la mala adherencia y RA (p< 0,002), riesgo de depresión (p<0,001), esquema TARGA (p=0,04), edad (p=0,02), tiempo de enfermedad (p=0,01) y riesgo de tabaco (p=0,02). Encontramos asociación entre el RA y la baja adherencia tanto a nivel crudo (RP: 1,96 IC95% 1,30 a 2,95) como ajustado, por esquema TARGA, tiempo de enfermedad y edad (RP:1,84 IC95% 1,21 a 2,82). Conclusiones: El RA se asocia a baja adherencia al TARGA en la población estudiada independientemente de otras variables clínicas y demográficas. La exploración y manejo de esta condición resulta relevante en la práctica clínica. / Tesis

L’intégrase (IN) du VIH-1 est une enzyme clé qui catalyse l’insertion stable du génome viral dans celui de la celluleinfectée. D’autre part, l’IN participe également à de nombreuses étapes du cycle viral telles que la transcriptioninverse ou la maturation virale. La compréhension des mécanismes impliqués dans la régulation de l’intégrationcellulaire au cours de l’infection est un enjeu important. L’IN fait partie du complexe de préintégration composé defacteurs cellulaires et viraux. La dynamique des interactions au sein de ce complexe régule les activités catalytiquesmais également non catalytiques de l’IN. C’est dans ce contexte de recherche de nouveaux cofacteurs de l’intégraseque nous avons identifié une interaction entre l’IN et la protéine Kinase GCN2.Mon travail de thèse s’est orienté sur trois questions autour de l’étude du rôle de cette interaction IN/GCN2.- Dans un premier temps, le rôle de la protéine kinase cellulaire GCN2 au cours du cycle viral a été étudié. Nousavons pu montrer que l’infection par le VIH-1 provoque un stress activant GCN2. Cette activation aboutit à uneinhibition de la traduction dès les premières heures de l’infection.- GCN2 est capable de phosphoryler l’IN du VIH-1 sur deux positions : les sérines en position 24 et 255. L’étude durôle de la phosphorylation de l’IN par GCN2 a permis de montrer que l’absence de phosphorylation de l’IN entraîneune stimulation de l’infection. GCN2 via la phosphorylation de l’IN a donc un effet restrictif sur l’infection par le VIH-1.- L’étude du domaine d’interaction entre l’IN et GCN2 a permis d’identifier un résidu essentiel de l’IN, l’acideglutamique en position 85 (E85). En effet, la mutation E85A de l’IN entraîne la production de virus non infectieux,suite à un défaut de maturation / HIV-1 integrase (IN) catalyzes the integration of the viral DNA into the cellular genome. Besides, IN is also involved inother steps of the viral life cycle like the reverse transcription or the viral maturation. Our group is interested in themechanisms involved in the regulation of cellular integration during the infection. IN is part of a pre-integrationcomplex composed of cellular and viral proteins. The dynamic of these interactions regulates IN activities but also noncatalytic activities such as nuclear import and tethering of the complex to the integration site. During theidentification of news partners of IN, an interaction between IN and the kinase GCN2 was characterizedMy PhD project is composed of 3 topics:- The role of the cellular kinase GCN2 was studied during the viral cycle. We showed that GCN2 is activated uponHIV-1 infection. This activation leads to a general decrease of cellular translation during the first hours of infection.-GCN2 is able to phosphorylate IN on two positions: the serines in position 24 and 255. The absence of INphosphorylation causes a stimulation of HIV-1 infection. We demonstrate that GCN2 affects the viral cycle via thephosphorylation of IN.- Binding domain analysis between IN and GCN2 led to the identification of a critical residue of IN, the glutamicacid in position 85 (E85). Mutations E85A of IN impair the viral production by inhibiting the viral maturation.

Publicación a texto completo no autorizada por el autor / El documento digital no refiere asesor / Determina la prevalencia del HTLV-I en PVV de nuestro país donde en el 97% de los casos el VIH se transmite por vía sexual. Estudio de corte transversal en PVV (ELISA y WB positivos) y, al menos, un ELISA para HTLV registrados en la base de datos de la Unidad del VIH del hospital Almenara entre 1990 – 2009. Se consideró Infección por el HTLV-I cuando el WB fue positivo para dicho retrovirus. Las personas con una ruta de transmisión del VIH distinta a la sexual, y los menores de 15 años de edad fueron excluidas. La prevalencia del HTLV-I se estratificó según edad, sexo, categoría sexual de riesgo y lugares de nacimiento y procedencia. Para evaluar diferencias estadísticas significativas se utilizó la prueba Ji cuadrada con un p <; 0,05 (pruebas de dos colas). 1951 personas fueron incluidas (mujeres: 29% [558/1951]; media de edad: 37 años [DE:11]). La prevalencia del HTLV-I en la cohorte entera fue 5% (92/1951); sin embargo la prevalencia varió significativamente según la categoría sexual de riesgo (n=1864): 3% (31/1115) en heterosexuales, 5% (19/355) en HSH/M, y 8% (32/394) en HSH (p=0,0001). La prevalencia del HTLV-I fue significativamente mayor en personas mayores (> 35a: 7%, 68/983 vs. <35a: 2%, 24/968, p=0,0001). La infección por HTLV-I fue más frecuente en varones que en mujeres (6%, 81 / 1393 vs 2%, 11/558, p=0,0001). La prevalencia de HTLV-I fue más frecuente en las personas que nacieron fuera del departamento de Lima comparada con la prevalencia de los que nacieron en este departamento (n= 1796): 5%, 37/ 772 vs 3%, 30/1024, p=0.039. Se encontró una prevalencia moderada de infección por HTLV-I en PVV transmitido sexualmente. La prevalencia del HTLV-I fue significativamente mayor en personas mayores de 35 años, sexo masculino, HSH, HSH/M y personas que nacieron fuera del departamento de Lima. El MINSA debería incluir el tamizado de HTLV-I en la evaluación inicial de las PVV. Esto debe ser parte de una política de prevención de la transmisión sexual del HTLV-I en las PVV. / Tesis

Los seres humanos suelen experimentar diversas situaciones difíciles, las cuales generan estrés, dolor y sufrimiento, sin embargo, existen personas que lejos de verse derrotadas, buscan la forma de afrontar y superar los problemas, esta capacidad que poseen se conoce en la actualidad como resiliencia. El diagnostico inesperado de una enfermedad perturbará indudablemente la salud mental de un individuo, por ello se estudió la resiliencia en personas diagnosticadas con VIH, enfermedad que generalmente suele estar asociada con la muerte y que significa una gran carga de estrés para quienes la padecen. En este contexto, el estudio que se realizó tuvo como objetivo general, determinar el nivel de resiliencia en pacientes diagnosticados con VIH, de un hospital de Ferreñafe, categoría II-1, durante setiembre – diciembre del 2019 y como objetivos específicos: identificar los niveles de resiliencia según sexo en pacientes diagnosticados con VIH, así como también describir sus características sociodemográficas. El estudio fue de tipo descriptivo, no experimental, donde la población estuvo conformada por un total de 174 pacientes, de ambos sexos, mayores de 18 años. El instrumento que se utilizó fue la Escala de Resiliencia (ER), desarrollada por Wagnild y Young en el año 1993, al cual se le realizó una actualización de las propiedades psicométricas, en donde se obtuvo una confiabilidad de 0.95. En los resultados obtenidos, la mayoría de pacientes se ubican en un nivel alto y moderado de resiliencia, obteniendo puntajes de 45% y 28% respectivamente. Asimismo, se encontró que no existen diferencias significativas según sexo, sin embargo, se observó una ligera variación de porcentajes en los niveles altos y moderados de resiliencia.

Introduction: Since its introduction, Highly Active Antiretroviral Treatment (HAART) has been shown to prolong the life expectancy of HIV-infected patients. HIV and HAART, especially protease inhibitors (PIs), have been associated with the occurrence of Metabolic Syndrome (MS). The objective of this systematic review and meta-analysis was to determine whether there is an association between the use of PIs and the incidence of MS in HIV-infected patients. Methods: A comprehensive search (including databases such as MEDLINE/PubMed, CENTRAL, LILACS and EMBASE) was performed. Observational studies published until November 2015 were included. Inclusion criteria for primary studies were: study population comprised HIV-infected patients aged 18 years or older and who were receiving HAART; patients assessed according to their use of PIs; DM as defined by the primary study. Heterogeneity was assessed and a pooled analysis was performed using a random-effects model. Results: 3 articles met the inclusion criteria, describing 586 HIV patients. Use of PIs was associated with the development of MS (RR: 2.11; 95% CI 1.28 to 3.48; 〖Chi〗^2:0.04, I^2: 0%; p-value 0.003). Conclusion: Use of PIs in HIV-infected patients is associated with an increased risk of MS. These findings are of relevance for future public policy because it will increase the interest in screening and prevention of MS in an expanding population. / Tesis

Plusieurs aspects de la réponse immunitaire sont dérégulés de manière irréversible au cours de la phase aiguë de l'infection par le virus de l’immunodéficience de type 1 (VIH-1) menant à une activation immunitaire élevée et une inflammation généralisée impliquées dans l’épuisement du système immunitaire et la progression de la maladie. Nos travaux précédents ont mis en évidence une production plus élevée de vésicules extracellulaires (VE) appelées exosomes par les cellules dendritiques (CD) exposées au VIH-1. Ces exosomes ayant un effet pro-apoptotique sur les lymphocytes T CD4 (LT CD4), ils peuvent ainsi accentuer la déplétion de ces cellules, déjà initiée par l’infection elle-même. Produites par une grande variété de cellules et libérées dans de nombreux fluides corporels, les VE sont le reflet de leur cellule d’origine et peuvent transporter des protéines mais aussi du matériel génétique (ARN, microARN) aux cellules voisines faisant d’elles des messagers essentiels à la communication intercellulaire. De par leur contenu, les VE sont impliquées dans différents processus biologiques dont la modulation de la réponse immunitaire. En s’appuyant sur ces données et sur l’implication des microARN dans la modulation des réponses immunitaires, l’hypothèse du rôle des VE dans la mise en place et l’entretien des perturbations immunitaires associée à la pathogenèse au VIH-1, notamment via leur contenu en microARN, a émergé. Mes travaux de doctorat ont montré un profil en VE plasmatiques spécifique associé au statut clinique des sujets infectés par le VIH-1. La quantité et la taille des VE retrouvées dans le plasma de sujets infectés non traités sont plus élevées que chez les individus contrôles et corrèlent avec la déplétion en LT CD4 ou la baisse du ratio CD4/CD8, considérés comme des marqueurs de l’évolution de la maladie, soulignant le potentiel biomarqueur des VE dans la progression de l’infection. De plus, ces données révèlent un enrichissement des VE en microARN, dont le miR-155, auparavant décrit dans la modulation de différentes réponses immunitaires. L’inoculation subséquente d’une production virale enrichie en VE miR-155-positives dans un modèle de souris humanisées a mis en évidence la contribution du miR-155 vésiculaire dans le développement des perturbations immunitaires et la progression de la pathogenèse associée à l’infection par le VIH-1. Ainsi, une meilleure compréhension des mécanismes participant à l’enrichissement du miR-155 dans les VE permettrait éventuellement un contrôle de l’épuisement immunitaire caractéristique de l’infection par le VIH-1 et, à plus long terme, ouvrirait de nouvelles perspectives pour le développement de thérapies. / Several aspects of the immune response are irreversibly dysregulated during the acute phase of HIV-1 infection leading to a generalized immune activation and inflammation which are involved in immune cells depletion and disease progression. Our previous work revealed a higher production of extracellular vesicles (EVs) called exosomes by HIV-1 pulsed dendritic cells (DCs). These exosomes displayed pro-apoptotic effect on CD4 T lymphocytes (CD4 TL), and thus increase the depletion of these cells, already initiated by the infection itself. Produced by a wide variety of cells and released into body fluids, EVs, which reflect cellular origin, are believed to function as messengers in intercellular communication delivering proteins and genetic material (RNA, microRNA) to neighboring cells. By their content, EVs are involved in various biological processes including the modulation of immune responses. Based on these data and the involvement of microRNAs in immune response modulation, the hypothesis assuming the role of EVs in the establishment and maintenance of immune disruptions during HIV-1 pathogenesis, notably through their microRNA content, has emerged. My doctoral research showed a specific profile of plasma EVs associated with clinical status of HIV-1 infected patients. The amount and size of EVs present in the plasma of HIV-1- infected patients’ naïve for treatment were higher than those from healthy individuals and correlate with CD4 TL depletion or CD4/CD8 ratio decrease, which are considered markers of disease progression. These data highlight the biomarker potential of EVs. Furthermore, microRNAs are enriched in EVs, including miR-155, previously described in different immune responses. Subsequent inoculation of EV-borne miR-155-enriched-virus in a humanized mouse model revealed that vesicular miR-155 can contribute to the development of immune disruptions and the progression of HIV-1-associated pathogenesis. To conclude, a greater understanding of the mechanisms involved in miR-155 enrichment in EVs would help to control the immune exhaustion characteristic of HIV-1 infection and, on long-term, would open new perspectives for therapies.

Les trois études présentées dans cette thèse portent sur 1) la comparaison de la prévalence du VIH mesurée par le programme de surveillance du VIH chez les femmes enceintes (surveillance sentinelle) et celle mesurée chez les femmes de la population générale en 2005, 2) l'analyse de l'utilité des données du programme de prévention de la transmission du VIH de la mère à l'enfant (PTME) pour la surveillance du VIH chez les femmes enceintes (données de 2007) et 3) l'analyse des liens entre les déterminants liés au genre et la séropositivité au VIH dans la population générale en 2005. Les trois études ont été conduites au Rwanda. En premier lieu, la prévalence mesurée par la surveillance sentinelle sous-estime significativement celle mesurée dans la population générale féminine dans les villes urbaines autres que la capitale (5% contre 7,7 %, p=0,008). La distribution différente des facteurs sociodémographiques dans les deux populations est la principale cause de la différence des prévalences du VIH constatée. En deuxième lieu, la prévalence du VIH mesurée par le programme de PTME sous-estime celle mesurée par la surveillance sentinelle (3,27 % contre 4,35 % p=0,03). La faible qualité des données du programme de PTME a été associée à la différence constatée. En troisième lieu, 29,2%; 22,2% et 12,4% des femmes en union ont respectivement rapporté avoir subi la violence physique, psychologique et sexuelle. Après ajustement pour les variables socio-démographiques et les facteurs de risque sexuels chez les femmes, le rapport de cote (RCajUsté) de l'infection à VIH était de 3,23 [Intervalle de confiance (IC) à 95% : 1,30-8,03] chez les femmes qui avaient un score allant de 3 à 4 sur l'échelle de la violence psychologique perpétrée par le partenaire. Le RCajUsté chez les femmes qui ont rapporté avoir été exposée à la violence interparentale était de 1,95 (IC à 95% : 1,11-3,43). La correction du biais de classement des femmes enceintes recrutées par la surveillance sentinelle dans les villes urbaines autres que la Capitale est nécessaire pour améliorer les estimations de prévalence du VIH réalisées par ce programme. La gestion et la qualité des données du programme de PTME doivent être améliorées avant de confier à ce programme l'activité de surveillance du VIH. Les interventions ciblant la réduction de la violence basée sur le genre devraient être intégrées dans les politiques de lutte contre le VIH/SIDA.

Cette étude qualitative vise à connaître les rapports qu’entretiennent les populations de Matam en général avec les pratiques de dépistage du VIH/sida et plus particulièrement les hommes. Quatorze entretiens individuels (11 hommes et 3 femmes) et six entretiens de groupes ont permis de faire émerger dans une étude exploratoire les différentes raisons pouvant constituer des obstacles au test de dépistage du VIH/sida dans la région de Matam. L’analyse de ces différents entretiens a révèle que le VIH/sida demeurait toujours une maladie stigmatisante et discriminante. En effet, c’est une maladie qui souffre encore de ces premiers messages et images diffusés au début de la lutte contre la maladie. Les représentations socioreligieuses sont aussi des obstacles à la lutte contre le VIH/sida. Étant surtout liée au sexe interdit, la maladie du sida demeure un tabou dans cette région. Cette étude nous a permis d’identifier des éléments de contexte et leur poids respectif dans les comportements des hommes à l’endroit du dépistage de la maladie.