Malgré quarante ans d’épidémie causée par le VIH-1, aucun traitement curatif n’est actuellement disponible. Un obstacle majeur à l’éradication du virus est la persistance de cellules infectées ensemençant le réservoir viral. Les immunothérapies représentent une voie prometteuse afin de contrôler la charge virale tel que suggéré par de récentes études animales et essais cliniques récents. Les thérapies à base d’anticorps ont le potentiel d’éliminer les cellules infectées par la réponse cytotoxique dépendante des anticorps (ADCC). Lors de l’infection au VIH, les protéines accessoires virales Nef et Vpu jouent un rôle primordial dans l’évasion des réponses ADCC en régulant la conformation de la glycoprotéine d’enveloppe (Env) à la surface des cellules infectées. Dans son état natif, Env stabilise une conformation dite «fermée», lui conférant une résistante à la reconnaissance par les anticorps non-neutralisants (nnAbs). Ces anticorps ont le potentiel d’éliminer les cellules infectées par ADCC lorsqu’Env interagit avec son récepteur CD4 et stabilise des conformations dites «ouvertes». Nef et Vpu bloquent cette éventualité en régulant négativement le récepteur CD4 de la surface cellulaire, empêchant une interaction prématurée entre Env et CD4. Tout comme le récepteur CD4, de petites molécules mimant le CD4 (CD4mc) permettent de sensibiliser les cellules infectées à la réponse ADCC en induisant des changements structurels dans Env, exposant les épitopes reconnus par les nnAbs. Afin de mieux comprendre comment les CD4mc sensibilisent les cellules infectées à la réponse ADCC, nous avons étudié le rôle des différentes classes d’anticorps ciblant l’Env chez les personnes vivant avec le VIH (PVVIH). Nos résultats ont identifié une famille d’anticorps ciblant une région conservée de la gp41 comme jouant un rôle majeur dans la réponse ADCC des plasmas des PVVIH en présence de CD4mc. Ces résultats ont mené au développement d'un nouveau cocktail composé de trois familles de nnAbs et de CD4mc augmentant l’élimination de cellules infectées par la réponse ADCC. Lors de l’étude de la susceptibilité des cellules infectées à la réponse ADCC, nous avons découvert un autre mécanisme par lequel la protéine accessoire Vpu protège les cellules infectées de la réponse cytotoxique des cellules NK. En effet, nous avons observé que Vpu diminue l’expression de surface de CD48, le ligand du récepteur co-activateur 2B4 des cellules NK. Nous avons démontré l’importance fonctionnelle de cette régulation négative afin d’échapper à la réponse ADCC. Les résultats de cette thèse approfondissent nos connaissances sur les mécanismes gouvernant la susceptibilité des cellules infectées à la réponse ADCC, ce qui permettra de développer de nouvelles approches visant à purger les réservoirs viraux à l’aide d’immunothérapies à base d’anticorps. / Despite forty years of research, there is still no curative treatment available for HIV-1. The persistence of latently infected cells seeding the viral reservoir is a major obstacle to viral eradication. Immunotherapies represent a promising avenue for controlling the viral load as suggested by recent animal studies and clinical trials. Antibody-based therapies have the potential to eliminate infected cells through the antibody-dependent cytotoxic response (ADCC). During HIV infection, the viral accessory proteins Nef and Vpu play a critical role in protecting infected cells from ADCC by downregulating CD4 which would otherwise prematurely “open-up” the HIV-1 envelope glycoproteins (Env), rendering infected cells susceptible to ADCC mediated by non-neutralizing antibodies (nnAbs). Stemming from this observation, we use small CD4 mimetic (CD4mc) to “open” Env, rendering HIV-1-infected cells susceptible to ADCC by nnAbs. To move this strategy forward, we studied the contribution of different classes of nnAbs in people living with HIV to eliminate infected cells. We identified a family of nnAbs targeting a conserved region of gp41 that plays a major role in CD4mc-mediated ADCC. These results led to the development of a new cocktail composed of three nnAbs and CD4mc with very potent ADCC activity. While studying the susceptibility of infected cells to ADCC, we uncovered another immune evasion strategy mediated by Vpu, which downregulates the cell-surface expression of CD48, the ligand of the NK-cell co-activating receptor 2B4. We found that Vpu-mediated CD48 downregulation contributes to the resistance of HIV-1-infected cells to ADCC. Altogether, the results presented in this thesis provides a better understanding of the susceptibility of HIV-1 infected cells to ADCC. This new information would likely be helpful in the development of new approaches aimed at purging viral reservoirs using antibody-based immunotherapies.