Zusammenfassung Kerstin Gmeiner Ultrasonographische Charakterisierung der gesunden und kranken Harnblase bei der Sau Ambulatorische und Geburtshilfliche Tierklinik der Veterinärmedizinischen Fakultät der Universität Leipzig 86 Seiten, 27 Abbildungen, 16 Tabellen, 167 Literaturangaben, 1 Anhang mit 2 Tabellen Infektionen der Harnblase bei Sauen sind häufig. Die Harnblase wird als Reservoir für Bakterien angesehen, welche Nieren- und Genitalerkrankungen gleichermaßen verursachen kann. Deren Diagnostik gestaltet sich jedoch schwierig, da klinische Symptome häufig fehlen oder zu spät bemerkt werden. In der Kleintiermedizin ist die sonographische Untersuchung der Harnblase ein routinemäßig eingesetztes diagnostisches Mittel zur Erkennung von Harnblasenerkrankungen. Beim Schwein wird die Sonographie bei gynäkologischen Fragestellungen routinemäßig eingesetzt. Obwohl die Harnblase dabei regelmäßig und in der Regel problemlos darstellbar ist, wurde die Sonographie bisher nicht oder nur ansatzweise zur Diagnostik von Harnblasenerkrankungen bei dieser Tierart eingesetzt. Grund dafür mag unter anderem sein, dass sonographische Referenzparameter für die gesunde Harnblase fehlen. Ziel dieser Arbeit war es einerseits gesunde Harnblasen bei Sauen sonographisch anhand ausgewählter Parameter zu charakterisieren (Versuch 1). Andererseits sollte eruiert werden, ob sich diese Parameter eignen, kranke von gesunden Harnblasen zu unterscheiden (Versuch 2). Die sonographische Darstellung der Harnblase erfolgte in beiden Versuchen transrektal unter manueller Kontrolle mit Hilfe des Ultraschallgerätes HS 2000 und eines 5 MHz Linearschallkopfes. Im Versuch 1 wurden die Harnblasen von 10 harngesunden Sauen (≤ 103 KbE/ml Harn, makroskopische und physikalisch-chemische Harnuntersuchung ohne besonderen Befund) mittels eines Ballonkatheters entleert, anschließend sukzessive mit definierten Mengen an isotoner NaCl-Lösung (200, 400, 600 bzw. 800 ml) gefüllt und jeweils sonographisch untersucht. Dabei wurden nachfolgende Parameter beurteilt: ventrodorsaler Durchmesser, Dicke der dorsalen und ventralen Blasenwand, Blasenwandregelmäßigkeit, Schleimhautrelief, Echogenität und Echotextur der Blasenwand. Es konnte dabei gezeigt werden, dass die Dicke der dorsalen bzw. ventralen Blasenwand mit zunehmender Blasenfüllung signifikant abnimmt (r = 0,83 bzw. r = 0,86; p < 0,01). Bei leerer Harnblase betrug die ventrale Wanddicke im Mittel 6,7 mm, während sie bei 800 ml Füllung eine Dicke von 2,7 mm aufwies. Der ventrodorsale Durchmesser nahm mit zunehmender Füllung signifikant zu (r = 0,91; p < 0,01). Ventrodorsaler Durchmesser und ventrale Blasenwanddicke korrelierten miteinander (r = 0,76). Aus beiden Werten wurde eine Regressionsfunktion (y = 0,0008x2 – 0,1576x + 10,828; r = 0,76) erarbeitet, die es erlaubt, die physiologische Blasenwanddicke auch bei unbekanntem Füllungszustand der Harnblase mit Hilfe des ventrodorsalen Durchmessers zu berechnen. Blasenwandregelmäßigkeit, Schleimhautrelief, Echogenität und Echotextur wiesen eine Abhängigkeit vom Blasenvolumen auf. Es kann geschlussfolgert werden, dass vor allem die Blasenwanddicken nur dann zu beurteilen sind, wenn der Füllungszustand der Harnblase bekannt ist. Sind die Volumina unbekannt bzw. nicht definiert, ist der ventrodorsale Duchmesser, der sonographisch immer zu erfassen ist, ein ausreichend genaues Äquivalent. Im Versuch 2 wurden 50 Sauen untersucht und dabei 31 Tiere als „harnblasengesund“, 15 als „harnblasenkrank“ und 4 als „fraglich“ hinsichtlich der Harnblasengesundheit beurteilt. Die Harnblasen wurden anhand der im Versuch 1 beschriebenen Parameter sonographisch untersucht. In keinem der beurteilten Parameter unterschieden sich kranke von gesunden Harnblasen. Selbst die ventrale Blasenwanddicke war gleich. Jedoch waren mittel- bis hochgradige Mengen an Sediment häufiger bei harnblasenkranken als bei -gesunden Sauen zu beobachten. Dabei ist es erforderlich, die Harnblase zur Beurteilung von Sediment zu ballotieren. Es ist zu schlussfolgern, dass die Harnblase beim Schwein sonographisch transrektal darstellbar und charakterisierbar ist. Alle in dieser Arbeit beurteilten Parameter veränderten sich füllungsabhängig, so dass der Füllungszustand der Harnblase bei deren Beurteilung immer zu berücksichtigen ist. Keiner der beurteilten Parameter war geeignet, kranke von gesunden Harnblasen zu unterscheiden. Einzig mittel- bis hochgradig sonographisch darstellbare Mengen an Sediment können als Indikator für eine Harnblasenerkrankung genutzt werden.

Die Dysregulation von Neurotransmittersystemen spielt eine wesentliche Rolle für die Pathophysiologie des Bladder Pain Syndrom/Interstitielle Zystitis (BPS/IC). Diese Arbeit beschäftigt sich daher mit der veränderten Expression muskarinerger (M2, M3) und purinerger (P2X1, P2X2, P2X3) Rezeptoren auf Urothelzellen und suburothelialen Myofibroblasten der Harnblasenwand im Rahmen BPS/IC. Dazu wurde eine Gruppe von Patientinnen mit Verdacht auf BPS/IC (n=17) einer Kontrollgruppe (n=7) gegenübergestellt. Die Gewebeproben der Patientengruppe sind im Zuge der Basisdiagnostik (transurethrales Harnblasenmapping) bei klinischem Verdacht auf das Vorliegen eines BPS/IC entnommen worden. Das Gewebe der Kontrollgruppe entstammt makroskopisch unauffälligen Bereichen von Harnblasen, welche im Rahmen einer radikalen Zystektomie oder einer lateral erweiterten endopelvinen Resektion (LEER-OP) entnommen worden sind. Die semi-quantitative Analyse der Rezeptorexpression erfolgte mittels indirekter Immunfluoreszenz, die Auswertung erfolgte mittels konfokaler Laserscanningmikroskopie. Die Ergebnisse der Patientengruppe wurden mit denen der Kontrollgruppe verglichen. Im Rahmen dessen wurde auch ein individuelles Rezeptorprofil für jeden Patienten erstellt. Es zeigte sich eine Hochregulation von M2R, M3R und P2X1R auf Urothelzellen sowie eine Hochregulation von M2R, M3R, P2X1R und P2X2R auf suburothelialen Myofibroblasten in der BPS/IC-Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe. Des Weiteren zeigten sich individuelle Unterschiede in den Rezeptorprofilen der Patienten. Die Ergebnisse werden vor dem Hintergrund einer möglichen Beteiligung der Regulation von muskarinergen und purinergen Rezeptoren an der Pathophysiologie des BPS/IC diskutiert. Ferner werden diagnostische und therapeutische Möglichkeiten einer erweiterten Mollekulardiagnostik diskutiert.

Die Dysregulation von Neurotransmittersystemen spielt eine wesentliche Rolle für die Pathophysiologie des Bladder Pain Syndrom/Interstitielle Zystitis (BPS/IC). Diese Arbeit beschäftigt sich daher mit der veränderten Expression muskarinerger (M2, M3) und purinerger (P2X1, P2X2, P2X3) Rezeptoren auf Urothelzellen und suburothelialen Myofibroblasten der Harnblasenwand im Rahmen BPS/IC. Dazu wurde eine Gruppe von Patientinnen mit Verdacht auf BPS/IC (n=17) einer Kontrollgruppe (n=7) gegenübergestellt. Die Gewebeproben der Patientengruppe sind im Zuge der Basisdiagnostik (transurethrales Harnblasenmapping) bei klinischem Verdacht auf das Vorliegen eines BPS/IC entnommen worden. Das Gewebe der Kontrollgruppe entstammt makroskopisch unauffälligen Bereichen von Harnblasen, welche im Rahmen einer radikalen Zystektomie oder einer lateral erweiterten endopelvinen Resektion (LEER-OP) entnommen worden sind. Die semi-quantitative Analyse der Rezeptorexpression erfolgte mittels indirekter Immunfluoreszenz, die Auswertung erfolgte mittels konfokaler Laserscanningmikroskopie. Die Ergebnisse der Patientengruppe wurden mit denen der Kontrollgruppe verglichen. Im Rahmen dessen wurde auch ein individuelles Rezeptorprofil für jeden Patienten erstellt. Es zeigte sich eine Hochregulation von M2R, M3R und P2X1R auf Urothelzellen sowie eine Hochregulation von M2R, M3R, P2X1R und P2X2R auf suburothelialen Myofibroblasten in der BPS/IC-Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe. Des Weiteren zeigten sich individuelle Unterschiede in den Rezeptorprofilen der Patienten. Die Ergebnisse werden vor dem Hintergrund einer möglichen Beteiligung der Regulation von muskarinergen und purinergen Rezeptoren an der Pathophysiologie des BPS/IC diskutiert. Ferner werden diagnostische und therapeutische Möglichkeiten einer erweiterten Mollekulardiagnostik diskutiert.

Zusammenfassung Kerstin Gmeiner Ultrasonographische Charakterisierung der gesunden und kranken Harnblase bei der Sau Ambulatorische und Geburtshilfliche Tierklinik der Veterinärmedizinischen Fakultät der Universität Leipzig 86 Seiten, 27 Abbildungen, 16 Tabellen, 167 Literaturangaben, 1 Anhang mit 2 Tabellen Infektionen der Harnblase bei Sauen sind häufig. Die Harnblase wird als Reservoir für Bakterien angesehen, welche Nieren- und Genitalerkrankungen gleichermaßen verursachen kann. Deren Diagnostik gestaltet sich jedoch schwierig, da klinische Symptome häufig fehlen oder zu spät bemerkt werden. In der Kleintiermedizin ist die sonographische Untersuchung der Harnblase ein routinemäßig eingesetztes diagnostisches Mittel zur Erkennung von Harnblasenerkrankungen. Beim Schwein wird die Sonographie bei gynäkologischen Fragestellungen routinemäßig eingesetzt. Obwohl die Harnblase dabei regelmäßig und in der Regel problemlos darstellbar ist, wurde die Sonographie bisher nicht oder nur ansatzweise zur Diagnostik von Harnblasenerkrankungen bei dieser Tierart eingesetzt. Grund dafür mag unter anderem sein, dass sonographische Referenzparameter für die gesunde Harnblase fehlen. Ziel dieser Arbeit war es einerseits gesunde Harnblasen bei Sauen sonographisch anhand ausgewählter Parameter zu charakterisieren (Versuch 1). Andererseits sollte eruiert werden, ob sich diese Parameter eignen, kranke von gesunden Harnblasen zu unterscheiden (Versuch 2). Die sonographische Darstellung der Harnblase erfolgte in beiden Versuchen transrektal unter manueller Kontrolle mit Hilfe des Ultraschallgerätes HS 2000 und eines 5 MHz Linearschallkopfes. Im Versuch 1 wurden die Harnblasen von 10 harngesunden Sauen (≤ 103 KbE/ml Harn, makroskopische und physikalisch-chemische Harnuntersuchung ohne besonderen Befund) mittels eines Ballonkatheters entleert, anschließend sukzessive mit definierten Mengen an isotoner NaCl-Lösung (200, 400, 600 bzw. 800 ml) gefüllt und jeweils sonographisch untersucht. Dabei wurden nachfolgende Parameter beurteilt: ventrodorsaler Durchmesser, Dicke der dorsalen und ventralen Blasenwand, Blasenwandregelmäßigkeit, Schleimhautrelief, Echogenität und Echotextur der Blasenwand. Es konnte dabei gezeigt werden, dass die Dicke der dorsalen bzw. ventralen Blasenwand mit zunehmender Blasenfüllung signifikant abnimmt (r = 0,83 bzw. r = 0,86; p < 0,01). Bei leerer Harnblase betrug die ventrale Wanddicke im Mittel 6,7 mm, während sie bei 800 ml Füllung eine Dicke von 2,7 mm aufwies. Der ventrodorsale Durchmesser nahm mit zunehmender Füllung signifikant zu (r = 0,91; p < 0,01). Ventrodorsaler Durchmesser und ventrale Blasenwanddicke korrelierten miteinander (r = 0,76). Aus beiden Werten wurde eine Regressionsfunktion (y = 0,0008x2 – 0,1576x + 10,828; r = 0,76) erarbeitet, die es erlaubt, die physiologische Blasenwanddicke auch bei unbekanntem Füllungszustand der Harnblase mit Hilfe des ventrodorsalen Durchmessers zu berechnen. Blasenwandregelmäßigkeit, Schleimhautrelief, Echogenität und Echotextur wiesen eine Abhängigkeit vom Blasenvolumen auf. Es kann geschlussfolgert werden, dass vor allem die Blasenwanddicken nur dann zu beurteilen sind, wenn der Füllungszustand der Harnblase bekannt ist. Sind die Volumina unbekannt bzw. nicht definiert, ist der ventrodorsale Duchmesser, der sonographisch immer zu erfassen ist, ein ausreichend genaues Äquivalent. Im Versuch 2 wurden 50 Sauen untersucht und dabei 31 Tiere als „harnblasengesund“, 15 als „harnblasenkrank“ und 4 als „fraglich“ hinsichtlich der Harnblasengesundheit beurteilt. Die Harnblasen wurden anhand der im Versuch 1 beschriebenen Parameter sonographisch untersucht. In keinem der beurteilten Parameter unterschieden sich kranke von gesunden Harnblasen. Selbst die ventrale Blasenwanddicke war gleich. Jedoch waren mittel- bis hochgradige Mengen an Sediment häufiger bei harnblasenkranken als bei -gesunden Sauen zu beobachten. Dabei ist es erforderlich, die Harnblase zur Beurteilung von Sediment zu ballotieren. Es ist zu schlussfolgern, dass die Harnblase beim Schwein sonographisch transrektal darstellbar und charakterisierbar ist. Alle in dieser Arbeit beurteilten Parameter veränderten sich füllungsabhängig, so dass der Füllungszustand der Harnblase bei deren Beurteilung immer zu berücksichtigen ist. Keiner der beurteilten Parameter war geeignet, kranke von gesunden Harnblasen zu unterscheiden. Einzig mittel- bis hochgradig sonographisch darstellbare Mengen an Sediment können als Indikator für eine Harnblasenerkrankung genutzt werden.

Die Dysregulation von Neurotransmittersystemen spielt eine wesentliche Rolle für die Pathophysiologie des Bladder Pain Syndrom/Interstitielle Zystitis (BPS/IC). Diese Arbeit beschäftigt sich daher mit der veränderten Expression muskarinerger (M2, M3) und purinerger (P2X1, P2X2, P2X3) Rezeptoren auf Urothelzellen und suburothelialen Myofibroblasten der Harnblasenwand im Rahmen BPS/IC. Dazu wurde eine Gruppe von Patientinnen mit Verdacht auf BPS/IC (n=17) einer Kontrollgruppe (n=7) gegenübergestellt. Die Gewebeproben der Patientengruppe sind im Zuge der Basisdiagnostik (transurethrales Harnblasenmapping) bei klinischem Verdacht auf das Vorliegen eines BPS/IC entnommen worden. Das Gewebe der Kontrollgruppe entstammt makroskopisch unauffälligen Bereichen von Harnblasen, welche im Rahmen einer radikalen Zystektomie oder einer lateral erweiterten endopelvinen Resektion (LEER-OP) entnommen worden sind. Die semi-quantitative Analyse der Rezeptorexpression erfolgte mittels indirekter Immunfluoreszenz, die Auswertung erfolgte mittels konfokaler Laserscanningmikroskopie. Die Ergebnisse der Patientengruppe wurden mit denen der Kontrollgruppe verglichen. Im Rahmen dessen wurde auch ein individuelles Rezeptorprofil für jeden Patienten erstellt. Es zeigte sich eine Hochregulation von M2R, M3R und P2X1R auf Urothelzellen sowie eine Hochregulation von M2R, M3R, P2X1R und P2X2R auf suburothelialen Myofibroblasten in der BPS/IC-Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe. Des Weiteren zeigten sich individuelle Unterschiede in den Rezeptorprofilen der Patienten. Die Ergebnisse werden vor dem Hintergrund einer möglichen Beteiligung der Regulation von muskarinergen und purinergen Rezeptoren an der Pathophysiologie des BPS/IC diskutiert. Ferner werden diagnostische und therapeutische Möglichkeiten einer erweiterten Mollekulardiagnostik diskutiert.:Bibliografische Angaben 4 Abkürzungsverzeichnis 6 1. Einleitung 8 1.1. Das Bladder Pain Syndrom 8 1.1.1. Definition 8 1.1.2. Epidemiologie 10 1.1.3. Ätiologie und Pathophysiologie 10 1.1.4. Diagnostik 13 1.1.5. Therapie 16 1.2. Anatomische und physiologische Grundlagen 20 1.2.1. Das Urothel 21 1.2.2. Lamina propria 22 1.2.3. Muskarinerge Acetylcholinrezeptoren 23 1.2.4. Purinerge Rezeptoren 27 1.3. Fragestellung und Zielsetzung 31 2. Material und Methoden 32 2.1. Material 32 2.2. Methoden 33 2.2.1. Immunhistologie 33 2.2.2. Konfokale Laserscanning Mikroskopie und Auswertung 33 3. Ergebnisse 37 3.1. Lichtmikroskopie 37 3.2. Laserscanningmikroskopie 40 3.2.1. Rezeptorexpression im Urothel 40 3.2.2. Statistischer Vergleich von Kontroll-und BPS/IC-Gruppe im Urothel 42 3.2.4. Statistischer Vergleich von Kontroll-und BPS/IC-Gruppe auf sMF 46 3.2.5. Rezeptorprofile von Urothelzellen und sMF 47 3.3. Zusammenfassung 52 4. Diskussion 53 4.1. Diagnostisches Dilemma 53 4.2. Rezeptorverteilung im Urothel 61 4.3. Rezeptorverteilung auf sMF 64 4.4. Diagnostische und therapeutische Möglichkeiten des Rezeptorprofiling 65 4.5. Methodik der vorliegenden Arbeit 69 4.7. Zusammenfassung 71 Anhang 73 Referenzen 75 Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit 84

Die Dysregulation von Neurotransmittersystemen spielt eine wesentliche Rolle für die Pathophysiologie des Bladder Pain Syndrom/Interstitielle Zystitis (BPS/IC). Diese Arbeit beschäftigt sich daher mit der veränderten Expression muskarinerger (M2, M3) und purinerger (P2X1, P2X2, P2X3) Rezeptoren auf Urothelzellen und suburothelialen Myofibroblasten der Harnblasenwand im Rahmen BPS/IC. Dazu wurde eine Gruppe von Patientinnen mit Verdacht auf BPS/IC (n=17) einer Kontrollgruppe (n=7) gegenübergestellt. Die Gewebeproben der Patientengruppe sind im Zuge der Basisdiagnostik (transurethrales Harnblasenmapping) bei klinischem Verdacht auf das Vorliegen eines BPS/IC entnommen worden. Das Gewebe der Kontrollgruppe entstammt makroskopisch unauffälligen Bereichen von Harnblasen, welche im Rahmen einer radikalen Zystektomie oder einer lateral erweiterten endopelvinen Resektion (LEER-OP) entnommen worden sind. Die semi-quantitative Analyse der Rezeptorexpression erfolgte mittels indirekter Immunfluoreszenz, die Auswertung erfolgte mittels konfokaler Laserscanningmikroskopie. Die Ergebnisse der Patientengruppe wurden mit denen der Kontrollgruppe verglichen. Im Rahmen dessen wurde auch ein individuelles Rezeptorprofil für jeden Patienten erstellt. Es zeigte sich eine Hochregulation von M2R, M3R und P2X1R auf Urothelzellen sowie eine Hochregulation von M2R, M3R, P2X1R und P2X2R auf suburothelialen Myofibroblasten in der BPS/IC-Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe. Des Weiteren zeigten sich individuelle Unterschiede in den Rezeptorprofilen der Patienten. Die Ergebnisse werden vor dem Hintergrund einer möglichen Beteiligung der Regulation von muskarinergen und purinergen Rezeptoren an der Pathophysiologie des BPS/IC diskutiert. Ferner werden diagnostische und therapeutische Möglichkeiten einer erweiterten Mollekulardiagnostik diskutiert.:Bibliografische Angaben 4 Abkürzungsverzeichnis 6 1. Einleitung 8 1.1. Das Bladder Pain Syndrom 8 1.1.1. Definition 8 1.1.2. Epidemiologie 10 1.1.3. Ätiologie und Pathophysiologie 10 1.1.4. Diagnostik 13 1.1.5. Therapie 16 1.2. Anatomische und physiologische Grundlagen 20 1.2.1. Das Urothel 21 1.2.2. Lamina propria 22 1.2.3. Muskarinerge Acetylcholinrezeptoren 23 1.2.4. Purinerge Rezeptoren 27 1.3. Fragestellung und Zielsetzung 31 2. Material und Methoden 32 2.1. Material 32 2.2. Methoden 33 2.2.1. Immunhistologie 33 2.2.2. Konfokale Laserscanning Mikroskopie und Auswertung 33 3. Ergebnisse 37 3.1. Lichtmikroskopie 37 3.2. Laserscanningmikroskopie 40 3.2.1. Rezeptorexpression im Urothel 40 3.2.2. Statistischer Vergleich von Kontroll-und BPS/IC-Gruppe im Urothel 42 3.2.4. Statistischer Vergleich von Kontroll-und BPS/IC-Gruppe auf sMF 46 3.2.5. Rezeptorprofile von Urothelzellen und sMF 47 3.3. Zusammenfassung 52 4. Diskussion 53 4.1. Diagnostisches Dilemma 53 4.2. Rezeptorverteilung im Urothel 61 4.3. Rezeptorverteilung auf sMF 64 4.4. Diagnostische und therapeutische Möglichkeiten des Rezeptorprofiling 65 4.5. Methodik der vorliegenden Arbeit 69 4.7. Zusammenfassung 71 Anhang 73 Referenzen 75 Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit 84 Lebenslauf: 85 Danksagung: 86

Background: We aimed to update the 2010 evidence- and consensus-based national clinical guideline on the diagnosis and management of uncomplicated urinary tract infections (UTIs) in adult patients. Results are published in 2 parts. Part 1 covers methods, the definition of patient groups, and diagnostics. This second publication focuses on treatment of acute episodes of cystitis and pyelonephritis as well as on prophylaxis of recurrent UTIs. Materials and Methods: An interdisciplinary group consisting of 17 representatives of 12 medical societies and a patient representative was formed. Systematic literature searches were conducted in MEDLINE, EMBASE, and the Cochrane Library to identify literature published in 2010–2015. Results: For the treatment of acute uncomplicated cystitis (AUC), fosfomycin-trometamol, nitrofurantoin, nitroxoline, pivmecillinam, and trimethoprim (depending on the local rate of resistance) are all equally recommended. Cotrimoxazole, fluoroquinolones, and cephalosporins are not recommended as antibiotics of first choice, for concern of an unfavorable impact on the microbiome. Mild to moderate uncomplicated pyelonephritis should be treated with oral cefpodoxime, ceftibuten, ciprofloxacin, or levofloxacin. For AUC with mild to moderate symptoms, instead of antibiotics symptomatic treatment alone may be considered depending on patient preference after discussing adverse events and outcomes. Primarily non-antibiotic options are recommended for prophylaxis of recurrent urinary tract infection. Conclusion: In accordance with the global antibiotic stewardship initiative and considering new insights in scientific research, we updated our German clinical UTI guideline to promote a responsible antibiotic use and to give clear hands-on recommendations for the diagnosis and management of UTIs in adults in Germany for healthcare providers and patients.

BPS/IC (Bladder Pain Syndrome/Interstitial Cystitis) ist ein sehr schweres und noch weitgehend unverstandenes Krankheitsbild in der Urologie. Viele Frauen sind im Alltag durch den ständigen Harndrang und die Schmerzen stark eingeschränkt und von Depressionen betroffen. Die Aufklärung der Pathogenese ist deshalb sehr wichtig, um eine adäquate Therapie für die Betroffenen zu entwickeln und die Krankheit möglichst frühzeitig diagnostizieren zu können. Das Schwangerschaftshormon hCG (humanes Choriongonadotropin) besitzt differenzierende und wachstumsfördernde Eigenschaften und eine Rolle in der Urothelregeneration und – stabilisierung scheint möglich. Daher ist das Ziel dieser Arbeit seinen Rezeptor, den LHCGR (Luteinizing-Hormone/Choriogonadotropin Rezeptor), in der Harnblase nachzuweisen und die urothelialen und muskulären Charakteristika zwischen gesunden und an BPS/IC erkrankten Harnblasen zu vergleichen. Die Darstellung des LHCGR erfolgte auf Proteinebene mittels indirekter Immunfluoreszenz und auf mRNA-Ebene durch Standard-PCR. Es zeigten sich im Urothel von Harnblase und Ureter 5 unterschiedliche Verteilungsmuster des Rezeptors hinsichtlich seiner Expression in verschiedenen Zellschichten und seiner subzellulären Lokalisation. Je nach Urothelzustand und zwischen den Entitäten Kontroll- bzw. BPS/IC-Harnblase variierten diese Muster in ihrer Häufigkeit. In anderen Epithelien, wie dem Vaginalepithel, änderte sich die zelluläre Verteilung des LHCGR in Abhängigkeit vom Differenzierungsgrad der Zellen. Es scheint möglich, dass auch die Rezeptorexpression in Urothelzellen deren verschiedene Differenzierungszustände widerspiegelt. Dies unterstützt den für hCG vermuteten Einfluss auf die Epithelregeneration. Ein Vergleich der urothelialen Fluoreszenzintensitäten zwischen weiblichen Kontroll – und BPS/IC-Harnblasen zeigte eine signifikant stärkere Expression des Rezeptors bei erkrankten Patienten. Dem gegenüber war kein Unterschied im Detrusor, weder zwischen Kontroll – und BPS/IC-Harnblasen noch im geschlechtsspezifischen Vergleich, festzustellen. Damit scheint der Rezeptor seine Hauptaufgabe vorrangig im Urothel zu entfalten. Die Korrelationsanalysen ergaben keinen signifikanten Zusammenhang zwischen dem Erkrankungsalter (Zeitpunkt der Diagnosestellung und Biopsieentnahme) und der LHCGR-Immunfluoreszenz. Ein endokrinologischer Einfluss auf die Rezeptorexpression wurde dadurch unwahrscheinlich und unterstützt die immer akzeptiertere Auffassung, dass BPS/IC nicht mehr mit der Menopause assoziiert ist. Neben dem Urothel und Detrusor zeigten auch Lamina propria und Gefäße von Harnblase und Ureter die Expression des LHCGR in der Immunhistochemie. Unterschiedliche Clustermuster des Rezeptors im Detrusor ließen auf die Oligomerisierung des Rezeptors schließen. Die Bedeutung dieser Zusammenschlüsse ist jedoch noch unklar, wobei unterschiedliche funktionelle Zustände des Rezeptors vermutet werden. Orientierung bieten andere Rezeptoren, die durch Dimerisierung verschiedener Rezeptorvarianten ihre Funktionalität verbessern oder verschlechtern konnten. Obwohl für keine bisher entdeckte Variante des LHCGR eine definitive Aufgabe ermittelt werden konnte, scheinen doch viele Varianten auch unterschiedliche Funktionen wahrnehmen zu können. Besonders auf der Regulierbarkeit des Rezeptors mittels interagierender Splicevarianten sollte das Augenmerk zukünftiger Studien liegen. Ob durch Komplexbildung verschiedener Varianten oder Bildung nichtfunktioneller trunkierter Rezeptoren, die Kontrollmöglichkeiten sind vielfältig und können auch auf Liganden wirken. Letztlich ließ der Nachweis des LHCGR in allen Schichten von Harnblase und Ureter eher eine globale Rolle des Rezeptors im Harntrakt des Menschen vermuten. Dazu passten auch die bereits nachgewiesenen Einflüsse seiner Liganden auf die Blasenfunktion von Hunden. Die hier vorgelegte Arbeit untersuchte zum ersten Mal die Expression des LHCGR mittels PCR und Immunhistochemie in humanen Harnblasen und Ureteren. Dabei löste sie sich von den sonst üblichen Vorstellungen einer Beziehung des Rezeptors zu Blasentumoren, Schwangerschaft oder Inkontinenz. Diagnose und Therapie von BPS/IC sind zur Zeit noch ständigen Wandlungen unterworfen und dabei entgehen viele Patienten der (frühen) Diagnosestellung und einer adäquaten Behandlung. Diese Studie sollte dazu beitragen neue Einblicke in die Pathophysiologie der Erkrankung zu erlangen, um eine kausale Therapie entwickeln zu können. Zukünftig könnten diese Ergebnisse dabei helfen die Anwendung einer sensitiven und vor allem spezifischen Diagnostik auf molekularer Ebene (mRNA - oder Proteinnachweis) zu ermöglichen.

BPS/IC (Bladder Pain Syndrome/Interstitial Cystitis) ist ein sehr schweres und noch weitgehend unverstandenes Krankheitsbild in der Urologie. Viele Frauen sind im Alltag durch den ständigen Harndrang und die Schmerzen stark eingeschränkt und von Depressionen betroffen. Die Aufklärung der Pathogenese ist deshalb sehr wichtig, um eine adäquate Therapie für die Betroffenen zu entwickeln und die Krankheit möglichst frühzeitig diagnostizieren zu können. Das Schwangerschaftshormon hCG (humanes Choriongonadotropin) besitzt differenzierende und wachstumsfördernde Eigenschaften und eine Rolle in der Urothelregeneration und – stabilisierung scheint möglich. Daher ist das Ziel dieser Arbeit seinen Rezeptor, den LHCGR (Luteinizing-Hormone/Choriogonadotropin Rezeptor), in der Harnblase nachzuweisen und die urothelialen und muskulären Charakteristika zwischen gesunden und an BPS/IC erkrankten Harnblasen zu vergleichen. Die Darstellung des LHCGR erfolgte auf Proteinebene mittels indirekter Immunfluoreszenz und auf mRNA-Ebene durch Standard-PCR. Es zeigten sich im Urothel von Harnblase und Ureter 5 unterschiedliche Verteilungsmuster des Rezeptors hinsichtlich seiner Expression in verschiedenen Zellschichten und seiner subzellulären Lokalisation. Je nach Urothelzustand und zwischen den Entitäten Kontroll- bzw. BPS/IC-Harnblase variierten diese Muster in ihrer Häufigkeit. In anderen Epithelien, wie dem Vaginalepithel, änderte sich die zelluläre Verteilung des LHCGR in Abhängigkeit vom Differenzierungsgrad der Zellen. Es scheint möglich, dass auch die Rezeptorexpression in Urothelzellen deren verschiedene Differenzierungszustände widerspiegelt. Dies unterstützt den für hCG vermuteten Einfluss auf die Epithelregeneration. Ein Vergleich der urothelialen Fluoreszenzintensitäten zwischen weiblichen Kontroll – und BPS/IC-Harnblasen zeigte eine signifikant stärkere Expression des Rezeptors bei erkrankten Patienten. Dem gegenüber war kein Unterschied im Detrusor, weder zwischen Kontroll – und BPS/IC-Harnblasen noch im geschlechtsspezifischen Vergleich, festzustellen. Damit scheint der Rezeptor seine Hauptaufgabe vorrangig im Urothel zu entfalten. Die Korrelationsanalysen ergaben keinen signifikanten Zusammenhang zwischen dem Erkrankungsalter (Zeitpunkt der Diagnosestellung und Biopsieentnahme) und der LHCGR-Immunfluoreszenz. Ein endokrinologischer Einfluss auf die Rezeptorexpression wurde dadurch unwahrscheinlich und unterstützt die immer akzeptiertere Auffassung, dass BPS/IC nicht mehr mit der Menopause assoziiert ist. Neben dem Urothel und Detrusor zeigten auch Lamina propria und Gefäße von Harnblase und Ureter die Expression des LHCGR in der Immunhistochemie. Unterschiedliche Clustermuster des Rezeptors im Detrusor ließen auf die Oligomerisierung des Rezeptors schließen. Die Bedeutung dieser Zusammenschlüsse ist jedoch noch unklar, wobei unterschiedliche funktionelle Zustände des Rezeptors vermutet werden. Orientierung bieten andere Rezeptoren, die durch Dimerisierung verschiedener Rezeptorvarianten ihre Funktionalität verbessern oder verschlechtern konnten. Obwohl für keine bisher entdeckte Variante des LHCGR eine definitive Aufgabe ermittelt werden konnte, scheinen doch viele Varianten auch unterschiedliche Funktionen wahrnehmen zu können. Besonders auf der Regulierbarkeit des Rezeptors mittels interagierender Splicevarianten sollte das Augenmerk zukünftiger Studien liegen. Ob durch Komplexbildung verschiedener Varianten oder Bildung nichtfunktioneller trunkierter Rezeptoren, die Kontrollmöglichkeiten sind vielfältig und können auch auf Liganden wirken. Letztlich ließ der Nachweis des LHCGR in allen Schichten von Harnblase und Ureter eher eine globale Rolle des Rezeptors im Harntrakt des Menschen vermuten. Dazu passten auch die bereits nachgewiesenen Einflüsse seiner Liganden auf die Blasenfunktion von Hunden. Die hier vorgelegte Arbeit untersuchte zum ersten Mal die Expression des LHCGR mittels PCR und Immunhistochemie in humanen Harnblasen und Ureteren. Dabei löste sie sich von den sonst üblichen Vorstellungen einer Beziehung des Rezeptors zu Blasentumoren, Schwangerschaft oder Inkontinenz. Diagnose und Therapie von BPS/IC sind zur Zeit noch ständigen Wandlungen unterworfen und dabei entgehen viele Patienten der (frühen) Diagnosestellung und einer adäquaten Behandlung. Diese Studie sollte dazu beitragen neue Einblicke in die Pathophysiologie der Erkrankung zu erlangen, um eine kausale Therapie entwickeln zu können. Zukünftig könnten diese Ergebnisse dabei helfen die Anwendung einer sensitiven und vor allem spezifischen Diagnostik auf molekularer Ebene (mRNA - oder Proteinnachweis) zu ermöglichen.