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Multimodal study of the interactions between the hepatitis B virus and the cyclic GMP-AMP synthase cGAS / Etude multimodale des interactions entre le virus de l’hépatite B et la cyclic AMP-GMP synthase, cGAS

Yim, Seung-Ae 12 September 2017 (has links)
Le virus de l’hépatite B (HBV) est l’agent étiologique de l’hépatite B. Ce virus est responsable d’hépatite chronique B, de cirrhose et de cancer du foie au niveau mondial. L’absence d’activation de la voie Interféron (IFN) suite à l’infection par HBV est encore mal comprise. Récemment, le senseur cellulaire cytosolic GMP-AMP synthase (cGAS) a été décrit comme un senseur efficace de DNA double brin possédant également une activité antivirale envers des virus à ADN et à ARN. Le but de mes travaux de thèse a été de contribuer à la compréhension des relations existants entre le HBV et cGAS, à des stades précoces et tardifs de l’infection HBV en utilisant des expériences de perte- et gain- de function ainsi que du profilage génomique des génes apparentés à cGAS dans un modéle cellulaire permissif au HBV. Mes travaux ont démontré (1) que cGAS exerce une forte activité antivirale envers le HBV incluant une réduction de la forme nucléaire du génome, le cccDNA; (2) alors que le rcDNA génomique nu est reconnu par la voie cGAS/STING et induit une réponse IFN efficace, la nucléocapside virale protège le DNA génomique viral et l’empêche d’être détecté par la réponse immunitaire innée; et (3) que l’infection par HBV diminue l’expression des acteurs de la voie cGAS-STING et des gènes impliqués dans la réponse immunitaire innée in vitro et in vivo. Ce dernier point met en lumière le rôle de cGAS dans un nouveau mécanisme d’échappement du HBV au système immunitaire inné dans les cellules hépatocytaires et dans ce mécanisme. / Chronic hepatitis B virus (HBV) infection is a major cause of liver disease and cancer worldwide. The mechanisms of viral genome sensing and the evasion of innate immune responses by HBV infection are still poorly understood. Recently, the cyclic GMP-AMP synthase (cGAS) was identified as a DNA sensor. In this PhD work, we aimed to investigate the functional role of cGAS in sensing of HBV infection and elucidate the mechanisms of viral evasion. We performed functional studies including loss- and gain-of-function experiments combined with cGAS effector gene expression profiling in an HBV infection-susceptible cell culture model. Collectively, our data show that (1) the cGAS-STING pathway exhibits robust antiviral activity against HBV infection including reduction of viral cccDNA levels; (2) naked HBV genomic rcDNA is sensed in a cGAS-dependent manner whereas packaging of the viral genome during infection abolishes host cell recognition of viral nucleic acids; (3) HBV infection down-regulates the cGAS/STING pathway actors as well as innate immune effector gene expression in vitro and vivo. Overall, this work led to describing new aspects of the complex interaction between HBV and the DNA sensor cGAS in hepatocytes.

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