Au cours des dernières années, la galectine-1 (Gal-1) a été reconnue comme étant une molécule de l'hôte pouvant perturber la réponse immunitaire soit par son interaction directe avec les cellules impliquées, soit par la modulation d'interaction hôte-microorganisme. Les études présentées dans cette thèse visent à comprendre les mécanismes d'action caractéristiques à la galectine-1 qui potentialisent l'infection du virus d'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) chez les lymphocytes T CD4+ et les macrophages. Les résultats obtenus ont pu démontrer l'interaction directe entre la gal-1 et le VIH-1 et que cette interaction est dépendante de l'entassement des oligosaccharides (glycans) N-liés de type complexe à la surface de la gpl20. De plus, des composés synthétiques ont été développés pour inhiber spécifiquement l'action de la galectine-1 dans la pathogenèse du VEH-1. Ces données permettent donc de mieux comprendre la spécificité de l'interaction de la galectine-1 avec la particule virale et suggèrent des moyens pour en réguler l'activité.

Plus de 25 ans après l'identification du VIH-1 comme agent étiologique responsable de l'épidémie du SIDA et malgré un effort de recherche considérable, il nous est toujours impossible de guérir la maladie et aucun vaccin efficace n'a pu être mis au point. Pourtant de nombreuses découvertes ont été faites et le cycle viral du VIH-1 est aujourd'hui relativement bien détaillé, notamment en ce qui a trait aux cellules ciblées par le virus ainsi qu'aux étapes précoces menant à l'infection. On sait par exemple que la principale interaction permettant l'infection d'une cellule cible est celle entre la gp120 virale et le récepteur cellulaire CD4. On sait également que cette interaction est par nature plutôt faible, mais que d'autres interactions moléculaires entre le virus et la cellule peuvent stabiliser la liaison et ainsi mener à une infection productive. De même, certaines molécules peuvent avoir un effet inhibiteur sur l'infection au VIH-1 en empêchant la liaison entre la gp120 et le CD4. C'est le cas de plusieurs lectines qui ont montré un intéressant potentiel d'inhibition lorsqu'elles se lient aux glycanes de la gp120. Bien qu'elle soit également une lectine, la galectine-1 a démontré un tout autre impact sur l'infection au VIH-1. Cette molécule humaine est largement exprimée par les cellules cibles du VIH-1 et par d'autres cellules présentes dans leur environnement. Nos recherches démontrent clairement que la galectine-1 potentialise l'infection au VIH-1 en stabilisant l'attachement du virus sur la cellule cible mais sans augmenter de façon directe le processus de fusion. Nous avons observé ce phénomène avec des virus de tropisme différent et sur les deux types cellulaires représentant les principales cibles du VIH-1, soit les lymphocytes T CD4+ et les macrophages. Nous avons également observé que la galectine-1 facilite le transfert de virions de tropisme X4 des macrophages vers les lymphocytes T CD4+. Ces données nous indiquent que la galectine-1 favorise considérablement l'infection au VIH-1, mais aussi qu'elle pourrait agir comme un récepteur éboueur (scavenger receptor) soluble lorsque la fusion virale est inhibée.

Les avancées diérapeutiques, résultant de trois décennies d'intenses recherches, ont considérablement changé la physionomie de l'infection au virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1). Chez les patients recevant une thérapie antirétrovirale hautement active, les maladies du foie sont devenues la principale cause de décès hors-SIDA. Par ailleurs, des évidences croissantes démontrent que la muqueuse intestinale est le foyer majeur de la replication virale et par conséquent un site clé dans la pathogénèse de la maladie. Cette muqueuse est directement reliée au foie qui, par sa localisation au carrefour de la circulation sanguine générale et entérique, constitue l'organe clé de la filtration du sang en provenance des intestins. Dans cette étude, nous nous sommes donc intéressés au rôle du foie et plus particulièrement des hépatocytes, la cellule parenchymateuse hépatique, dans la padiogénèse de l'infection au VIH-1. Nous avons ainsi tenté de caractériser les interactions entre le VIH-1 et les hépatocytes. Dans un premier temps, nous avons fait état de la faible susceptibilité à l'infection par le VIH-1 d'une lignée hépatocytaire. Nous avons aussi démontré que la restriction principale à l'infection des hépatocytes est l'absence du récepteur CD4 et que cette restriction peut être contournée par l'utilisation du glycolipide GalCer par certaines souches virales pour permettre la fusion. Dans un second temps, nous avons mis en évidence la capacité des hépatocytes à transmettre en tram à des lymphocytes T CD4⁺ activés des particules virales liés à leur surface. Ce mode d'infection très efficace nécessite l'interaction de la molécule ICAM-1 exprimée sur les hépatocytes avec la molécule LFA-1 des lymphocytes T CD4⁺ activés. Cette émde présente un nouveau moyen pour le virus d'infecter très efficacement des sous populations de lymphocytes T CD4⁺ spécifiquement enrichies dans le foie. Globalement, les résultats de nos travaux associés aux connaissances croissantes sur l'immunité du foie nous conduisent à penser qu'il serait essentiel d'analyser l'impact des mécanismes immunitaires contrôlés par le foie sur le cercle vicieux de l'immunopatiiogénèse de l'infection au VIH-1.

On a longtemps cru que, chez les retrovirus, la production de la totalité des protéines virales dépendait de l'expression d'un transcrit sens de pleine longueur, initié dans le LTR 5'. Alors que la présence de transcription antisens chez les retrovirus a déjà été suggérée il y a plusieurs années, des preuves concrètes de son rôle biologique ont plus récemment été apportées grâce à une étude qui mettait en évidence l'identification d'une nouvelle protéine virale chez HTLV-1. En effet, cette protéine nommée HBZ est codée par un transcrit antisens épissé de façon alternative et initié dans le LTR 3'. De façon intéressante, la protéine HBZ est impliquée dans la régulation de la transcription virale et est capable d'inhiber la transcription dépendante du transactivateur viral Tax. Ces nouvelles données laissaient donc croire que la transcription antisens pourrait également exister chez d'autres retrovirus, compte tenu de la présence d'un ORF conservé dans le brin positif de l'ADN proviral de plusieurs d'entre eux. Les principaux objectifs de ce projet étaient d'étudier la régulation du transcrit antisens chez HTLV-1 et d'évaluer la présence de transcription antisens chez le VIH-1 ainsi que chez les retrovirus humains HTLV-3 et HTLV-4. Premièrement, les résultats obtenus démontrent que la protéine virale Tax est un facteur important dans le contrôle de la transcription antisens chez HTLV-1 et que son action est dépendante de CREB. De plus, nos résultats suggèrent fortement que les sites d'intégration dans le génome de la cellule hôte ont un impact important sur le niveau d'expression du transcrit antisens en absence ou en présence de Tax. De façon intéressante, des analyses de RT-PCR ont permis de démontrer la présence de transcrits antisens épissés dans les cellules transfectées par des clones moléculaires complets d'HTLV-3 et HTLV-4. Des analyses additionnelles ont pu mettre en évidence la localisation majoritairement nucléaire des protéines codées par ces transcrits. Nos résultats démontrent que ces protéines, nommées APH-3 et APH-4, ont également la capacité d'inhiber l'action de Tax. Dans un second temps, l'utilisation d'un protocole de RT-PCR brin-spécifique a permis la détection de transcrits antisens dans plusieurs lignées cellulaires infectées par le VIH-1. La présence de transcription antisens au cours du cycle de replication viral a pu être clairement établie par l'utilisation d'un virus pseudotypé contenant le gène rapporteur luciférase positionné en orientation antisens. La protéine antisens du VIH-1 (ASP) a ensuite été exprimée et détectée efficacement dans les cellules d'insectes SF9 ainsi que dans les cellules de mammifères COS-7 et 293T. Ces nouvelles données indiquent que la transcription antisens est une stratégie répandue chez les retrovirus et suggèrent qu'une analyse approfondie du phénomène est nécessaire à une meilleure compréhension du cycle de replication retroviral.

L'amélioration de la prise en charge thérapeutique des patients infectés par le VIH, en diminuant les causes de morbi-mortalité dues à l'infection et en prolongeant la durée de vie des patients, a fait émerger la problématique du tabagisme. Nous avons mené nos travaux de recherche autour de deux axes dont les principaux résultats sont les suivants. 1) Importance du tabagisme (fréquence et complications). La prévalence du tabagisme est plus élevée chez les patients infectés par le VIH (51%), en comparaison à la population générale (27%), et la consommation de tabac se poursuit à des âges plus avancés, augmentant le risque de complications liées au tabac. Nous montrons aussi que l’arrêt du tabagisme est bénéfique pour prévenir les pneumopathies bactériennes, quel que soit le niveau d'immunodéficience. 2) Prévention du tabagisme. Si 40% des patients infectés par le VIH sont motivés pour arrêter de fumer, ils sont confrontés à des obstacles majeurs tels qu'une dépendance élevée avec, fréquemment, des co-dépendances et des symptômes dépressifs. Près de 90% des fumeurs infectés par le VIH nécessitent une prise en charge médicale spécialisée pour arrêter de fumer. Nous montrons également que les tentatives d'arrêt du tabagisme sont fréquentes et que celles-ci ne sont pas liées à la sévérité de l'infection à VIH. Ces résultats nous ont permis de définir les mesures de prévention les mieux adaptées et de mettre en place un essai clinique randomisé, en double insu, dont l'objectif est d'évaluer l'efficacité et la tolérance de la varénicline dans l'aide au sevrage tabagique chez les patients infectés par le VIH, avec une prise en charge systématique des épisodes dépressifs. / The Improvement of the therapeutic management of HIV-infected patients, reducing the causes of morbidity and mortality due to HIV and increasing the life expectancy of patients, yielded to an emergence of the issue of tobacco smoking. We have conducted our research around two axes; the main results are as follows. 1) Burden of tobacco smoking (frequency and complications). Smoking prevalence is higher among HIV-infected patients (51), compared to the general population (27%), and tobacco consumption continues to older ages, increasing the risk of tobacco-related complications. We also show that smoking cessation is beneficial in preventing bacterial pneumonia whatever the level of immunodeficiency. 2) Prevention of tobacco smoking. If 40% of HIV-infected patients are motivated to quit smoking, they face major obstacles such as high dependency with frequent co-dependencies and depressive symptoms. Nearly 90% of HIV-infected smokers motivated need a specialized medical management to quit smoking. We also show that smoking cessation attempts are frequent in HIV-infected patients and that they are not related to the severity of infection. These results enabled us to identify the most adapted preventive measures and to implement a randomized double-blind clinical trial aiming at evaluating the efficacy and safety of varenicline for smoking cessation in HIV-infected patients, with a systematic management of depressive symptoms.

Plusieurs aspects de la réponse immunitaire sont dérégulés de manière irréversible au cours de la phase aiguë de l'infection par le virus de l’immunodéficience de type 1 (VIH-1) menant à une activation immunitaire élevée et une inflammation généralisée impliquées dans l’épuisement du système immunitaire et la progression de la maladie. Nos travaux précédents ont mis en évidence une production plus élevée de vésicules extracellulaires (VE) appelées exosomes par les cellules dendritiques (CD) exposées au VIH-1. Ces exosomes ayant un effet pro-apoptotique sur les lymphocytes T CD4 (LT CD4), ils peuvent ainsi accentuer la déplétion de ces cellules, déjà initiée par l’infection elle-même. Produites par une grande variété de cellules et libérées dans de nombreux fluides corporels, les VE sont le reflet de leur cellule d’origine et peuvent transporter des protéines mais aussi du matériel génétique (ARN, microARN) aux cellules voisines faisant d’elles des messagers essentiels à la communication intercellulaire. De par leur contenu, les VE sont impliquées dans différents processus biologiques dont la modulation de la réponse immunitaire. En s’appuyant sur ces données et sur l’implication des microARN dans la modulation des réponses immunitaires, l’hypothèse du rôle des VE dans la mise en place et l’entretien des perturbations immunitaires associée à la pathogenèse au VIH-1, notamment via leur contenu en microARN, a émergé. Mes travaux de doctorat ont montré un profil en VE plasmatiques spécifique associé au statut clinique des sujets infectés par le VIH-1. La quantité et la taille des VE retrouvées dans le plasma de sujets infectés non traités sont plus élevées que chez les individus contrôles et corrèlent avec la déplétion en LT CD4 ou la baisse du ratio CD4/CD8, considérés comme des marqueurs de l’évolution de la maladie, soulignant le potentiel biomarqueur des VE dans la progression de l’infection. De plus, ces données révèlent un enrichissement des VE en microARN, dont le miR-155, auparavant décrit dans la modulation de différentes réponses immunitaires. L’inoculation subséquente d’une production virale enrichie en VE miR-155-positives dans un modèle de souris humanisées a mis en évidence la contribution du miR-155 vésiculaire dans le développement des perturbations immunitaires et la progression de la pathogenèse associée à l’infection par le VIH-1. Ainsi, une meilleure compréhension des mécanismes participant à l’enrichissement du miR-155 dans les VE permettrait éventuellement un contrôle de l’épuisement immunitaire caractéristique de l’infection par le VIH-1 et, à plus long terme, ouvrirait de nouvelles perspectives pour le développement de thérapies. / Several aspects of the immune response are irreversibly dysregulated during the acute phase of HIV-1 infection leading to a generalized immune activation and inflammation which are involved in immune cells depletion and disease progression. Our previous work revealed a higher production of extracellular vesicles (EVs) called exosomes by HIV-1 pulsed dendritic cells (DCs). These exosomes displayed pro-apoptotic effect on CD4 T lymphocytes (CD4 TL), and thus increase the depletion of these cells, already initiated by the infection itself. Produced by a wide variety of cells and released into body fluids, EVs, which reflect cellular origin, are believed to function as messengers in intercellular communication delivering proteins and genetic material (RNA, microRNA) to neighboring cells. By their content, EVs are involved in various biological processes including the modulation of immune responses. Based on these data and the involvement of microRNAs in immune response modulation, the hypothesis assuming the role of EVs in the establishment and maintenance of immune disruptions during HIV-1 pathogenesis, notably through their microRNA content, has emerged. My doctoral research showed a specific profile of plasma EVs associated with clinical status of HIV-1 infected patients. The amount and size of EVs present in the plasma of HIV-1- infected patients’ naïve for treatment were higher than those from healthy individuals and correlate with CD4 TL depletion or CD4/CD8 ratio decrease, which are considered markers of disease progression. These data highlight the biomarker potential of EVs. Furthermore, microRNAs are enriched in EVs, including miR-155, previously described in different immune responses. Subsequent inoculation of EV-borne miR-155-enriched-virus in a humanized mouse model revealed that vesicular miR-155 can contribute to the development of immune disruptions and the progression of HIV-1-associated pathogenesis. To conclude, a greater understanding of the mechanisms involved in miR-155 enrichment in EVs would help to control the immune exhaustion characteristic of HIV-1 infection and, on long-term, would open new perspectives for therapies.

Bien que plus de 40 millions d'individus aient été infectés depuis la description du virus en 1983, aucun vaccin efficace n'a encore été développé contre l'agent étiologique du syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA). Les échecs encourus lors des essais cliniques antérieurs résultent, entre autres, de la présence de réservoirs viraux, de la grande diversité du virus de l'immunodéficience de type 1 (VIH-1) et de sa capacité à s'évader de la réponse immunitaire. Mon projet de recherche vise à analyser la capacité d'une nouvelle préparation vaccinale à générer une réponse humorale anti-VIH. Cette stratégie est basée sur l'utilisation de pseudoparticules virales (VLPs, Virus-like particles) du VIH-1 constituées des polyprotéines virales Gag et Pol, de la protéine d'enveloppe virale, la gpl20 et de la protéine d'origine humaine CD40 ligand (CD40L). Le concept de cette nouvelle stratégie vaccinale est fondé sur des études antérieures démontrant l'efficacité de la molécule CD40L, lorsqu'additionnée au virus de l'immunodéficience simienne, à stimuler la production d'anticorps neutralisants et la sécrétion d'interleukine-12 (IL-12) laquelle induit l'activation des cellules dendritiques. L'hypothèse principale de ce projet est que l'incorporation de la molécule CD40L à la surface des VLPs du VIH-1 induit une réponse immunitaire spécifique plus forte contre le virus que les préparations vaccinales utilisant des pseudoparticules virales classiques. Les objectifs sont de produire efficacement des VLPs de VIH-1 ayant incorporées, ou non, le CD40L et d'analyser la capacité de ces différents types de pseudoparticules virales à stimuler les lymphocytes B. Malgré que la théorie sur laquelle est basé le projet supporte l'idée que les VLPs porteuses de CD40L stimulent efficacement la voie humorale de l'immunité en activant les lymphocytes B, les résultats obtenus n'ont pas permis de supporter cette hypothèse. En effet, les VLPs produites par transfection calcium-phosphate en cellules 293T n'ont pas incorporé de façon optimale la molécule CD40L à leur surface vu un assemblage intracellulaire déficient probable et n'ont subséquemment pas permis une stimulation efficace des lymphocytes B.

Le virus de l’immunodéficience humaine de type 1 provoque une infection définitive de l’organisme. Il entraine une déroute du système immunitaire depuis la primo-infection occasionnant ainsi, une déplétion massive des lymphocytes T CD4 (LTCD4). Le DCIR (Dendritic Cell Immuno Receptor) qui constitue le socle de notre travail, est une lectine de type C. Il est exprimé sur les cellules myéloïdes comme les cellules dendritiques mais aussi sur les cellules B, les LTCD4 infectés par le VIH-1 et apoptotiques ainsi que sur les LTCD4 polarisés en Th17. Il constitue un facteur d’attachement et d’internalisation du virus dans la cellule dendritique. Il permet son transfert aux LTCD4 dans les organes lymphoïdes secondaires, jouant ainsi un rôle dans la pathogenèse associée au VIH-1. En plus, le DCIR assure la régulation négative de la réponse cellulaire, favorisant ainsi la propagation et la réplication du virus au détriment de la réponse immunitaire contre le VIH-1. Le rôle que joue le DCIR est dépendant du sentier de signalisation induit à la suite de la phosphorylation des résidus tyrosine de son motif ITIM. Le blocage de DCIR par des inhibiteurs spécifiques pourrait empêcher cette phosphorylation et réduire l’attachement, l’internalisation et le transfert du virus. Nous avons montré que la stimulation des cellules dendritiques et des LTCD4 polarisés en Th17 avec un anticorps anti-DCIR générait un patron de phosphorylation des résidus tyrosine des protéines. De plus, les inhibiteurs de la portion extracellulaire du DCIR inhibent cette activation. Afin de développer une mesure plus directe de l’interaction de DCIR avec ces inhibiteurs, nous avons purifié le DCIR à partir des cellules Raji-CD4-DCIR. En conclusion, ce projet de maitrise montre que l’activation directe de DCIR peut être renversée par des inhibiteurs montrant ainsi leurs spécificités. De plus, le profil d’activation de DCIR est spécifique pour chaque type cellulaire. A long terme, l’inactivation de DCIR par des inhibiteurs efficaces pourrait être une stratégie thérapeutique capable d’inhiber l’infection et de préserver une réponse immunitaire efficace.

Nous avons étudié les infections au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) et au virus de l'hépatite C (VHC), les comportements à risque associés et l'accès aux services chez les individus incarcérés dans les prisons provinciales du Québec, en comparant nos résultats à une étude précédente dans les mêmes prisons. Au total, 19,8% des hommes et 28,6% des femmes ont rapporté s'être déjà injecté de la drogue, ce qui demeure élevé malgré une baisse depuis 2003. La majorité des comportements à risque étaient moins fréquents en 2014 qu'en 2003. Les prévalences du VIH (hommes: 1,8% ; femmes: 0,8%) et du VHC (hommes: 11,9% ; femmes: 19,2%) sont aussi plus basses en 2014 qu'en 2003. Les principaux comportements à risque associés au VIH et VHC sont l'injection de drogue et le partage de matériel d'injection. L'accès aux services est problématique dans cette population, principalement pour le VHC. Nos résultats démontrent que les prisonniers du Québec sont à risque et nécessitent un meilleur accès aux soins. / We studied human immunodeficiency virus (HIV) and hepatitis C virus (HCV) infections, related risky behaviours and access to services among individuals incarcerated in Quebec's provincial prisons and compared our results to a previous study conducted in the same prisons. Globally, 19.8% of men and 28,6% of women reported an history of injection drug use, which is still high, despite a decrease since 2003. Most risky behaviours were less frequent in 2014 than in 2003. HIV (men: 1.8%; women: 0.8%) and HCV (men: 11.9% ; women: 19.2%) prevalence were also lower in 2014 than in 2003. Access to care and services is problematic in this population, particularly regarding HCV treatment. Our results demonstrate that Quebec's provincial prisoners are a population at risk for HIV and HCV infections and need better access to care and services.

L'avènement de la trithérapie dès le milieu des années 90 combinées aux mesures de prévention a permis de minimiser les nouvelles contaminations au VIH-1 en plus de reconsidérer l'infection comme une pathologie chronique n'engageant plus le pronostic vital. Cependant, de nombreuses contraintes persistent; la méconnaissance du statut sérologique et l'accès limité ou inexistant à la médication et à la prévention pour certaines populations engendrent encore plus d'un million de nouvelles contaminations et autant de morts chaque année. En outre, les effets secondaires des traitements ainsi que le poids social de vivre avec le virus demeurent problématiques et démontrent la nécessité de poursuivre les efforts de recherche vers une guérison totale du VIH-1. Néanmoins, cet objectif est encore hors de notre portée. En effet, et ce malgré une charge virale indétectable, l'arrêt des traitements entraîne inexorablement une reprise de la propagation virale. La persistance du VIH-1 serait la conséquence de l'établissement précoce de réservoirs viraux anatomiques et cellulaires dans lesquels le virus se réplique à bas bruit ou demeure dans un état latent. Cette latence cellulaire est caractérisée par une présence du génome viral intégré au génome cellulaire, mais ne produisant pas de particules virales. Cette particularité confère aux cellules dites latentes une protection face aux effets toxiques associés à la production virale, ainsi qu'un moyen d'échapper à leur propre élimination parle système immunitaire de l'hôte. Dotées d'une longue durée de vie, ces cellules latentes sont considérées comme les principaux responsables de la reprise de l'infection lors de l'arrêt de la médication. La réactivation de la production virale des cellules latentes permettrait, en théorie, de lever leurs protections menant ainsi à leur élimination. Appelée "shock and kill", cette stratégie, combinée aux traitements pour limiter la propagation virale, représente un atout majeur dans l'éradication du VIH-1. Afin de réactiver la production virale dans les cellules latentes, de nombreuses molécules dénommées agents réactivateurs de la latence (LRA) sont à l'étude depuis plus d'une décennie. Cependant, les agents actuellement étudiés sont non discriminants et l'étude de leurs impacts sont majoritairement limités à la population de lymphocytes T CD4⁺, première population cellulaire identifiée comme infectée de façon latente. L'implication d'autres sous-populations cellulaires, dont notamment les macrophages, dans l'établissement et la progression de l'infection est pourtant avérée. En effet, il est admis que ces cellules contribuent à la formation des réservoirs viraux, la latence virale y étant fortement soupçonnée. La problématique des effets des LRA sur cette sous population cellulaire est ainsi cruciale. Les travaux présentés dans cette thèse visent à étudier l'impact de 3 classes différentes de LRA sur la physiologie des macrophages, leur sensibilité à l'infection par le VIH-1 et leur production virale. Nos résultats ont montré que le traitement des macrophages primaires humains avec certains LRA n'est pas toxique, mais que ces agents sont à même de moduler le transcriptome et le sécrétome de ces cellules. La bryostatine-1, un activateur de la voie PKC, est par exemple associée à des augmentations importantes de médiateurs pro-inflammatoires tels CCL2, CCL5, l'IL-8 et le TNF. Les autres LRA testés induisent des modulations mineures de ces médiateurs alors que cette sécrétion est absente chez les lymphocytes T CD4⁺. De plus, les effets des LRA sur les fonctions physiologiques des macrophages sont minimes, à l'exception d'une diminution de l'efferocytose pour la romidepsine et de l'endocytose dépendante de la transferrine pour la bryostatine-1. La stimulation des macrophages avec les deux molécules précédentes diminue fortement l'expression des récepteurs de surface CCR5 et CD4. Ces modulations sont associées à la diminution de l'infection des macrophages parle VIH-1 sous la dépendance de la modulation de CD4 pour la bryostatine-1 et par l'augmentation de l'activité antivirale de SAMHD1 pour la romidepsine. Le traitement des macrophages infectés aux LRA n'entraîne pas d'augmentation de la transcription ou de la production virale. Néanmoins et de façon surprenante, la bryostatine-1 est associée à une diminution importante de la détection des protéines matures du gène viral codant pour gag sans modulation de leurs précurseurs, et ce, uniquement dans les cellules myéloïdes. Cette étude suggère ainsi que l'impact des LRA diffère selon le type cellulaire, démontrant la nécessité d'étudier les différentes cibles du virus lors des stratégies de cures. / The advent of cART in the mid-1990s combined with preventive measures made it possible to minimize new HIV-1 infections and to reconsider this infection as a chronic no longer life-threatening pathology. However, the constraints remain numerous; the ignorance of the serological status and the limited or nonexistent access to medication and prevention for certain population generates even more than a million of new infections and deaths each year. In addition, the side effects of the treatments and the social burden of living with the virus remain problematic and demonstrate the need to continue research efforts towards a complete cure for HIV-1. However, this concept is still beyond our reach. Indeed, despite an undetectable viral load, treatment interruption ultimately leads to a rebound of viral spread. HIV-1 persistence is believed to be the result of the early establishment of anatomical and cellular viral reservoirs in which the virus replicates at low noise or remains in a latent state. This HIV-1 latency is characterized by an integration of the viral genome into the cell genome without production of viral particles. This peculiarity gives so-called latent cells protection against the toxic effects associated with viral production as well as escaping elimination by the host's immune system. With a long lifespan, these latent cells are considered to be the main culprit in the resumption of infection after medication's termination. The reactivation of the viral production of these latent cells would, in theory, make it possible to lift their protections thus leading to their elimination. Called "shock and kill", this strategy, combined with therapeutic treatments to limit viral spread, represents a major asset in the eradication of HIV-1. To reactivate viral production in latent cells, many molecules known as latency-reversing agents (LRAs) have been under study for more than a decade. However, agents currently studied are non-discriminating and their impacts is mainly limited to the population of CD4⁺ T cells, the first cell population identified as latently infected. Yet, the involvement of many cell populations, including macrophages, in the establishment and progression of the infection is acknowledged. In addition, these cells participate to the HIV-1 reservoirs establishment and are highly suspected to harbor latency. Thus, the problematic of LRAs' effect on this cell population arises. The work presented in this thesis aims to monitor the impact of 3 different classes of LRAs on the physiology of macrophages, their susceptibility to HIV-1 infection and their viral production. Our results have shown that the treatment of primary human macrophages with some LRAs are not toxic but are able to modulate the transcriptome and secretome of these cells. Bryostatin-1, an activator of the PKC pathway, is for example associated with significant increases in proinflammatory mediators such as CCL2, CCL5, IL-8 and TNF. The other LRAs tested induce minor modulations of these mediators while this secretion is absent in CD4⁺ T lymphocytes. Moreover, physiologic features were mostly unchanged by treatment with the studied LRAs except for a downregulation of efferocytosis for romidepsin and transferrin dependent endocytosis for bryostatin-1. Treatment of macrophages with these agents reduces the surface expression of CD4 and CCR5 receptors on macrophages. These modulations were associated with an impairment in HIV-1 infection which relies on CD4 downregulation for bryostatin-1 and SAMHD1 antiviral activity upregulation for romidepsin. Treatment of HIV-1-infected macrophages with LRAs does not increase neither transcription nor viral production. However, and surprisingly, bryostatin-1 is associated with a significant decrease in the production of mature Gag proteins while their precursor level remained unchanged, a mechanism which seemed specific to the myeloid cell lineage. Hence, this study suggests that the impact of LRAs differ depending on the cell type, emphasizing the need to study the different targets of the virus during treatment strategies.