Die Detektion des Pankreaskarzinoms oder die Unterscheidung zwischen einem Karzinom und einer chronischen Pankreatitis bleibt ein diagnostisches Problem. Jedes bisher eingesetzte bildgebende Verfahren hat seine Vor- und Nachteile. Die Bildfusion macht sich die verschiedenen Stärken und Schwächen der einzelnen Bildgebungen zum Vorteil und kombiniert diese mit dem Ziel, die Stärken zu addieren und die Schwächen zu reduzieren. In dieser Arbeit werden Bilder der CT und der Positronenemissionstomographie miteinander kombiniert, um sowohl eine hohe anatomische Auflösung zu erreichen als auch auf Stoffwechseleigenschaften des Gewebes zurückgreifen zu können. Die Auswertung ergab, dass die Bildfusion hinsichtlich der Karzinomdetektion der CT und der PET überlegen ist. Auch für Umgebungsinfiltration, Lymphknotenbefall und Fernmetastasen ergab die Auswertung bessere Ergebnisse als für die jeweiligen Einzelmodalitäten. Die Bildfusion kann die Akkuratheit der verschiedenen Untersuchungen verbessern und ohne technisch großen Aufwand wie auch ohne weitere Patientenbelastung um wertvolle Information ergänzen. Damit stellt die Bildfusion eine wertvolle Methode zur Erkennung und Visualisierung vor allem kleiner und schwer zu lokalisierender Neoplasien dar. Ebenfalls bietet sie eine genaue Möglichkeit zur Biopsie- und Bestrahlungsplanung. / The differentiation between pancreatic carcinoma and inflammatory pancreatic diseases remains a diagnostic problem. Every imaging method available has its own lack of information. Image-fusion uses the strength and the disadvantage of each imaging method. Trough the combination of the images advantages are combined whereas the disadvantages are reduced. In this study images of CT and PET were fused to archive a high anatomic resolution and the information about tissue metabolism. The evaluation showed the superiority of fused images in comparison to the single modalities regarding the detection of lesions, the infiltration of surrounding tissue and lymph nodes as well as detection of distant metastases. Image fusion improves accuracy of CT and PET without huge technical effort or patient-strain while providing useful accessory information. For this reason image-fusion presents a valuable method for detection and visualisation of particularly small lesions in early tumor stage. Furthermore it offers administrable information for biopsy and radiation-planning.

Die Mehrzahl der Patienten mit einem duktalen Pankreaskarzinom weist bei Diagnosestellung ein fortgeschrittenes Tumorstadium auf. Da die Chemo- und die Strahlentherapie nur geringe Ansprechraten bei gleichzeitig starken Nebenwirkungen zeigen, ist die Entwicklung neuer nebenwirkungsarmer Therapiekonzepte erforderlich. Zur Evaluierung neuer medikamentöser Behandlungskonzepte etablierten wir das Tumordell eines N-Nitrosobis-2-oxopropylamin (BOP)-induzierten duktalen Pankreaskarzinoms des Syrischen Hamsters, welches morphologisch und biologisch dem humanen Pankreaskarzinom sehr ähnlich ist. Um fortgeschrittene Tumorstadien zu simulieren hoben wir die in diesem Tiermodell auftretende Lebermetastasierungsrate von 30-35% auf 90% durch eine diätetische Modifikation an, indem der Rohfettanteil von 3,5% im Hamsterstandardfutter auf 21,4% erhöht wurde. Die führenden Komponenten waren dabei Linolsäure und Linolensäure. Da die gesteigerte Lebermetastasierung durch die Anhebung des Rohfettanteils bedingt war und eine Steigerung des oxidativen Stresses durch Nitrosamine, wie BOP, bekannt ist, untersuchten wir ferner den Einfluß auf die intra- und extrametastatische Lipidperoxidation. Unter der Therapie mit dem Somatostatin-Analogon Octreotid und dem Östrogenantagonisten Tamoxifen zeigte sich, daß Tamoxifen keinen Einfluß auf das Wachstum und die Lebermetastasierung hat. Hingegen verringerte Octreotid in Einzel- und Kombinationstherapie gleichermaßen das Lebermetastasenwachstum. Darüberhinaus führte Octreotid bei gleichzeitiger Hochfetternährung zu einer Erniedrigung der extrametastatischen und einer Erhöhung der intrametastatischen hepatischen Lipidperoxidation. Über diese beiden Mechanismen führt Octreotid möglicherweise zu einer Inhibition des Wachstums der Lebermetastasen. Hierbei scheint es sich nicht um einen rezeptorvermittelten Effekt handeln, da in metastasenfreien Leberanteilen keine Somatostatinrezeptoren nachweisbar waren. Demgegenüber könnte es sich bei der Octreotid-bedingten intrametastatischen Steigerung der Lipidperoxidation um einen direkten, rezeptorvermittelten Effekt handeln, da intrametastatisch Somatostatinrezeptoren nachgewiesen wurden. Unter der Therapie mit Vitamin A und E wurde die Lebermetastasierung beim Pankreaskarzinom erniedrigt. Biochemisch war unter der Behandlung mit den Vitaminen A, C und E die Aktivität der antioxidativen Schutzenzyme GSHPX und SOD erhöht, sowie die hepatisch Lipidperoxidation (TBARS) intra- und extrametastatisch erniedrigt. Ferner untersuchten wir den Einfluß der hochselektiven Cyclooxigenase-II- (Celebrex) und der 5-Lipoxygenase-Inhibition (Zyflo) des Eicosanoidstoffwechsels auf das Tumorwachstum des Pankreaskarzinoms. Während die Einzeltherapie mit Celebrex oder Zyflo keinen Einfluß auf die Inzidenz, Anzahl oder Größe von Lebermetastasen hatte, wurden alle 3 Parameter durch die Kombinationstherapie erniedrigt. Darüberhinaus war die hepatische Aktivität der Lipidperoxidations-Schutzenzyme intrametastatisch unter der Kombinationstherapie nicht erhöht. Dies führte zu einer Steigerung der intrametastatischen Lipidperoxidation, die wahrscheinlich für Membranschäden von Metastasenzellen mitverantwortlich ist, und über einen Verlust von Zellintegrität zum Zelltod führt. / At the time of diagnosis the majority of patients with ductal pancreatic cancer suffers from advanced tumor stages. Since present adjuvant therapies show strong side-effects and only decrease tumour growth in very few patients, the development of new therapeutic concepts seems urgent. In order to evaluate new therapeutic strategies we established a tumour model of N-nitrosobis-2-oxopropylamin (BOP) induced ductal pancreatic cancer in Syrian Hamster, which is equal to human cancer in morphological and biological aspects. Accordingly we increased the incidence of liver metastasis from 30-35% to 90% by diatetic modification elevating raw fat content from 3,5% zu 21,4% with important components linolenic and linol acid. Furthermore we evaluated the impact of increased raw fat content and oxidative stress, caused by nitrosamines, on intra- and extrametastatic lipidperoxidation. Evaluating the effect of the somatostatin analogue Octreotide and the estrogen antagonist Tamoxifen we observed that Tamoxifen did neither influence tumour growth nor liver metastasis while Octreotide decreased liver metastasis in single and combined therapy. Moreover Octreotide significantly decreased extrametastatic lipidperoxidation and increased intrametastatic lipidperoxidation. Probably inhibition of growth of liver metastasis was caused by these mechanisms. This effect seems not to be mediated by somatostatin receptors since we did not detect any receptors in non-metastatic hepatic tissue. However, intrametastatic increase of lipidperoxidation might directly be receptor-mediated, since we proved somatostatin receptors in liver metastasis. Therapy with Vitamine A and E decreased liver metastasis in pancreatic cancer. Biochemically activity of lipidperoxidation protective enzymes GSHPX and SOD was increased by Vitamine A, C and E while hepatic lipidperoxidation was decreased intra- and extrametastically. Furthermore we analysed the impact of selective cyclooxigenase-II- (Celebrex) and 5-lipoxygenase-inhibition (Zyflo) of eicosanoid metabolism on tumor growth in. While single therapy with Celebrex or Zyflo did not influence incidence, number or size of liver metastasis, these parameters were decreased by combined therapy. Moreover hepatic activity of lipidperoxidation protective enzymes was not increased intrametastatically by combined therapy. Thus intrametastatic lipidperoxidation increased and probably caused damage of membranes and apoptosis of metastatic cells.

Jährlich erkranken in Deutschland über 11.000 Patienten an Pankreaskarzinomen. Für die ganz überwiegende Mehrzahl dieser Patienten ist die Diagnosestellung gleichbedeutend mit einem Todesurteil innerhalb von wenigen Wochen, hauptsächlich bedingt durch das meist fortgeschrittene Krankheitsstadium bei Diagnosestellung sowie die relative Therapieresistenz des Tumors. Die vorliegende Arbeit faßt wissenschaftliche Untersuchungen zusammen, die in den zurückliegenden vier Jahren in Berlin zu dieser Thematik durchgeführt wurden. Stadienadaptiert wurden Behandlungskonzepte und klinische Studien entwickelt und durchgeführt, die von der adjuvanten Chemotherapie über ein Radiochemo-therapiekonzept bei lokal fortgeschrittenen Stadien hin zur Entwicklung einer neuen Zytostatika-Kombinationstherapie für die Behandlung metastasierter Pankreastumoren im Rahmen einer multinationalen Phase III Studie geführt haben. Neben diesen Schemata konnte auch eine wirksame Zweitlinientherapie geprüft werden. An Tumormaterial konnte gezeigt werden, daß sich keine Her2/neu-Überexpressionen bei Pankreastumoren nachweisen lassen, die therapeutisch nutzbar wären. Bei ca. 80 % aller Pankreaskarzinome lassen sich Mutationen des K-ras-Onkogens nachweisen. In Kooperation mit einer anderen Arbeitsgruppe wurde ein Verfahren entwickelt, mit dem sich qualitativ und semiquantitiativ schnell und zuverlässig ras-Mutationen nachweisen lassen. Diese klinischen Studienergebnisse geben Grund zur Hoffnung, die Prognose von Patienten mit Pankreaskarzinomen in den nächsten Jahren durch die hier vorgestellten Konzepte zu verbessern. Fortschritte im Verständnis der molekularen Karzinogenese, in Diagnostik und Therapie lassen in naher Zukunft Ergebnisse erwarten, die zumindest denen bei anderen soliden Tumoren nahekommen. Daher ist der vereinzelt noch verbreitete therapeutische Nihilismus bei der Behandlung des Pankreaskarzinoms als nicht länger gerechtfertigt und akzeptabel anzusehen. / In Germany, more than 11,000 patients are diagnosed with pancreatic cancer each year. For the vast majority, this means a death verdict within a few weeks, primarily due to the advanced stage of the disease at diagnosis and the relative chemoresistance of the tumor. This thesis summarizes the scientific work regarding pancreatic cancer that has been done within the last four years. Several clinical treatment concepts and studies were developed and conducted that covered the different stages of the disease, including adjuvant therapy, radiochemotherapy for locally advanced disease and a multinational phase III study for the patients with metastatic disease. In addition, an effective second line regimen was developed. Using tumor material, we found no overexpression of Her2/neu which would have been a therapeutically usable target. Mutations of the K-ras oncogene can be found in approximately 80% of patients with pancreas carcinoma. A method for a rapid and reliable qualitative and semiquantitative determination detection of ras mutations was developed in cooperation with another research group. The clinical results give rise to the hope that the prognosis of patients with pancreatic carcinoma can be improved during the next years using the concepts outlined above. Recent improvements in our understanding of the molecular carcinognesis together with advances in diagnostics and therapy give rise to the expectation that clinical results will be achievable that will be at least as good as those for other solid tumors. Therefore, nihilism regarding the treatment of pancreatic cancer that still can be found is no longer justifiable or acceptable.