La tubuline est une protéine essentielle de la cellule. En polymérisant sous forme de microtubules, elle crée notamment le fuseau mitotique le long duquel migrent les chromosomes pendant la mitose. Les médicaments qui inhibent la polymérisation et/ou la dépolymérisation de la tubuline sont des composés majeurs de la thérapie anticancéreuse. Les vinca-alcaloïdes en sont des représentants importants. Ils induisent la mort des cellules par apoptose, en inhibant la dynamique des microtubules. D'autres molécules d'origine naturelle, comme la phomopsine A, se fixent sur la tubuline à proximité ou dans le même site de fixation que celui des vinca-alcaloïdes. C'est la raison pour laquelle nous avons envisagé d'élaborer des composés antimitotiques hybrides entre la vinblastine et la phomopsine A. Dans ce contexte, deux séries de composés ont été conçues. La première série d'hybrides correspondant à des dérivés de l'anhydrovinblastine fonctionnalisés en position 7'. Cependant, aucune des trois stratégies étudiées n'a permis d'accéder à ces composés. La deuxième série d'hybrides, dérivés de la 7'-homo-anhydrovinblastine a pu être synthétisée grâce à une réaction originale d'insertion d'acétylènes activés au niveau du pont gramine de la vinorelbine, suivie d'une réduction avec un contrôle totale de la régio- et stéréoselectivité. Dans un premier temps, les réactions d'insertion et de réduction ont été mise au point. Ensuite, deux familles d'hybrides portant la chaîne latérale de l'octahydrophomopsine en position 8' ou 7' ont été synthétisés. La plupart des composés ainsi obtenus possédent une excellente activité sur la tubuline et sont très cytotoxique.

Le travail présenté dans ce manuscrit s'intéresse principalement à l'étude d'une voie de synthèse visant les dérivés de la lycorine, alcaloïdes encore mal connus mais possédant des activités biologiques très intéressantes. Dans cette optique, une méthodologie impliquant l'addition nucléophile d'acétylures oxygénés sur les sulfinylimines chirales d'Ellman a été développée, permettant la formation de propargylamines oxygénées avec une excellente diastéréosélectivité. L'application de la réaction développée à la synthèse totale n'a pas été possible, l'étape précédente de réduction ménagée d'un sulfinylimidate en aldimine n'ayant pas pu être mise au point. L'exploration de la réactivité des propargylsulfinamides oxygénés a par la suite permis de synthétiser des aminoesters et des éthers d'énols fonctionalisés ou encore d'accéder aux sulfonamides correspondants. Leur cyclisation par catalyse métallique a aussi été étudiée, conduisant à des sulfoximines cycliques jusqu'alors inconnus. En parallèle de ces travaux, une méthode générale et verte pour la synthèse d'imines et d'imidates sous irradiation micro-onde a été mise au point. / The work reported in this manuscript mainly concerns the study of a synthetic strategy targetting the lycorine-type alkaloïds, compounds that are not well known but have shown interesting biological activities. In this context, a methodology concerning the nucleophilic addition of oxygenated acetylides on chiral Ellman's sulfinylimines has been developped, allowing the construction of oxygenated propargylamines xith an excellent diastereoselectivity. This reaction couldn't be applied to the total synthesis because of the fail of the precedent step of our synthteic plan, consisting in the reduction of sulfinylimidates into an aldimine. The reactivity of the oxygenated propargylsulfinamides has then been studied, allowing the preparation of aminoesters, functionalized enol ethers and sulfonyl protected propargylamines. Their cyclisation under metallic catlysis has been explored too, providing cyclic sulfoximines that had not been described before. In parallel, a general and green procedure for the synthesis of imines and imidates has been developped.

Malgré leur existence ancienne et leur incidence dans la zone intertropicale, aucun traitement efficace, autre que symptomatique, n’est disponible à l’heure actuelle pour traiter les intoxications ciguatériques. La médecine traditionnelle à base de plantes vient alors au secours des populations. Dans la région du Pacifique, une des plantes les plus utilisées, et présentant des potentialités dans le traitement de la ciguatéra, est Heliotropium foertherianum Diane & Hilger. Toutefois, cette plante, de la famille des Borraginacées, est connue pour produire des alcaloïdes pyrrolizidiniques, composés hépatotoxiques. Dans ce travail, l’activité biologique sur cellules neuronales et la composition chimique d’H. foertherianum ont été étudiées, en vue d’une valorisation d’un extrait de cette plante. Dans un premier temps, la confirmation de l’activité biologique in vitro de l’extrait aqueux d’H. foertherianum et de ses principes actifs, les acides rosmarinique et caféique, a été apportée. Ensuite, la caractérisation chimique de l’extrait aqueux par CLHP-SM a mené à l’identification potentielle de 25 composés et à la vérification de l’absence des alcaloïdes pyrrolizidiniques. Enfin, l’étude des paramètres de récolte, de conservation et d’extraction des feuilles et extraits a permis de détailler les conditions nécessaires à l’obtention d’un extrait à la teneur maximale en principes actifs dont l’activité biologique serait garantie. Ainsi, la production locale d’un extrait d’H. foertherianum, dosé en principes actifs et dont l’innocuité est vérifiée, en tant que traitement contre les intoxications ciguatériques peut être sérieusement envisagée. / Despite its former existence and its impact in the intertropical zone, no effective treatment, other than symptomatic, is available to treat ciguatera fish poisoning yet. People can only rely on traditional herbal medicine. In the Pacific region, one of the most used plants, which is promising for the treatment of ciguatera fish poisoning, is Heliotropium foertherianum Diane & Hilger. However, this plant, from the Boraginaceae family, is known for producing hepatotoxic compounds such as pyrrolizidine alkaloids. In order to valorize this plant extract, its biological activity on neuronal cells and its chemical composition with the means of HPLC-DAD and HPLC-MS have been studied in this work. First, the in vitro biological activity of the aqueous extract of H. foertherianum and its active principles, rosmarinic and caffeic acids, was confirmed. Then the chemical characterization of the aqueous extract led to the possible identification of 25 compounds and the verification of the absence of pyrrolizidine alkaloids. Finally, the study of the harvest, conservation and extraction parameters of leaves and extracts permits to specify the conditions needed for obtaining an extract with high level of active principles and whose biological activity is guaranteed. Therefore, a local production of an extract from H. foertherianum as a treatment against ciguatera fish poisoning, dosed in active principles and whose safety is established, can be seriously considered.

Les alcaloïdes de la pipéridine sont des composés présents à la fois dans le règne animal et végétal. L'approche générale que nous avons développée au cours de ce travail de thèse est basée sur l'utilisation de différents -aminonitriles qui ont été préparés soit par réduction de sels de pyridinium chiraux soit par cyanation anodique d'amines tertiaires dérivées de l'-phényl-éthylamine. Dans le premier cas, la modification de la réaction de Fry nous a permis de préparer les deux énantiomères de la coniine qui constitue l'agent toxique de la grande cigüe (Conium maculatum). En combinant cette méthode avec la métallation de Beak, nous avons pu accéder à la (+)-solénopsine A qui est l'un des constituants du venin des fourmis tropicales Solenopsis invicta. La seconde méthode qui utilise la voie électrochimique, a permis de synthétiser la (+)-myrtine qui est une indolizidine isolée de Vaccinium myrtillis et l'alcaloïde (+)-241D qui est extrait de sécrétions cutanée des grenouilles tropicales Dendrobates speciosus. Enfin, une nouvelle synthèse de la (–)-perhydrohistrionicotoxine (isolée de Dendrobates histrionicus) a été mise au point et cette dernière est basée sur l'alkylation diastéréosélective d'un α-aminonitrile chiral non racémique préparé par voie électrochimique. / Piperidine alkaloids are found in both animal and vegetal kingdoms. In this work, we have developed the synthesis and the utilization of several -aminonitrile systems which have been prepared either from the reduction of chiral non racemic pyridinium salts or from the anodic cyanation of piperidine ring system. In the first case, the modification of the Fry cyanation allowed the synthesis of both enantiomers of coniine which is the toxic component of hemlock (conium maculatum). By virtue of the Beak's lithiation–alkylation procedure, we have been able to synthesize the trans 2,6-piperidine (+)-solenopsin A which is one of the constituents of the venom of fire ant solenopsis invicta. As an alternative process, the anodic cyanation of piperidone derivatives allowed us to prepare the quinolizidine alkaloid (+)-myrtine (vaccinum myrtillis) and the all cis-2,4,6-piperidine alkaloid (+)-241D which is extracted from the skin of brightly colored neotropical frog dendrobates speciosus. Our final synthetic approach has been devoted to the stereoselective construction of spiropiperidine (–)-perhydrohistrionicotoxin whose tertiary chiral center was elaborated through the diastereoselective alkylation of an α-aminonitrile system which has been prepared by electrochemical means.

Le mélanome malin (MM) métastatique, un des cancers les plus intrinsèquement résistants aux agents anti-cancéreux et présentant une forte capacité à développer des résistances acquises, constitue un défi thérapeutique. La meilleure compréhension des mécanismes impliqués dans cette chimiorésistance permettrait d'identifier des cibles thérapeutiques ou de guider le choix du traitement pour une meilleure efficacité. Les travaux réalisés durant cette thèse se sont focalisés sur l'identification de nouveaux déterminants moléculaires de la résistance acquise du MM vis-à-vis (i) des vinca-alcaloïdes (VAs, chimiothérapie classique), (ii) des inhibiteurs de MAP kinases (iMAPK, thérapie ciblée). Pour la première étude, un modèle de lignées cellulaires de MM résistantes aux VAs (CAL1R-VAs) a été établi (exposition continue, 12 mois, de la lignée parentale CAL1-wt à la VCR, la VDS ou la VRB : CAL1R-VCR, CAL1R-VDS et CAL1R-VRB respectivement). La comparaison des profils d'expression a permis de distinguer deux groupes de lignées cellulaires (CAL1R-VCR et CAL1R-VDS ; CAL1R-VRB et CAL1-wt), suggérant une résistance différentielle du MM aux VAs : d'une part à la VCR et à la VDS, d'autre part à la VRB. L'analyse des données transcriptomiques par une démarche associant successivement trois méthodes - RMA (Robust Multi-array Average), RDAM (Rank Difference Analysis of Microarrays) et MGSA (model-based gene set analysis) – a permis d'identifier des fonctions cellulaires altérées lors de la sélection des lignées CAL1R-VAs, et donc potentiellement à l'origine de la résistance de ces lignées. Des analyses fonctionnelles in vitro ont permis de confirmer l'implication des lysosomes et de la réponse au stress du réticulum endoplasmique (RE) dans la résistance différentielle des cellules CAL1 aux VAs. Ainsi, une sous-expression des cathepsines B et L (bioinformatique) et une réduction du volume du compartiment acide (in vitro) ont été observées spécifiquement dans le premier groupe de lignées (CAL1R-VCR et CAL1R-VDS), suggérant une sensibilité réduite de ces lignées à la voie lysosomale de l'apoptose. Par ailleurs, l'inhibition de la voie de réponse au stress du RE par l'acide tauroursodésoxycholique (TUDCA) a induit une sensibilisation différentielle de l'ensemble des lignées CAL1 aux VAs, suggérant l'implication de cette voie dans la résistance différentielle primaire et acquise aux VAs. De plus, l'inhibition de la réponse au stress du RE a induit une sensibilisation d'une autre lignée cellulaire de MM, MDA-MB-435, à la VCR et à la VDS mais pas à la VRB. Ainsi, la voie de réponse au stress du RE semble impliquée dans la résistance différentielle du MM aux VAs. Ce mécanisme pourrait mettre en jeu l'autophagie, dont le flux était significativement augmenté dans le premier groupe de lignées. La même démarche d'analyse transcriptomique a été appliquée pour l'étude des mécanismes moléculaires de résistance acquise du MM aux iMAPK. Des lignées cellulaires de MM résistantes aux trois iMAPK majeurs ont été établies par exposition continue de la lignée parentale A375-wt, portant la mutation activatrice BRAF V600E, au vémurafenib (VMF, inhibiteur de BRAF), dabrafenib (DBF, inhibiteur de BRAF), et trametinib (TMT, inhibiteur de MEK): A375R-VMF, A375R-DBF et A375R-TMT respectivement. La comparaison des profils transcriptomiques n'a pas permis de regrouper les lignées résistantes entre elles, suggérant que les mécanismes de résistance au VMF, au DBF ou au TMT sont différents. Ces mécanismes ne seraient donc communs ni à la voie ciblée (MAPK), ni à la cible moléculaire (BRAF ou MEK). L'identification des fonctions cellulaires altérées procurera un rationnel pour l'étude mécanistique de nouveaux déterminants de la résistance du MM aux iMAPK. / Malignant melanoma (MM), one of the most intrinsically resistant cancers to anticancer agents and presenting a strong ability to develop acquired resistance, remains a therapeutic challenge. A better understanding of the mechanisms involved in MM chemoresistance should provide therapeutic targets or guide therapeutic choice for improved efficiency. This thesis has focused on the identification of new molecular determinants of MM acquired resistance to (i) vinca alkaloids (VAs, conventional chemotherapy), and to (ii) MAP kinases inhibitors (MAPKi, targeted therapy). In the first study, MM cell lines resistant to VAs (CAL1R-VAs) were established (continuous exposure, 12 months, of CAL.1-wt parental line to the VCR, VDS or VRB: CAL1R-VCR, CAL1R- VDS and CAL1R-VRB respectively). Comparison of expression patterns led to distinguish two groups of cell lines (CAL1R-VCR and CAL1R-VDS; CAL1R-VRB and CAL.1-wt), suggesting a differential resistance of MM to VAs: one the one hand to VCR and VDS, on the other hand to VRB only. The analysis of transcriptome data by a process involving successively three methods - RMA (Robust Multi-array Average), RDAM (Rank Difference Analysis of Microarrays) and MGSA (model-based gene set analysis) – allowed the identification of functions altered during the resistant cell line selection, and therefore potentially involved in resistance mechanisms of these cell lines. In vitro functional analyzes confirmed the involvement of the lysosomes and of the response to endoplasmic reticulum (ER) stress (unfolded protein response, UPR) in the differential resistance of CAL1 cells to VAs. Thus, an under-expression of cathepsins B and L (bioinformatics), and a reduction of the acidic compartment volume (in vitro) were specifically observed in the first cell group (CAL1R-VCR and CAL1R-VDS), suggesting a reduced sensitivity of these lines to the lysosomal pathway of apoptosis. Furthermore, UPR inhibition using tauroursodeoxycholic acid (TUDCA) induced a differential sensitization of all the CAL1 lines to VAs, suggesting the involvement of this pathway in the primary and acquired differential resistance to VAs. Moreover, TUDCA-inhibition of UPR induced sensitization another MM cell line, MDA-MB-435, to VCR and VDS but not to VRB. Thus, a UPR up-regulation could to be a significant mechanism of differential resistance of MM to VAs. This mechanism could involve autophagy, whose flow was significantly increased in the first group of lines. The same transcriptome analysis strategy was applied to study (ii) the molecular mechanisms of MM acquired resistance to MAPKi. MM cell lines resistant to the three major MAPKi were established by continuous exposure of the parental A375-wt line, carrying the activating mutation BRAF V600E, to vemurafenib (VMF, BRAF inhibitor), dabrafenib (DBF, BRAF inhibitor), or trametinib (TMT, MEK inhibitor): A375R-VMF, A375R-DBF and A375R-TMT, respectively. Comparison of transcriptomic profiles showed separate expression profiles, suggesting that the molecular mechanisms responsible for resistance to VMF, DBF or TMT were different. These mechanisms cannot therefore be common to the targeted pathway (MAPK) or to the molecular target (BRAF or MEK). The identification of the altered cellular functions will provide a rationale for mechanistic studies of new determinants of MM resistance to MAPKi.

Le phénomène de résistance de Plasmodium falciparum aux antipaludiques actuels mis sur le marché oblige à une recherche continue de nouvelles molécules. Dans cette thèse, des travaux de pharmacomodulation ont été menés sur des séries d'indolones et des recherches de nouvelles structures actives ont été conduites à partir d'extraits naturels actifs. Les variations structurales entreprises sur la série des indolone-N-oxydes (INOD) ont permis une faible amélioration de la solubilité par introduction de groupement aminochlorhydrate, une activité antiplasmodiale maintenue par introduction de groupements encombrants en position 6 et une conservation de l'activité antipaludique lorsque la fonction nitrone (O-N=C) est réduite (N=C) conduisant à la nouvelle série des 2-aryl-3H-indol-3-ones (IND). Les essais in vivo menés sur cette nouvelle série aboutissent à des activités comparables à ceux de la série INOD. Le composé 6-(4-chlorophényl)-7H-[1,3]dioxolo[4,5-f]indol-7-one-5-oxyde demeure le meilleur candidat actuellement. Les perspectives d'amélioration de la stabilité et de la biodisponibilité nécessitent désormais d'introduire un groupement encombrant en position 7 afin de ralentir la bioréductibilité des INOD in vivo. Les isoindolinones (clitocybines) ne présentent pas d'activités antipaludiques (ni antituberculeuses) et sont fortement cytotoxiques. Des extraits d'une plante malgache présentent des activités antipaludiques in vivo et encouragent l'isolement des alcaloïdes actifs. / The problem of Plasmodium falciparum resistance to antimalarial drugs requires a continuous search for new active molecules. In this thesis, indolone series were pharmacomodulated and extraction of plants were made to find new active structures. The structural changes of indolone-N-oxide series (INOD) allowed a small improvement of solubility by substitution with aminochloride group, an antiplasmodial activity maintained by substitution with bulky groups at position 6, an antimalarial activity conserved when the nitrone function (O-N=C) is reduced giving the new series of 2-aryl-3H-indol-3-ones (IND). Comparable antimalarial activities were observed between the two series (INOD and IND). The compound 6-(4-chlorophenyl)-7H-[1,3]dioxolo[4,5-f]indol-7-one-5-oxide is the best lead now. To improve stability and biodisponibility of INOD in perspective, the substitution with bulky group at position 7 could slow their bioreductibiliy in vivo. Isoindolinones (clitocybins) don't have antimalarial activities (no antituberculosis activity also) and are highly cytotoxic. Extracts of Madagascan plant have antimalarial activity in vivo and promote the isolation of active alkaloids.

La tubuline est une protéine essentielle de la cellule. En polymérisant sous forme de microtubules, elle crée notamment le fuseau mitotique le long duquel migrent les chromosomes pendant la mitose. Les médicaments qui inhibent la polymérisation et/ou la dépolymérisation de la tubuline sont des composés majeurs de la thérapie anticancéreuse. Les vinca-alcaloïdes en sont des représentants importants. Ils induisent la mort des cellules par apoptose, en inhibant la dynamique des microtubules. D’autres molécules d’origine naturelle, comme la phomopsine A, se fixent sur la tubuline à proximité ou dans le même site de fixation que celui des vinca-alcaloïdes. C’est la raison pour laquelle nous avons envisagé d’élaborer des composés antimitotiques hybrides entre la vinblastine et la phomopsine A. Dans ce contexte, deux séries de composés ont été conçues. La première série d’hybrides correspondant à des dérivés de l’anhydrovinblastine fonctionnalisés en position 7’. Cependant, aucune des trois stratégies étudiées n’a permis d’accéder à ces composés. La deuxième série d’hybrides, dérivés de la 7’-homo-anhydrovinblastine a pu être synthétisée grâce à une réaction originale d’insertion d’acétylènes activés au niveau du pont gramine de la vinorelbine, suivie d’une réduction avec un contrôle totale de la régio- et stéréoselectivité. Dans un premier temps, les réactions d’insertion et de réduction ont été mise au point. Ensuite, deux familles d’hybrides portant la chaîne latérale de l’octahydrophomopsine en position 8’ ou 7’ ont été synthétisés. La plupart des composés ainsi obtenus possédent une excellente activité sur la tubuline et sont très cytotoxique. / Tubulin plays a key role in many cellular functions, like cell division. Microtubules, resulting from its polymerisation, form the mitotic spindle along which chromosomes migrate during mitosis. Tubulin-binding molecules are one of the most important classes of anti-cancer agents with major drugs already on the market and many promising compounds in clinical trials. Vinca-alkaloids are one of these antimitotic drugs inhibiting microtubules dynamics. It was shown that the vinca binding site partially overlaps with that of others natural products, like phomopsin A. In order to explore the vinca domain and to elaborate new acute derivatives, we have elaborated antimitotic vinblastine-phomopsin hybrids. We were interested in the synthesis of two series of hybrids. The first, corresponding to 7’-anhydrovinblastine derivatives could not be obtained. None of the three studied strategies lead to desired compounds. The second series of hybrids, corresponding to functionnalized 7’-homo-anhydrovinblastine derivatives, could be synthetised by an original and regioselective insertion reaction, followed by a stereoselective reduction. Firstly, the isertion reaction was studied using different activated acetylenes. Then, two different families of hybrids were obtained, thanks to the selective insertion of the octahydrophomopsin lateral chain in position 8’ or 7’. Almost all the compounds were highly active on tubulin and very cytotoxic.

Une étude synthétique de la koumine par une stratégie basée sur une étape de désymétrisation a permis de développer, par un résultat inattendu, une fragmentation de 1,3-cyclohexanediones en lactones. Suite à ce résultat, une étude méthodologique a été réalisée en partant de différentes dicétones substituées pour synthétiser des lactones indoliques, ainsi que déterminer la régiosélectivité et la diastéréosélectivité. Finalement, la synthèse totale de la goniomitine a été éffectuée en utilisant cette méthode de fragmentation. / A synthetic study of koumine by a strategy based on a desymmetrization step led, through an unexpected result, to the development of a fragmentation of 1,3-cyclohexanediones into lactones. Following this result, a methodological study was carried out starting from different substituted diketones to synthesize indolic lactones, as well as to determine regioselectivity and diastereoselectivity. Finally, the total synthesis of goniomitine was performed using this fragmentation method.

Au cours de ce travail, nous avons abordé la synthèse biomimétique sous des angles variés. Une déclinaison des approches bio-inspirées a en effet permis de réaliser plusieurs synthèses totales d'alcaloïdes polycycliques complexes. La biogenèse des substances naturelles considérées est placée au centre de la démarche. Au départ, pour définir la stratégie de synthèse puis, en conclusion, lorsque les synthèses réalisées mènent a des hypothèses biosynthétiques plus abouties.Le squelette des drimentines, alcaloïdes hybrides possédant une partie sesquiterpénique, a été obtenu grâce à une séquence de désaromatisation-cyclisation qui mime l'étape-clé de la biogenèse de ces métabolites spécialisés.Une stratégie d'auto-assemblage par dimérisation a été adoptée afin d'étudier les liens synthétiques et biosynthétiques qui unissent les alcaloïdes marins de la famille des aplysinopsines. Au cours de cette étude, les premières synthèses totales du dictazole B et du tubastrindole B ont été réalisées. De plus, l'obtention d'analogues proches des substances décrites et d'un intermédiaire biogénétique supposé a permis de développer une hypothèse de biogenèse se fondant sur la spontanéité et les réactivités chimiques observés au cours de l'étude. L'application de la catalyse à l'ADN à ces travaux a également conduit à des résultats prometteurs.Enfin, une méthode bio-informatique récente appelée "molecular networking" peut être mise à profit afin d'exploiter la diversité de mélanges synthétiques complexes générés par la mise en présence de quelques précurseurs simples. La démarche s'applique à des mélanges connus dans lesquels la nitraramine ou la nitrarine se forment ainsi qu'à des mélanges inédits pouvant conduire, par exemple, au myrifabral A.Ces études montrent encore une fois que la synthèse biomimétique est un outil puissant pour la synthèse totale de substances naturelles polycycliques complexes et ce de bien des manières. On peut retenir que ces stratégies permettent d'accéder à des cibles extrêmement complexes avec simplicité, sobriété et élégance. / This work features various approaches of biomimetic organic syntheses. Biosynthetic considerations have been placed at the center of our analysis in order to define the synthetic plans and later to propose biosynthetic hypotheses.First, the skeleton of drimentines, hybrid alkaloids containing a sesquiterpenic unit, has been obtained by mimicking the main event of their postulated biosynthesis.In a wider study, the marine alkaloid family of the aplysinopsins has been treated with two total syntheses, of dictazole B and tubastrindole B, as well as a full bio-relevant aplysinopsins’ cascade and the application of DNA catalysis principles to the series.Finally, novel dereplication techniques relying on "molecular networking are currently tested on complex synthetic mixtures to merge one step total syntheses and diversity oriented synthesis.

Le but de ce travail de doctorat est l’étude chimique et biosynthétique de familles d’alcaloïdes guanidiniques d’origine marine provenant d’éponges de Méditerranée.Le travail est divisé en trois parties successives : 1) l’isolement d’alcaloïdes produits par des éponges marines de l’ordre des Poeciloscerida; 2) l’élucidation de la biosynthèse de la crambescine C1 par des études in vivo d’incorporation de précurseurs marqués au 14C; 3) la synthèse biomimétique de la crambescine A2 448 et de dérivés proches.La famille des alcaloïdes guanidiniques cycliques des crambescines est au coeur de la thèse, ces substances naturelles sont produites par l’éponge incrustante Crambe crambe. Ces alcaloïdes ont été découverts dans les années 1990 et ont suscité beaucoup d’intérêt pour leurs propriétés biologiques et écologiques et leurs synthèses totales. Par contre, leur biosynthèse était encore inconnue à ce jour. La seule synthèse biomimétique disponible était basée sur une hypothèse d’origine polyacétique. Les hypothèses récentes de nos groupes ont permis de mettre en avant une origine mixte: la partie cyclique guanidinique proviendrait d’un pyrrolidinium issu de l’arginine et d’un précurseur “céto-acide” proche des acides gras. Sur la base de cette hypothèse, nous avons mis au point une expérience d’incorporation qui a ensuite inspirée une voie de synthèse biomimétique pour l’accès aux crambescines et dérivés. Les premières conclusions quant à l’origine biosynthétique de ces molécules sont les faits les plus marquants de ce travail. Nous apportons une meilleure compréhension de la biochimie des alcaloïdes guanidiniques marins de structures complexes. / This thesis aims at the study of the chemical and biogenetic origin of specialized guanidine-alkaloid metabolites produced by sponges from the Mediterranean Sea.The work is divided into three main parts: 1) isolation of alkaloids produced by sponges of the Poeciloscerida order; 2) biosynthesis of crambescin C1 by in-vivo 14C-feeding experiments with Crambe crambe sponge; 3) biomimetic synthesis of crambescin A2 448 and derivatives. The main focus of the thesis will be the family of cyclic-guanidine alkaloids "crambescins", produced by the red incrusting sponge Crambe crambe.These alkaloids were discovered in the early 90s and despite the large interest on their biological activities, ecological roles, and synthesis, their biosynthesis is still unknown.The only available biomimetic synthesis of crambescins was based on a fully polyketide origin hypothesis. Recently our groups suggested an alternative biosynthetic hypothesis in which the guanidine-core would be originated from a condensation between a guanidinated pyrrolidinium derived from arginine and a beta-keto fatty acid. Based on this hypothesis, we designed a biosynthesis experiment that inspired a biomimetic synthesis route to access the crambescins and derivatives. The insights from these studies are the first experimental conclusions about the biosynthesis of crambescins. Finally, this work leads to a better comprehension of the biochemistry involved in guanidine marine alkaloids of complex structures.