Infusões prolongadas de 5-fluorouracil são mais seguras e potencialmente mais efetivas no tratamento do câncer de cólon metastático do que infusões rápidas da mesma medicação. No entanto, infusões prolongadas requerem a disponibilidade de um acesso venoso central, bem como de bombas de infusão dispendiosas. O desenvolvimento de fluoropirimidinas orais permitiu que pacientes fossem expostos ao 5-fluorouracil por longo tempo, com maior conveniência. UFT e leucovorin administrados três vezes ao dia demonstraram previamente uma eficácia equivalente, com menor toxicidade, quando comparados a um regime convencional de infusão rápida de 5- fluorouracil e leucovorin. Este estudo com 98 pacientes foi desenhado e conduzido com objetivo de demonstrar equivalência no tempo de progressão com o uso de UFT e leucovorin administrados duas vezes ao dia, com o uso da mesma combinação administrada três vezes ao dia. Objetivos secundários incluíram análise de toxicidade, resposta objetiva e sobrevida global. O tempo mediano de progressão foi de 3,8 meses, comparado com 3,5 meses observados com o uso da medicação três vezes ao dia e a taxa de resposta foi de 11%, com uma sobrevida mediana de 12,8 meses, sendo comparável aos resultados de 12% e 12,4 meses obtidas com o uso da combinação três vezes ao dia. A incidência de diarréia com graus 3 e 4 foi de 30% no regime de administração duas vezes ao dia, e 21% no de três vezes ao dia. Esses resultados sugerem que o uso de UFT e leucovorin duas vezes ao dia tem eficácia e toxicidade similares àquelas obtidas com o uso da mesma medicação três vezes ao dia. / Prolonged infusions have been shown to be safer and potentially more effective than bolus regimens of 5- fluorouracil as treatment for advanced colorectal cancer. However, infusional 5- fluorouracil requires central venous access and costly infusion pumps. Development of oral fluoropyrimidines has allowed longer exposures to 5-fluorouracil with increased convenience. UFT and leucovorin given thrice daily showed improved safety and no significant difference in survival or response rate compared with bolus 5- fluorouracil and leucovorin. This study with 98 patients was conducted to evaluate whether UFT and leucovorin given twice daily provided comparable time to progression (TTP) to the same combination administered three times a day. Secondary objectives included evaluation of toxicity, overall tumor response rate, and survival. Median time to progression was 3.8 months, compared with 3.5 months observed with the thrice-daily regimen. The twice-daily regimen had a response rate of 11% and median survival of 12.8 months, comparable to the 12% and 12.4 months seen with the thrice-daily regimen. The incidence of grade 3-4 drug-related diarrhea was 30% on the twice-daily and 21% on the thrice-daily schedule. Results suggest that the twice-daily schedule has similar safety and efficacy to the thrice-daily schedule.

Indiana University-Purdue University Indianapolis (IUPUI) / Introduction: Regenerative endodontic therapy in immature teeth promotes continuation of root development and likely increases the prognosis of these teeth. The use of double antibiotic paste (DAP), equal parts of ciprofloxacin and metronidazole, followed by the dentin conditioner, ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), has been suggested for canal disinfection and facilitation of stem cell attachment/proliferation, respectively. However, the effect is unknown when all these agents are used on on radicular dentin surfaces to facilitate the level of stem cell proliferation. Objectives: The aim of this in-vitro study is to compare the proliferation of human dental pulp stem cells (hDPSCs) on human radicular dentin treated with two different concentrations of DAP followed by EDTA. Materials and Methods: Human premolars and incisors were prepared into standardized polished 4 mm x4 mm radicular dentin specimens. Groups of specimens were treated with DAP 500 mg/mL, DAP 1 mg/mL, DAP 500 mg/mL followed by 17-percent EDTA, DAP 1 mg/mL followed by 17-percent EDTA; 17% EDTA, or no treatment. All groups treated with antibiotics were incubated with DAP at 37°C for one week. All specimens were washed with distilled water. The hDPSCs were seeded across all specimens and unattached cells were collected after 24 hours. LDH assay was completed on unattached cells for quantification. Three days after attachment, WST viability and LDH cytotoxicity assays were performed. Hypothesis: There is no significant difference in hDPSC viability, unattachment, and cytotoxicity on dentin specimens treated with DAP and 17-percent EDTA. Clinical Significance: These results can be used to help identify the best treatment concentrations when using DAP and/or EDTA to promote endodontic regeneration. Results: The results demonstrated significantly less viability of hDPSCs on specimens treated with 500 mg/mL DAP with and without 17-percent EDTA. Groups treated with 1 mg/mL DAP, 1 mg/mL DAP and 17-percent EDTA, and 17-percent EDTA alone had no statistically significant difference in viability compared with control untreated dentin. The results of the unattached cells from the LDH demonstrated that cells from the specimens treated with solely 500 mg/mL and 1 mg/mL DAP had significantly higher levels of unattached cells when compared with all other groups. The LDH assays in summation with the WST assays showed a trend of a lack of proliferation on groups treated with 500 mg/mL DAP with and without 17-percent EDTA. Conclusions: Paste-like concentrations (500 mg/mL) of DAP are detrimental to hDPSC viability, whereas the present study supports the use of low-concentration antibiotics consistent with current recommendations for intracanal medicaments used during endodontic regenerative procedures.

The efficacy and safety of oral nadolol in supraventricular tachycardia were evaluated prospectively in 27 children (median age 5.5 years). Fifteen patients had an unsuccessful trial of digoxin therapy. Intravenous nadolol was given to seven patients during electrophysiologic study; five of these had an excellent response and two had a partial response (25% decrease in tachycardia rate). Six of these patients had a similar response to oral nadolol. Twelve patients received both propranolol and nadolol. Among six patients, intravenous propranolol was successful in four and unsuccessful in two; all six had a similar response to oral nadolol. With oral propranolol, tachycardia was well controlled in four patients and persistent in two; five of five patients had a similar response to oral nadolol. Twenty-six patients were treated with oral nadolol; the arrhythmia was well controlled in 23, 2 had recurrent tachycardia and 1 patient had tachycardia at a 25% slower rate. The effective dose of nadolol ranged between 0.5 and 2.5 mg/kg body weight once daily (median dose 1 mg/kg per day). During follow-up (3 to 36 months), compliance and tolerance were excellent; excluding 2 patients with reactive airway disease who developed wheezing, only 3 (12%) of 24 had side effects necessitating a change in drug therapy. Once a day nadolol is a safe and effective agent in the management of supraventricular tachycardia in children. Its long-term efficacy can be predicted by the short-term response to intravenous nadolol or propranolol during programmed electrophysiologic study.

BACKGROUND AND PURPOSE: Pharmacokinetic assessment of drug tissue permeation following iontophoresis is limited. The depth of ketoprofen tissue permeation following cathodic iontophoresis (4 mA, 40 minutes) and the stereoselectivity of drug delivery were examined in this study. SUBJECTS: Ketoprofen (750 mg) was iontophoresed onto one porcine medial thigh, with passive drug permeation conducted on the other thigh. METHODS: Skin, subcutaneous fascia, and muscle biopsies from the drug delivery sites were harvested and stored separately, and the "R" and "S" ketoprofen enantiomers were determined. Results. Iontophoretic and passive applications yielded equivalent total ketoprofen concentrations in the skin and fascia. In contrast, multivariate analysis demonstrated that the ketoprofen concentration in the first centimeter of muscle following iontophoresis was greater than the drug concentration in the deeper underlying muscle layers and greater than that delivered to any muscle layer following passive delivery. No transcutaneous stereoselective delivery) of ketoprofen was detected. CONCLUSION AND DISCUSSION: Compared with passive delivery, iontophoresis enhances nonstereoselective ketoprofen permeation into the fascia-muscle interface. With delivery to deeper tissue sites, however, there is no apparent enhancement over passive application.

INTRODUÇÃO: Existem poucos estudos na literatura sobre o efeito de drogas no posicionamento vertical das pálpebras. Esse assunto é importante na análise da dinâmica palpebral, principalmente em afecções como a blefaroptose. O objetivo deste estudo é determinar a ação de uma gota do colírio de fenilefrina a 10% sobre as pálpebras superior e inferior de indivíduos normais e portadores de blefaroptose adquirida involucional e verificar a ocorrência de alterações no posicionamento das pálpebras superior e inferior do olho contralateral. MÉTODOS: Realizou-se um estudo clínico, prospectivo e aberto com indivíduos normais e pacientes com blefaroptose adquirida involucional, que foram submetidos à instilação de uma gota do colírio de fenilefrina a 10% em um dos olhos. Todos os indivíduos foram filmados antes e após a instilação da medicação (3, 10, 15, 30, 45 e 60 minutos). As imagens foram submetidas ao processamento digital e editadas para análise das medidas palpebrais. Foi traçada uma linha horizontal a partir do canto medial em direção ao canto externo. Considerouse como altura da pálpebra superior a distância entre o ponto mais alto da margem palpebral superior e a linha horizontal traçada. A altura palpebral inferior foi avaliada como a distância entre o ponto mais baixo da margem palpebral inferior e a referida linha. RESULTADOS: Foram incluídos na pesquisa 70 indivíduos normais e 40 portadores de blefaroptose adquirida involucional. Em relação à blefaroptose, a maioria apresentava quadro bilateral (92,5%) e grau mínimo (45%). Em relação à resposta ao colírio de fenilefrina a 10%, a medida antes da instilação da medicação diferiu significativamente dos demais momentos (p< 0,001), com elevação média da pálpebra superior de 0,92 mm e retração de 0,40 mm na altura palpebral inferior em todos os grupos estudados. Em relação ao olho contralateral, observou-se queda da pálpebra superior em praticamente todos os momentos estudados, com o menor nível aos 3 minutos (queda média de 0,66 mm). A pálpebra inferior contralateral mostrou uma elevação média de 0,35 mm. CONCLUSÕES: A instilação de uma gota do colírio de fenilefrina a 10% em olhos de indivíduos normais e pacientes portadores de blefaroptose adquirida involucional altera a posição das pálpebras superior e inferior do olho testado, como também das pálpebras do olho contralateral / INTRODUCTION: There are few studies in the literature on the effect of drugs on the vertical positioning of the eyelids. This issue is important in the analysis of the eyelid dynamics mainly in disorders such as blepharoptosis. The aim of this study is to determine the action of a single drop of 10% phenylephrine on the upper and lower eyelids of healthy subjects and patients with acquired involutional blepharoptosis and observe the occurrence of changes in the positioning of the upper and lower eyelids of the contralateral eye. METHOD: A prospective clinical trial was done with healthy subjects and patients with acquired involutional blepharoptosis. The patients were submitted to the instillation of a single drop of 10% phenylephrine in one eye. All subjects were filmed before and after instillation of medication (3, 10, 15, 30, 45 and 60 minutes). The images were submitted to digital processing and edited to analyze lid measurements. A horizontal line was drawn from the medial canthus toward the outer. The upper eyelid height was measured as the distance between the highest point of the upper eyelid margin and the horizontal line drawn. The lower eyelid height was the distance between the lowest point of the margin lower eyelid and the drawn line. RESULTS: Seventy healthy subjects and 40 patients with acquired involutional blepharoptosis were included. Most patients had bilateral (92,5%) and mild blepharoptosis (45%). After 10% phenylephrine instillation, upper lid height showed a mean elevation of 0,92 mm, which was significantly different at all time measurements (p< 0,001). The lower eyelid height changed with a mean retraction of 0,40 mm. In the contralateral eye was observed a fall of upper eyelid in all most all times studied, with the lowest level observed at 3 minutes (with average fall of 0,66 mm). The contralateral lower eyelid showed an average elevation of 0,35 mm. CONCLUSION: Instillation of a single drop of 10% phenylephrine altered the position of upper and lower eyelids on the tested eye, as well as of the contralateral eye on both groups, healthy subjects and patients with acquired involutional blepharoptosis

Thesis (M.S.P.H.)--University of South Florida, 2008. / Title from PDF of title page. Document formatted into pages; contains 45 pages. Includes bibliographical references.

INTRODUÇÃO: Existem poucos estudos na literatura sobre o efeito de drogas no posicionamento vertical das pálpebras. Esse assunto é importante na análise da dinâmica palpebral, principalmente em afecções como a blefaroptose. O objetivo deste estudo é determinar a ação de uma gota do colírio de fenilefrina a 10% sobre as pálpebras superior e inferior de indivíduos normais e portadores de blefaroptose adquirida involucional e verificar a ocorrência de alterações no posicionamento das pálpebras superior e inferior do olho contralateral. MÉTODOS: Realizou-se um estudo clínico, prospectivo e aberto com indivíduos normais e pacientes com blefaroptose adquirida involucional, que foram submetidos à instilação de uma gota do colírio de fenilefrina a 10% em um dos olhos. Todos os indivíduos foram filmados antes e após a instilação da medicação (3, 10, 15, 30, 45 e 60 minutos). As imagens foram submetidas ao processamento digital e editadas para análise das medidas palpebrais. Foi traçada uma linha horizontal a partir do canto medial em direção ao canto externo. Considerouse como altura da pálpebra superior a distância entre o ponto mais alto da margem palpebral superior e a linha horizontal traçada. A altura palpebral inferior foi avaliada como a distância entre o ponto mais baixo da margem palpebral inferior e a referida linha. RESULTADOS: Foram incluídos na pesquisa 70 indivíduos normais e 40 portadores de blefaroptose adquirida involucional. Em relação à blefaroptose, a maioria apresentava quadro bilateral (92,5%) e grau mínimo (45%). Em relação à resposta ao colírio de fenilefrina a 10%, a medida antes da instilação da medicação diferiu significativamente dos demais momentos (p< 0,001), com elevação média da pálpebra superior de 0,92 mm e retração de 0,40 mm na altura palpebral inferior em todos os grupos estudados. Em relação ao olho contralateral, observou-se queda da pálpebra superior em praticamente todos os momentos estudados, com o menor nível aos 3 minutos (queda média de 0,66 mm). A pálpebra inferior contralateral mostrou uma elevação média de 0,35 mm. CONCLUSÕES: A instilação de uma gota do colírio de fenilefrina a 10% em olhos de indivíduos normais e pacientes portadores de blefaroptose adquirida involucional altera a posição das pálpebras superior e inferior do olho testado, como também das pálpebras do olho contralateral / INTRODUCTION: There are few studies in the literature on the effect of drugs on the vertical positioning of the eyelids. This issue is important in the analysis of the eyelid dynamics mainly in disorders such as blepharoptosis. The aim of this study is to determine the action of a single drop of 10% phenylephrine on the upper and lower eyelids of healthy subjects and patients with acquired involutional blepharoptosis and observe the occurrence of changes in the positioning of the upper and lower eyelids of the contralateral eye. METHOD: A prospective clinical trial was done with healthy subjects and patients with acquired involutional blepharoptosis. The patients were submitted to the instillation of a single drop of 10% phenylephrine in one eye. All subjects were filmed before and after instillation of medication (3, 10, 15, 30, 45 and 60 minutes). The images were submitted to digital processing and edited to analyze lid measurements. A horizontal line was drawn from the medial canthus toward the outer. The upper eyelid height was measured as the distance between the highest point of the upper eyelid margin and the horizontal line drawn. The lower eyelid height was the distance between the lowest point of the margin lower eyelid and the drawn line. RESULTS: Seventy healthy subjects and 40 patients with acquired involutional blepharoptosis were included. Most patients had bilateral (92,5%) and mild blepharoptosis (45%). After 10% phenylephrine instillation, upper lid height showed a mean elevation of 0,92 mm, which was significantly different at all time measurements (p< 0,001). The lower eyelid height changed with a mean retraction of 0,40 mm. In the contralateral eye was observed a fall of upper eyelid in all most all times studied, with the lowest level observed at 3 minutes (with average fall of 0,66 mm). The contralateral lower eyelid showed an average elevation of 0,35 mm. CONCLUSION: Instillation of a single drop of 10% phenylephrine altered the position of upper and lower eyelids on the tested eye, as well as of the contralateral eye on both groups, healthy subjects and patients with acquired involutional blepharoptosis

The purpose of this study was to determine if there is a relationship between having military discipline, the military rank, the branch of service, the number of years served, reserve status and if these factors would affect a veterans' compliancy in taking daily medication.

A restrição crônica de sal na dieta tem sido recomendada como medida não medicamentosa do tratamento da hipertensão arterial sistêmica. Entre os efeitos observados desta medida terapêutica tem sido descrita uma redução dos valores da pressão arterial (PA), tanto em indivíduos normotensos e pacientes hipertensos, assim como em animais de laboratório. Outros efeitos observados são alterações do metabolismo de carboidratos e de lípides. Tanto em indivíduos normotensos e pacientes hipertensos, assim como em animais de laboratório foram observadas maiores concentrações de peptídeo C e de insulina, sem alteração da glicemia e com redução da captação periférica de glicose pelos tecidos, caracterizando um estado de resistência à insulina. No metabolismo de lípides, uma outra conseqüência da restrição crônica de sal é a maior concentração plasmática de colesterol total e triacilgliceróis. Apesar da demonstração dos efeitos do sal sobre o metabolismo de carboidratos e lípides em humanos e animais existem dados conflitantes na literatura, com resultados opostos a estes descritos. Para melhor compreensão deste fenômeno, foi desenvolvido um estudo em nosso laboratório, o qual demonstrou que ratos Wistar machos que receberam restrição crônica de sal na dieta apresentaram maiores insulinemias medidas durante um teste de tolerância à glicose e sem a constatação de resistência à insulina em adipócitos isolados avaliada pela EC50 Entretanto, o que não ficou esclarecido neste estudo é se este quadro era restrito ao tecido estudado ou se ocorria no animal como um todo, ou seja, se era um fenômeno generalizado. Tendo em vista estes resultados, um outro estudo foi desenvolvido em nosso laboratório. Analisando o animal intacto, foi verificado que a restrição crônica de sal em ratos Wistar estava associada a uma menor sensibilidade à insulina medida por meio de um clamp euglicêmico hiperinsulinêmico (CLAMP) em animais anestesiados. Também foi observado maior peso corpóreo (PC) e maior massa dos tecidos adiposos. No intuito de se compreender quais eram os mecanismos envolvidos na menor sensibilidade à insulina durante a restrição de sal na dieta, também foi feito o pareamento de peso entre os animais que receberam dietas hipo (HO), normo (NR) ou hipersódica (HR) e mesmo sem diferença entre os PC, os animais sob restrição salina mantiveram-se insulino resistentes. Em uma nova etapa foi feito o bloqueio do sistema renina angiotensina com o uso de captopril (inibidor da enzima conversora de angiotensina) ou losartan (antagonista do receptor ATI de angiotensina II) tendo sido verificado que o captopril melhorou a sensibilidade à insulina, o que não ocorreu com o uso de losartan. Outra conseqüência da restrição crônica de sal na dieta é a maior atividade do sistema nervoso simpático (SNS) e uma menor atividade da via L-arginina (LA) / óxido nítrico (NO). Assim, o objetivo deste estudo foi verificar se o SNS e a via LA/NO são mecanismos envolvidos na menor sensibilidade à insulina durante a restrição crônica de sal. Para o desenvolvimento deste estudo, ratos Wistar machos receberam dieta HO, NR ou HR desde o desmame aos 21 dias de vida até completarem 12 semanas. Ao tornarem-se adultos, os ratos foram submetidos ao implante cirúrgico de cateteres e três a cinco dias após era realizado um CLAMP em ratos acordados. No dia do experimento, após um jejum de seis horas se realizava a coleta de sangue e medidas metabólicas e hemodinâmicas. Neste momento, um grupo de ratos recebeu prazosin e propranolol para o bloqueio do SNS e outro grupo recebeu veículo. Um terceiro grupo de animais recebeu LA e outro grupo recebeu D-arginina (DA). Um quinto grupo de animais que consumiu apenas a dieta HR recebeu diltiazem (bloqueador de canal de cálcio). Quarenta e cinco minutos após a infusão das drogas o CLAMP foi iniciado. Foram medidos PC, glicemias, insulinemias, lípides, nitrato/nitrito (NOx), PA sistólica (PAS), diastólica (PAD) e freqüência cardíaca (FC). O PC foi maior na dieta HO do que na NR e HR. Também foi observado maior PC na dieta NR do que HR. Em situação basal observaram-se maiores valores de glicemia e insulinemia durante a restrição salina em comparação aos ratos em dieta NR e HR. A PAS e PAD foram maiores na dieta HR em comparação aos ratos em dieta NR e HO, enquanto a FC foi maior nos ratos em dieta HO em comparação àqueles sob dietas NR e HR. Também foram observadas maiores concentrações plasmáticas de colesterol total (COL) e triacilgliceróis (TAG) durante a restrição salina. Os animais controle apresentaram menor sensibilidade à insulina em comparação àqueles em dieta NR ou HR. O bloqueio do SNS corrigiu o efeito do sal sobre a captação de glicose, não sendo mais observada diferença entre as dietas. O bloqueio do SNS não influenciou a glicemia mas reduziu a maior insulinemia nos ratos em dieta HO, não sendo mais observada diferença entre as dietas quanto às insulinemias ao início do CLAMP. A infusão de LA melhorou a menor captação periférica de glicose nos ratos em dieta HO, sem influência sobre os animais tratados com dieta NR ou HR. Diltiazen não modificou a sensibilidade à insulina apesar de ter reduzido a PA em intensidade semelhante ao bloqueio do SNS. O bloqueio do SNS reduziu os valores de PAS e PAD nas três dietas, com queda mais intensa dos seus valores nos animais sob sobrecarga salina, logo ao início do CLAMP. Diltiazen reduziu a PAS e PAD. DA não influenciou (p>0,05) os valores de PAS e PAD. Já a infusão de LA promoveu redução dos valores de PAS e PAD somente em ratos em sobrecarga salina e reduziu os maiores valores de FC observados nos ratos durante a restrição de sal na dieta. O bloqueio do SNS e a infusão de LA reduziram os maiores valores de TAG ao término do CLAMP, o que não foi observado nos grupos veículo e DA. Não foi observada modificação da concentração plasmática de COL entre os grupos independentemente dos fármacos ministrados. Durante a restrição salina foi observado menor concentração plasmática de NOx em comparação à sobrecarga salina. A infusão de LA promoveu um incremento na concentração plasmática de NOx ao término do CLAMP nas três dietas, o que não foi observado nos ratos tratados com DA. Ao término do CLAMP não foram observadas diferenças na concentração de NOx plasmático entre as dietas nos animais que receberam LA. A concentração plasmática de NOx nas três dietas foi menor nos ratos que receberam DA. Assim, o bloqueio do SNS e a ativação da via LA/NO melhoraram os efeitos metabólicos decorrentes da restrição crônica de sal. / Chronic dietary salt restriction is recommended as non-pharmacological measure of hypertension treatment. One of the observed effects of this therapeutic measure is the blood pressure (BP) decrease in normotensive subjects and in hypertensive patients, and also in laboratory animals. Another side effects observed are disorders of carbohydrate and lipid metabolism. Salt restriction induced higher C-peptide and insulin levels, without changes on plasma glucose, and lower glucose uptake by the tissues in normotensive subjects and in hypertensive patients, and also in laboratory animals, suggesting an insulin resistant state. Other consequences of salt restriction are higher plasma levels of cholesterol and triacylglycerols. Some studies have disclosed opposite results. With the objective to better understand these phenomena, a study was developed in our laboratory, that showed that male Wistar rats on chronic salt restriction presented higher insulin plasma levels measured during a glucose tolerance test, without insulin resistance in isolated adipocytes measured by the EC50 of the insulin - glucose uptake curve. It was not clear in this study if this phenomenon was restricted to the evaluated tissue or if it was a phenomenon in the whole animal. With these results, another study was developed in our laboratory. Analyzing the whole animal, chronic salt restriction in male Wistar rats was associated with lower insulin sensitivity measured by a euglycemic hyperinsulinemic clamp (CLAMP) in anesthetized rats. Higher body weight (BW) and adipose tissue mass was also observed. With the objective to understand the involved mechanisms in the lower insulin sensitivity due to dietary salt restriction, weight was paired among animals on low (LSD), normal (NSD) or high (HSD) salt diet, and even without BW difference, salt restricted animals were still insulin resistants. In another step, renin angiotensin system blockade with captopril (angiotensin enzyme conversion inhibitor) or losartan (angiotensin II type I receptor antagonist) was performed. It was observed that captopril, but not losartan, improved insulin sensitivity. Another consequence of salt restriction is a higher sympathetic nervous system (SNS) and a lower L-arginine (LA) / nitric oxide (NO) pathway activity. The objective of this study was to verify if SNS and LA / NO are mechanisms involved in the lower insulin sensitivity due to chronic salt restriction. Male Wistar rats received LSD, NSD, or HSD since weaning until adulthood. In the 12th week of age, catheters were inserted and three to five days latter, a CLAMP was performed in awaked rats. On the day of the experiment, after six hours fasting, blood samples were collected and metabolic and hemodynamic measures were done. At this moment, a group of rats received prazosin and propranolol for SNS blockade and another group received vehicle. A third group of animals received LA and a fourth group received D-arginine (DA). Another group of rats only on HSD received diltiazen (calcium channel blocker). Fourty five minutes after drug infusion the CLAMP was started. BW, plasma glucose, insulin, lipids, and nitrate/nitrite (NOx), systolic BP (SBP), diastolic (DBP), and heart rate (HR) were measured. BW was higher on LSD than on NSD and HSD. BW was also higher on NSD than HSD. Basal plasma glucose and insulin were higher during salt restriction than on NSD and HSD. SBP and DBP were higher on HSD than on NSD and LSD, and HR was higher on LSD than on NSD and HSD. Cholesterol (CHOL) and triacylglycerol (TAG) plasma levels were higher on salt restriction. LSD rats presented lower insulin sensitivity compared to animals on NSD or HSD. SNS blockade corrected effect of salt on glucose uptake. SNS blockade had no influence on glucose levels but reduced the higher plasma insulin in LSD rats, without differences in insulin levels between diets at the start of the CLAMP. LA improved the lower glucose uptake observed in LSD rats, with no influence on the rats on NSD or HSD. Diltiazen had no effect on insulin sensitivity. SNS blockade reduced SBP and DBP in rats on the three diets, with an intense BP fall on HSD rats at the start of the CLAMP. Diltiazen reduced SBP and DBP. DA had no influence in SBP and DBP. On the other hand, LA decreased SBP and DBP only in salt overloaded rats and reduced the higher HR observed on salt restricted rats. SNS blockade and LA infusion reduced the higher TAG concentration at the end of the CLAMP, which was not observed in vehicle and DA groups. COL level was not influenced by drug infusion. During salt restriction, lower plasma NOx was observed compared to salt overload. LA infusion promoted plasma NOx increment at the end of the CLAMP. At the end of the CLAMP, no difference was observed in plasma NOx among the rats on the three salt diets and infused with LA. Plasma NOx was lower in rats in the DA group. In conclusion, SNS blockade and LA/NO pathway activation improved the metabolic effects due to chronic dietary salt restriction.

A restrição crônica de sal na dieta tem sido recomendada como medida não medicamentosa do tratamento da hipertensão arterial sistêmica. Entre os efeitos observados desta medida terapêutica tem sido descrita uma redução dos valores da pressão arterial (PA), tanto em indivíduos normotensos e pacientes hipertensos, assim como em animais de laboratório. Outros efeitos observados são alterações do metabolismo de carboidratos e de lípides. Tanto em indivíduos normotensos e pacientes hipertensos, assim como em animais de laboratório foram observadas maiores concentrações de peptídeo C e de insulina, sem alteração da glicemia e com redução da captação periférica de glicose pelos tecidos, caracterizando um estado de resistência à insulina. No metabolismo de lípides, uma outra conseqüência da restrição crônica de sal é a maior concentração plasmática de colesterol total e triacilgliceróis. Apesar da demonstração dos efeitos do sal sobre o metabolismo de carboidratos e lípides em humanos e animais existem dados conflitantes na literatura, com resultados opostos a estes descritos. Para melhor compreensão deste fenômeno, foi desenvolvido um estudo em nosso laboratório, o qual demonstrou que ratos Wistar machos que receberam restrição crônica de sal na dieta apresentaram maiores insulinemias medidas durante um teste de tolerância à glicose e sem a constatação de resistência à insulina em adipócitos isolados avaliada pela EC50 Entretanto, o que não ficou esclarecido neste estudo é se este quadro era restrito ao tecido estudado ou se ocorria no animal como um todo, ou seja, se era um fenômeno generalizado. Tendo em vista estes resultados, um outro estudo foi desenvolvido em nosso laboratório. Analisando o animal intacto, foi verificado que a restrição crônica de sal em ratos Wistar estava associada a uma menor sensibilidade à insulina medida por meio de um clamp euglicêmico hiperinsulinêmico (CLAMP) em animais anestesiados. Também foi observado maior peso corpóreo (PC) e maior massa dos tecidos adiposos. No intuito de se compreender quais eram os mecanismos envolvidos na menor sensibilidade à insulina durante a restrição de sal na dieta, também foi feito o pareamento de peso entre os animais que receberam dietas hipo (HO), normo (NR) ou hipersódica (HR) e mesmo sem diferença entre os PC, os animais sob restrição salina mantiveram-se insulino resistentes. Em uma nova etapa foi feito o bloqueio do sistema renina angiotensina com o uso de captopril (inibidor da enzima conversora de angiotensina) ou losartan (antagonista do receptor ATI de angiotensina II) tendo sido verificado que o captopril melhorou a sensibilidade à insulina, o que não ocorreu com o uso de losartan. Outra conseqüência da restrição crônica de sal na dieta é a maior atividade do sistema nervoso simpático (SNS) e uma menor atividade da via L-arginina (LA) / óxido nítrico (NO). Assim, o objetivo deste estudo foi verificar se o SNS e a via LA/NO são mecanismos envolvidos na menor sensibilidade à insulina durante a restrição crônica de sal. Para o desenvolvimento deste estudo, ratos Wistar machos receberam dieta HO, NR ou HR desde o desmame aos 21 dias de vida até completarem 12 semanas. Ao tornarem-se adultos, os ratos foram submetidos ao implante cirúrgico de cateteres e três a cinco dias após era realizado um CLAMP em ratos acordados. No dia do experimento, após um jejum de seis horas se realizava a coleta de sangue e medidas metabólicas e hemodinâmicas. Neste momento, um grupo de ratos recebeu prazosin e propranolol para o bloqueio do SNS e outro grupo recebeu veículo. Um terceiro grupo de animais recebeu LA e outro grupo recebeu D-arginina (DA). Um quinto grupo de animais que consumiu apenas a dieta HR recebeu diltiazem (bloqueador de canal de cálcio). Quarenta e cinco minutos após a infusão das drogas o CLAMP foi iniciado. Foram medidos PC, glicemias, insulinemias, lípides, nitrato/nitrito (NOx), PA sistólica (PAS), diastólica (PAD) e freqüência cardíaca (FC). O PC foi maior na dieta HO do que na NR e HR. Também foi observado maior PC na dieta NR do que HR. Em situação basal observaram-se maiores valores de glicemia e insulinemia durante a restrição salina em comparação aos ratos em dieta NR e HR. A PAS e PAD foram maiores na dieta HR em comparação aos ratos em dieta NR e HO, enquanto a FC foi maior nos ratos em dieta HO em comparação àqueles sob dietas NR e HR. Também foram observadas maiores concentrações plasmáticas de colesterol total (COL) e triacilgliceróis (TAG) durante a restrição salina. Os animais controle apresentaram menor sensibilidade à insulina em comparação àqueles em dieta NR ou HR. O bloqueio do SNS corrigiu o efeito do sal sobre a captação de glicose, não sendo mais observada diferença entre as dietas. O bloqueio do SNS não influenciou a glicemia mas reduziu a maior insulinemia nos ratos em dieta HO, não sendo mais observada diferença entre as dietas quanto às insulinemias ao início do CLAMP. A infusão de LA melhorou a menor captação periférica de glicose nos ratos em dieta HO, sem influência sobre os animais tratados com dieta NR ou HR. Diltiazen não modificou a sensibilidade à insulina apesar de ter reduzido a PA em intensidade semelhante ao bloqueio do SNS. O bloqueio do SNS reduziu os valores de PAS e PAD nas três dietas, com queda mais intensa dos seus valores nos animais sob sobrecarga salina, logo ao início do CLAMP. Diltiazen reduziu a PAS e PAD. DA não influenciou (p>0,05) os valores de PAS e PAD. Já a infusão de LA promoveu redução dos valores de PAS e PAD somente em ratos em sobrecarga salina e reduziu os maiores valores de FC observados nos ratos durante a restrição de sal na dieta. O bloqueio do SNS e a infusão de LA reduziram os maiores valores de TAG ao término do CLAMP, o que não foi observado nos grupos veículo e DA. Não foi observada modificação da concentração plasmática de COL entre os grupos independentemente dos fármacos ministrados. Durante a restrição salina foi observado menor concentração plasmática de NOx em comparação à sobrecarga salina. A infusão de LA promoveu um incremento na concentração plasmática de NOx ao término do CLAMP nas três dietas, o que não foi observado nos ratos tratados com DA. Ao término do CLAMP não foram observadas diferenças na concentração de NOx plasmático entre as dietas nos animais que receberam LA. A concentração plasmática de NOx nas três dietas foi menor nos ratos que receberam DA. Assim, o bloqueio do SNS e a ativação da via LA/NO melhoraram os efeitos metabólicos decorrentes da restrição crônica de sal. / Chronic dietary salt restriction is recommended as non-pharmacological measure of hypertension treatment. One of the observed effects of this therapeutic measure is the blood pressure (BP) decrease in normotensive subjects and in hypertensive patients, and also in laboratory animals. Another side effects observed are disorders of carbohydrate and lipid metabolism. Salt restriction induced higher C-peptide and insulin levels, without changes on plasma glucose, and lower glucose uptake by the tissues in normotensive subjects and in hypertensive patients, and also in laboratory animals, suggesting an insulin resistant state. Other consequences of salt restriction are higher plasma levels of cholesterol and triacylglycerols. Some studies have disclosed opposite results. With the objective to better understand these phenomena, a study was developed in our laboratory, that showed that male Wistar rats on chronic salt restriction presented higher insulin plasma levels measured during a glucose tolerance test, without insulin resistance in isolated adipocytes measured by the EC50 of the insulin - glucose uptake curve. It was not clear in this study if this phenomenon was restricted to the evaluated tissue or if it was a phenomenon in the whole animal. With these results, another study was developed in our laboratory. Analyzing the whole animal, chronic salt restriction in male Wistar rats was associated with lower insulin sensitivity measured by a euglycemic hyperinsulinemic clamp (CLAMP) in anesthetized rats. Higher body weight (BW) and adipose tissue mass was also observed. With the objective to understand the involved mechanisms in the lower insulin sensitivity due to dietary salt restriction, weight was paired among animals on low (LSD), normal (NSD) or high (HSD) salt diet, and even without BW difference, salt restricted animals were still insulin resistants. In another step, renin angiotensin system blockade with captopril (angiotensin enzyme conversion inhibitor) or losartan (angiotensin II type I receptor antagonist) was performed. It was observed that captopril, but not losartan, improved insulin sensitivity. Another consequence of salt restriction is a higher sympathetic nervous system (SNS) and a lower L-arginine (LA) / nitric oxide (NO) pathway activity. The objective of this study was to verify if SNS and LA / NO are mechanisms involved in the lower insulin sensitivity due to chronic salt restriction. Male Wistar rats received LSD, NSD, or HSD since weaning until adulthood. In the 12th week of age, catheters were inserted and three to five days latter, a CLAMP was performed in awaked rats. On the day of the experiment, after six hours fasting, blood samples were collected and metabolic and hemodynamic measures were done. At this moment, a group of rats received prazosin and propranolol for SNS blockade and another group received vehicle. A third group of animals received LA and a fourth group received D-arginine (DA). Another group of rats only on HSD received diltiazen (calcium channel blocker). Fourty five minutes after drug infusion the CLAMP was started. BW, plasma glucose, insulin, lipids, and nitrate/nitrite (NOx), systolic BP (SBP), diastolic (DBP), and heart rate (HR) were measured. BW was higher on LSD than on NSD and HSD. BW was also higher on NSD than HSD. Basal plasma glucose and insulin were higher during salt restriction than on NSD and HSD. SBP and DBP were higher on HSD than on NSD and LSD, and HR was higher on LSD than on NSD and HSD. Cholesterol (CHOL) and triacylglycerol (TAG) plasma levels were higher on salt restriction. LSD rats presented lower insulin sensitivity compared to animals on NSD or HSD. SNS blockade corrected effect of salt on glucose uptake. SNS blockade had no influence on glucose levels but reduced the higher plasma insulin in LSD rats, without differences in insulin levels between diets at the start of the CLAMP. LA improved the lower glucose uptake observed in LSD rats, with no influence on the rats on NSD or HSD. Diltiazen had no effect on insulin sensitivity. SNS blockade reduced SBP and DBP in rats on the three diets, with an intense BP fall on HSD rats at the start of the CLAMP. Diltiazen reduced SBP and DBP. DA had no influence in SBP and DBP. On the other hand, LA decreased SBP and DBP only in salt overloaded rats and reduced the higher HR observed on salt restricted rats. SNS blockade and LA infusion reduced the higher TAG concentration at the end of the CLAMP, which was not observed in vehicle and DA groups. COL level was not influenced by drug infusion. During salt restriction, lower plasma NOx was observed compared to salt overload. LA infusion promoted plasma NOx increment at the end of the CLAMP. At the end of the CLAMP, no difference was observed in plasma NOx among the rats on the three salt diets and infused with LA. Plasma NOx was lower in rats in the DA group. In conclusion, SNS blockade and LA/NO pathway activation improved the metabolic effects due to chronic dietary salt restriction.